專利名稱：包含大麻二酚和四氫次大麻二酚的新的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物制劑，其包含⑴作為CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑起作 用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑起作用的一種或多 種化合物的成比例混合物。優(yōu)選的，CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑和CB1和/或CB2受 體的中性拮抗劑都是大麻類物質(zhì)(carmabinoids)。優(yōu)選的，所述大麻類是四氫次大麻二酚 (tetrahydrocannabidivarin) (THCV)和大麻二酚(CBD)。背景描述大麻類物質(zhì)是已知活化細(xì)胞中的大麻類受體的一組化學(xué)物質(zhì)。在大麻植物中發(fā)現(xiàn) 的這些化學(xué)物質(zhì)還在人類和其他動(dòng)物中內(nèi)源性地產(chǎn)生，被稱為內(nèi)大麻類物質(zhì)。合成的大麻 類物質(zhì)是具有與植物大麻類物質(zhì)或內(nèi)大麻類物質(zhì)相同結(jié)構(gòu)的人造化學(xué)物質(zhì)。大麻類物質(zhì)一般已知是大麻類物質(zhì)受體激動(dòng)劑。當(dāng)大麻類物質(zhì)受體激動(dòng)劑結(jié)合于 大麻類物質(zhì)受體時(shí)，反應(yīng)被觸發(fā)。這種反應(yīng)被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。已知結(jié)合CB1大麻類物質(zhì)受體的化合物包括Δ -9-四氫大麻酚(THC)、 R-(+)-WIN55212和anandamide。這些化合物因而被描述為CB1激動(dòng)劑，因?yàn)樗鼈兘Y(jié)合CB1 受體時(shí)生產(chǎn)特定的反應(yīng)。受體處的激動(dòng)常常引起細(xì)胞的活性反應(yīng)。許多疾病狀況由激動(dòng)劑在它們的受體處 的過度活性或過多的作用引起。大麻類物質(zhì)受體已知是組成性活性的。這意味著，甚至在不存在激動(dòng)劑的情況下， 所述受體經(jīng)歷了向它們的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一定程度的偶聯(lián)。因而它們展現(xiàn)了背景音。在存在激動(dòng)劑的情況下，這種背景音被提高。這可能導(dǎo)致由細(xì)胞的活性反應(yīng)引起 的疾病狀況的強(qiáng)化。對(duì)能夠?qū)惯@些激動(dòng)劑的能力的化合物的研究引起了作為大麻類物質(zhì)受體拮抗 劑起作用的化合物的發(fā)現(xiàn)。中性拮抗劑是一種化合物，其將結(jié)合于受體，但是將缺乏受體激動(dòng)劑的任何作用。 這樣的中性拮抗劑將與激動(dòng)劑競爭它的受體，一旦結(jié)合將不會(huì)引起任何活性反應(yīng)。在組成 型活性型受體中，背景音仍然不受影響。反向激動(dòng)劑也將結(jié)合它的受體，并且將缺乏作為受體激動(dòng)劑的任何作用。一旦反 向激動(dòng)劑結(jié)合到受體，它能夠產(chǎn)生活性反應(yīng)的相反作用。因而，在組成型活性型受體中，反向激動(dòng)劑能夠部分地或者完全地切斷背景音。組成型活性型受體在存在激動(dòng)劑和不同類型的受體拮抗劑的情況下的作用的方 式在附

圖1中示出?；衔镌诮M成型活性型受體處具有拮抗性質(zhì)的能力在治療疾病中是極其有益的， 在所述疾病中細(xì)胞的背景音的改變是疾病狀況的原因。作為組成型活性大麻類物質(zhì)的背景音的結(jié)果的疾病和狀況的實(shí)例包括但不限于 肥胖、精神分裂癥、癲癇癥、認(rèn)知失調(diào)例如阿爾茨海默氏病、骨骼失調(diào)例如骨質(zhì)疏松癥、食欲 過盛、與II型糖尿病相關(guān)的肥胖(非胰島素依賴性糖尿病)、藥物的治療、醇類和尼古丁濫用或依賴性以及炎癥失調(diào)(Pertwee，R. G.，2000)。有證據(jù)表明，內(nèi)源的CB1激動(dòng)劑anandamide在腦中被釋放來介導(dǎo)例如攝食和食欲 的過程(Di Marzo等人，2001)。這提高了 CB1受體拮抗劑在臨床上作為食欲抑制劑有效的 可能性。一種這樣的大麻類物質(zhì)受體拮抗劑是SR141716A。在食欲的調(diào)節(jié)中這種化合物的 用途已經(jīng)被 Maruani 和 Soubrie 在 US 6，444，474 和 EP0969835 中描述了?；衔颯R141716A是合成性化合物，因而它的長期影響不能通過臨床試驗(yàn)完全地 定量。不知道的是例如這一種的合成化合物在非常長期的基礎(chǔ)上將如何影響大麻類物質(zhì)受 體(根據(jù)在使用SR141716A的臨床研究中積累的數(shù)據(jù)，可能的是食欲抑制劑治療將不得不 是長期性的)。臨床研究顯示了在參與試驗(yàn)的至少一些患者中在抑郁方面的顯著提高。在 期刊Multiple Sclerosis中新近的論文描述了當(dāng)使用SR141716A的治療開始時(shí)多發(fā)性硬 化的亞臨床性病情的患者變?yōu)榛钚缘?。已?jīng)鑒定為CBX和/或CB2大麻類物質(zhì)受體拮抗劑的其他化合物包括以下的 SR144528 ；0-2654 ；0-2050 ；NESS0327 ；AM281 ；AM251 ；LY320135 和 AM630。通過大麻植物產(chǎn)生的天然存在的CB1和CB2受體拮抗劑與化學(xué)地合成的反向激動(dòng) 劑相比，對(duì)于與大麻類物質(zhì)受體的結(jié)合可能具有較低復(fù)雜性的藥理學(xué)。這是因?yàn)槿祟惿眢w 已經(jīng)與這樣的物質(zhì)接觸幾千年，因而身體的藥理學(xué)系統(tǒng)在存在植物大麻類物質(zhì)的情況下進(jìn) 化了，如果存在著任何不希望的副作用，這些將是已經(jīng)知道了的。然而，直到近期，通過大麻 植物產(chǎn)生的大麻類物質(zhì)都沒有被發(fā)現(xiàn)具有大麻類物質(zhì)受體的反向激動(dòng)性質(zhì)。申請(qǐng)人:的共同未決專利申請(qǐng)GB2434312描述了包含少量THCV的THC提取物，其低 于2% (w/w)。當(dāng)THCV的數(shù)量低于提取物中THC的數(shù)量時(shí)，則不可能確定THCV的作用是什 么。在申請(qǐng)人的共同未決國際專利申請(qǐng)WO 2005/120478中，申請(qǐng)描述了 THCV可以代 替THC使用。隨后發(fā)現(xiàn)了情況不是這樣。THCV已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)作為CB1受體拮抗劑起作用，其 與作為CB1激動(dòng)劑的THC完全相反。申請(qǐng)人:在他們的共同未決申請(qǐng)PCT/GB2005/004388中描述了，大麻類物質(zhì)四氫次 大麻二酚(THCV)的大麻類物質(zhì)受體拮抗劑性質(zhì)。在此顯示了，大麻類物質(zhì)THCV作為CB1和 CB2大麻類物質(zhì)受體的中性拮抗劑起作用。更近一些，申請(qǐng)人在他們的共同未決申請(qǐng)PCT/GB2007/002008中描述了大麻類物 質(zhì)大麻二酚(CBD)的大麻類物質(zhì)受體拮抗劑性質(zhì)。大麻類物質(zhì)CBD作為CB1和CB2大麻類 物質(zhì)受體的反向激動(dòng)劑起作用。因而申請(qǐng)人相信，大麻類物質(zhì)四氫次大麻二酚(THCV)和大麻二酚(CBD)的組合， 與單獨(dú)使用每一種大麻類物質(zhì)相比，將展現(xiàn)作為藥物制劑的益處。大麻類物質(zhì)THCV是標(biāo)準(zhǔn)的植物大麻類物質(zhì)，其在結(jié)構(gòu)上與THC相關(guān)，在于，不同于 THC的3-戊基側(cè)鏈，THCV分子具有3-丙基側(cè)鏈。大麻類物質(zhì)CBD也是另一種標(biāo)準(zhǔn)的植物 大麻類物質(zhì)，其已知是非神經(jīng)活性的。CBD早先顯示了在炎癥、惡心和焦慮的治療中是有用 的。兩種大麻類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)在附圖2中示出。兩種大麻類物質(zhì)THCV和CBD可以一起作用來提供有益的制劑，這具有特殊的價(jià) 值。THCV和CBD的組合的制劑在治療中有用的疾病和狀況是，受益于CB1和/或CB2大麻類物質(zhì)受體的拮抗的疾病和狀況。認(rèn)為的是，由于兩種大麻類物質(zhì)起作用的途徑方面的差 異，此處描述的組合提供了更好的治療選擇。THCV被認(rèn)為直接與大麻類物質(zhì)受體作用并結(jié)合來引起中性拮抗劑效果。這意味著 受體本身被阻斷了與激動(dòng)劑例如內(nèi)大麻類物質(zhì)的結(jié)合；然而受體的背景音仍然未受影響。 當(dāng)THCV作為藥物制劑單獨(dú)地提供時(shí)，未受影響的背景音意味著，在治療上拮抗是有用的那 些疾病和狀況可能不能被完全地減輕，因?yàn)楸尘耙艨赡苋匀粚?dǎo)致對(duì)身體的影響。反之，CBD被認(rèn)為作為反向激動(dòng)劑起作用，這意味著受體的背景音被關(guān)閉。然而， CBD被認(rèn)為結(jié)合于與大麻類物質(zhì)受體自身所不同的位點(diǎn)，因而可能容許激動(dòng)劑與受體結(jié)合。因而兩種大麻類物質(zhì)受體拮抗劑的組合可能被證明是在受益于CB1和/或CB2大 麻類物質(zhì)受體的拮抗的疾病和狀況中非常有用的治療選擇。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了藥物制劑，其包含⑴作為CB1和/或CB2受體 的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑 起作用的一種或多種化合物的成比例混合物。上述成比例混合物將包括如下的可選物⑴作為CB1受體的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1受 體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物；⑴作為CB1受體的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB2受 體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物；⑴作為CB2受體的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1受 體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物；⑴作為CB2受體的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB2受 體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物；⑴作為CB1和CB2受體兩者的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii) 作為CB1和CB2受體兩者的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物；⑴作為CB1和CB2受體兩者的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii) 作為CB1受體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物；⑴作為CB1和CB2受體兩者的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii) 作為CB2受體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物；⑴作為CB1受體的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和 CB2受體兩者的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物；和⑴作為CB2受體的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和 CB2受體兩者的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物。優(yōu)選的，所述藥物制劑包含作為CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑起作用的大麻類 物質(zhì)。更優(yōu)選的，所述作為CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑起作用的大麻類物質(zhì)是大麻 二酚(CBD)。優(yōu)選的，所述藥物制劑包含作為CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑起作用的大麻類 物質(zhì)。
更優(yōu)選的，所述作為CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑的大麻類物質(zhì)是四氫次大麻 二酚(THCV)。再更優(yōu)選的，(i)和(ii)的成比例混合物是THCV和CBD的成比例混合物。這樣的藥物制劑可以用于藥物的制造，所述藥物用于疾病例如肥胖、精神分裂癥、 癲癇癥或認(rèn)知失調(diào)如阿爾茨海默氏病、骨骼失調(diào)、食欲過盛、與II型糖尿病(非胰島素依賴 性糖尿病)相關(guān)的肥胖的治療以及用于藥物、醇類或尼古丁濫用或依賴性的治療。這些疾 病可以由CB1受體的激動(dòng)引起，因而可以用CB1受體的反向激動(dòng)劑和中性拮抗劑的不同比例 的混合物來治療。炎癥性疾病可以由CB2受體的激動(dòng)引起，因而也可以用CB2受體的反向激動(dòng)劑和中 性拮抗劑的不同比例的混合物來治療。這樣的制劑在具有多種癥狀的疾病的治療中具有特殊的價(jià)值，因?yàn)镃B1和/或CB2 受體的反向激動(dòng)劑與CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑的組合的混合物將提供雙重的益處。生產(chǎn)具有CB1或CB2受體的中性拮抗和反向激動(dòng)兩種性質(zhì)的制劑的基本原理將允 許通常通過中性拮抗劑或反向激動(dòng)劑之一來治療的疾病具有增加的治療選擇。例如，如已經(jīng)由申請(qǐng)人在他們的共同未決申請(qǐng)(PCT/GB05/004388)中描述的， THCV在肥胖的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生有益的體重?fù)p失方面是有用的。這似乎是由于能量消耗和 食物轉(zhuǎn)化效率方面的提高。認(rèn)為的是，THCV通過CB1受體的拮抗實(shí)現(xiàn)這樣的性質(zhì)。遺憾的 是，由于患有肥胖的哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中進(jìn)行中的背景音，使用THCV治療疾病例如肥胖存在 著相關(guān)的難題。組合了 THCV與能切斷細(xì)胞的背景音的反向CB1激動(dòng)劑的治療選擇提供了 有價(jià)值的解決方案。中性拮抗劑和反向激動(dòng)劑的組合允許了肥胖動(dòng)物的治療。該組合產(chǎn)生了降低的血 液甘油三酯水平，結(jié)果在HDL-膽固醇(這常常被稱為“好膽固醇”)方面的提高。中性拮抗劑和反向激動(dòng)劑的組合還允許治療糖尿病的動(dòng)物。組合引起了血漿胰島 素水平的降低和改善的葡萄糖耐受。對(duì)于THCV和CBD、THCV和CBD型化合物或其衍生物，特別是對(duì)于治療用途，將理解 的是還包括了這樣的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指從藥學(xué) 上可接受的無毒堿或酸，包括無機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸制備的鹽或酯，這是本領(lǐng)域的技術(shù) 人員公知的。許多適合的無機(jī)和有機(jī)堿是本領(lǐng)域已知的。本發(fā)明的范圍還延伸到保持了 CB1和/或CB2受體的中性拮抗或反向激動(dòng)的期望 的活性的THCV或CBD的衍生物。保持了與起始材料基本上相同的活性、或更優(yōu)選的展現(xiàn)了 改善的活性的衍生物可以根據(jù)藥物化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)原則來生產(chǎn)，這是本領(lǐng)域公知的。這樣的衍 生物可以展現(xiàn)比起始材料更低程度的活性，只要它們保持了治療有效的足夠的活性。衍生 物可以展現(xiàn)在其他性質(zhì)方面的改善，其在藥學(xué)活性試劑中是期望的，例如，改善的溶解度、 降低的毒性、增加的攝取。優(yōu)選的，THCV和CBD處于來自至少一種大麻植物的含大麻類物質(zhì)的植物提取物的形式。更優(yōu)選的，來自至少一種大麻植物的含大麻類物質(zhì)的植物提取物是植物性藥物物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，來自至少一種大麻植物的含大麻類物質(zhì)的植物提取物是通過用超臨界或亞臨界CO2提取來生產(chǎn)的。做為選擇，來自至少一種大麻植物的含大麻類物質(zhì)的植物提取物是通過在大于 100°C、足以汽化植物材料中的一種或更多種大麻類物質(zhì)的溫度下用加熱的氣體接觸植物 材料，并凝縮所述蒸氣形成提取物來產(chǎn)生的。優(yōu)選的，來自至少一種大麻植物的含大麻類物質(zhì)的植物提取物包含所述植物中所 有的天然存在的大麻類物質(zhì)。做為選擇，THCV和/或CBD處于基本上純的或分離的形式。大麻類物質(zhì)的“基本上純的”制品被定義為具有大于90%、更優(yōu)選的大于95%、更 優(yōu)選的大于96%、更優(yōu)選的大于97%、更優(yōu)選的大于98%、更優(yōu)選的大于99%和最優(yōu)選的 大于99. 5%的(期望的大麻類物質(zhì)的)層析純度的制品，如通過HPLC分布圖的區(qū)域正?；?所測(cè)定的。優(yōu)選的，本發(fā)明中使用的基本上純的大麻類物質(zhì)基本上沒有任何其他天然存在的 或合成的大麻類物質(zhì)，包括在大麻植物中天然地發(fā)生的大麻類物質(zhì)。在這方面，“基本上沒 有”可以被認(rèn)為是指除了目標(biāo)大麻類物質(zhì)之外沒有大麻類物質(zhì)可被HPLC檢測(cè)。特別是在THCV的情況下，已知的是大麻類物質(zhì)THCV在大麻植物中與THC —起產(chǎn) 生。THC的精神活性副作用是不期望的，特別是當(dāng)生產(chǎn)藥物制劑時(shí)，因而在本發(fā)明的制劑中 使用的植物提取物可以被選擇性地處理來除去其他大麻類物質(zhì)例如THC。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述大麻類物質(zhì)是合成的形成。優(yōu)選的，所述藥物制劑進(jìn)一步包含一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或 稀釋劑。本發(fā)明還包括藥物制劑，與藥學(xué)上可接受的載體例如稀釋劑、填料、鹽、緩沖液、穩(wěn) 定劑、增溶劑等等一起被配制成藥物劑型。劑型可以含有用于修飾條件例如PH值、滲透性、 味道、粘度、無菌性、親油性、溶解度等等的其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。稀釋劑、載體或賦 形劑的選擇將取決于期望的劑型，這可以隨后取決于向患者的預(yù)定施用途徑。適合的劑型包括但不限于，固體劑型，例如片劑、膠囊、粉劑、可分散的粒劑、扁囊 劑和栓劑，包括持續(xù)釋放和延遲釋放制劑。粉劑和片劑一般將包含約5%到約70%的活性 成分。適合的固體載體和賦形劑一般地是本領(lǐng)域已知的，包括，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石 粉、糖類、乳糖，等等。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊都是口服施用的適合的劑型。液體劑型包括溶液、懸浮液和乳劑。液體形式制品可以通過靜脈內(nèi)的、腦內(nèi)的、腹 膜內(nèi)的、胃腸外的或肌內(nèi)的注射或輸注來施用。無菌的可注射制劑可以包含處于無毒的藥 學(xué)上可接受的稀釋劑或溶劑中的活性試劑的無菌溶液或懸浮液。液體劑型還包括用于鼻內(nèi) 的、口腔的或舌下的施用的溶液或噴霧劑。適合于吸入的氣霧劑制品可以包括溶液和處于 粉劑形式的固體，其可以與藥學(xué)上可接受的載體組合，例如惰性的壓縮氣體。還涵蓋的是用于穿表皮施用的劑型，包括乳膏劑、洗液、氣霧劑和/或乳劑。這些 劑型可以被包括在基質(zhì)或儲(chǔ)庫型的穿表皮貼片中，其一般是本領(lǐng)域已知的。藥物制品可以根據(jù)藥物制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法以單位劑型方便地制備。每個(gè)單位劑量的 活性化合物的數(shù)量可以根據(jù)活性化合物的性質(zhì)和預(yù)期的給藥方式而變化。一般地，這將處 于0. Img到IOOOmg的范圍。優(yōu)選的是，取決于要治療的疾病或狀況來具有高劑量的CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑和低劑量的CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑，或反之。例如，IOOOmg的高劑量CBD 可以與IOmg的低劑量THCV組合。做為選擇，反向激動(dòng)劑或中性拮抗劑的每一種的劑量可 以是大約相同的。 優(yōu)選的，在藥物制劑中⑴(ii)的比例是99 1到1 99。 優(yōu)選的，藥物制劑中THCV和CBD的比例是處于從99 w)的比例下。
CBD的比例是從85 15到15 CBD的比例是從75 25到25 CBD的比例是從65 35到35 CBD的比例是從55 45到45 CBD的比例是大約50 50THCV
1 至Ij 1 99THCV CBD (w/

更優(yōu)選的，THCV 更優(yōu)選的，THCV 更優(yōu)選的，THCV 更優(yōu)選的，THCV 更優(yōu)選的，THCV
85THCV 75THCV 65THCV 55THCV CBD (w/w)
CBD (w/w) CBD (w/w) CBD (w/w) CBD (w/w)
參考附圖、通過僅僅是舉例的方式，進(jìn)一步描述本發(fā)明的某些方面，在附圖中 附圖1顯示了組成型活性型受體的激動(dòng)和拮抗；和
附圖2顯示了大麻類物質(zhì)四氫次大麻二酚(THCV)和大麻二酚(CBD)的二維結(jié)構(gòu)。 具體的描述
以下描述的實(shí)施例涉及含有大麻的提取物的混合物的劑型的制備。為了方便引 述，所述提取物被稱為基于大麻的藥物提取物(CBME)。來自產(chǎn)生大麻二酚(CBD)作為主要大麻類物質(zhì)的化學(xué)變異品系(chemovar)的提 取物、和來自產(chǎn)生四氫次大麻二酚(THCV)作為主要大麻類物質(zhì)的化學(xué)變異品系的提取物 已經(jīng)用于下文的許多實(shí)施例。這些大麻類物質(zhì)被用于產(chǎn)生制劑，因?yàn)檫@些大麻類物質(zhì)的結(jié) 合性質(zhì)已經(jīng)被探索來自這些實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)在實(shí)施例1中詳述。實(shí)施例的剩余部分描述了可以用于與CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑組合的CB1 和/或CB2受體的中性拮抗劑的施用的不同類型的藥物制劑。在這些實(shí)施例中描述的配方可以被改變來容許具有更高或更低數(shù)量的大麻類物 質(zhì)的CBME，以實(shí)現(xiàn)THCV與CBD或其他大麻類物質(zhì)或活性試劑的期望的比例。CB1和/或CB2 受體的中性拮抗劑和CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑的不同的比例在特定的治療狀況的 治療中是有用的。實(shí)施例1 實(shí)驗(yàn)使用從健康的腦組織制備的膜來進(jìn)行，其是用CB1而非CB2受體密集化的。進(jìn) 一步的實(shí)驗(yàn)采用hCB2受體轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。這些膜被用于研究測(cè)試化合 物替換[3H]CP55940 CB2結(jié)合位點(diǎn)的能力。這些實(shí)驗(yàn)被用于測(cè)定測(cè)試化合物是否起到CB1和/或CB2受體激動(dòng)劑或拮抗劑 的作用。對(duì)于這些實(shí)驗(yàn)，使用的測(cè)試化合物是THCV(含有大麻類物質(zhì)的植物提取物)和 CBD(含有大麻類物質(zhì)的植物提取物)，單獨(dú)的和作為混合物的。方法放射性配體置換分析該分析用[3H]CP55940，lmg/ml牛血清白蛋白(BSA)和50mM Tris緩沖液來進(jìn)行， 總分析體積500 μ 1。結(jié)合通過添加腦膜(33 μ g蛋白質(zhì)每試管)或轉(zhuǎn)染的hCB2細(xì)胞(25 μ g蛋白質(zhì)每試管)來啟動(dòng)。所有分析在37°C進(jìn)行60分鐘，之后通過添加冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris緩沖 液，lmg/ml牛血清白蛋白，pH7. 4)來終止，使用已經(jīng)在洗滌緩沖液中在4°C浸泡至少24h的 24孔采樣歧管和GF/B濾器來真空過濾。每個(gè)反應(yīng)管用1.2mL等分量的洗滌緩沖液洗滌六次。濾器烘干60分鐘，然后置于 5ml的閃爍液體中。通過液體閃爍光譜測(cè)定法定量放射性。特異性結(jié)合被定義為在存在或不存在1 μ M未標(biāo)記的CP55940的情況下發(fā)生的結(jié) 合之間的差異。THCV和CBD保存為DMSO中IOmM的貯備溶液，所有分析試管中的載體濃度 是 0. DMSO0[3H]CP55940的結(jié)合參數(shù)是小鼠腦膜中的2336fmol/mg蛋白質(zhì)(Bmax)和 2. 3InM(Kd)，和 hCB2 轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中的 72570fmol/mg 蛋白質(zhì)(Bmax)和 1. 043nM(Kd)。[35S]GTPyS 結(jié)合分析該項(xiàng)分析在存在[35s]gtp γ S和⑶P的情況下，在500 μ 1的最終體積中用GTP γ S 結(jié)合緩沖液(50mM Tris-HCl ；50mM Tris-Base ；5mMMgCl2 ；ImM EDTA ；IOOmM NaCl ；ImM DTT ；0. 1% BSA)進(jìn)行。結(jié)合通過添加[35SJGTP y S到試管中來啟動(dòng)。非特異性結(jié)合在存在 30 μ MGTP y S的情況下測(cè)量。藥物在分析中在30°C孵育60分鐘。反應(yīng)通過使用Tris緩沖液(50mM Tris-HCl ； 50mM Tris-Base ；0. 1 % BSA)的快速真空過濾方法終止，通過液體閃爍光譜測(cè)定法定量放射性。分析中存在的[35S]GTP γ S和GDP的濃度取決于分析是用小鼠腦還是用轉(zhuǎn)染的細(xì) 胞膜進(jìn)行的來改變。當(dāng)分析用小鼠腦膜進(jìn)行是，存在0. 1iiM[35S]GTPyS和30μΜ⑶P，而當(dāng) 分析用轉(zhuǎn)染的細(xì)胞膜進(jìn)行是存在的相應(yīng)濃度分別是InM和320 μ Μ。另外，小鼠腦膜在30°C與0. 5U/ml的腺苷脫氨酶預(yù)孵育30分鐘來除去內(nèi)源的腺苷 酸。激動(dòng)劑和拮抗劑保存為DMSO中1或IOmM的貯備溶液，在所有分析試管中的載體濃度 是 0. 11% DMSO0數(shù)據(jù)的分析數(shù)值表示為平均值和作為s. e.平均值或95%置信界限的變異性。產(chǎn)生放射性配 體的50%置換的THCV的濃度形成特異性結(jié)合。凈激動(dòng)劑刺激的[35S]GTP Y S結(jié)合值通過從激動(dòng)劑刺激的值(存在激動(dòng)劑的情況 下獲得的)減去本底結(jié)合值(不存在激動(dòng)劑的情況下獲得的)來計(jì)算，如其他文件所詳述 的(Ross 等人，1999a)。輸精管的電激起的抽搐反應(yīng)的抑制按百分比表示，這通過比較在抽搐抑制物的每 次添加之后抽搐反應(yīng)的幅度和在抑制物的即將第一次添加之前的幅度來計(jì)算。對(duì)去氧腎上 腺素和β，Y-亞甲基-ATP的收縮反應(yīng)表示為張力(g)的提高。EC50的值、這些值的最大作用(Emax)和s. e.平均值或95%置信界限通過利用S形 濃度-反應(yīng)曲線(GraphPad Prism)的方程式的非線性回歸分析來計(jì)算。在輸精管或[35S]GTP γ S結(jié)合分析中激動(dòng)劑的拮抗性的表觀離解常數(shù)(Kb)值通過 來自濃度比例的Schild分析來計(jì)算，定義為在存在一定濃度B的競爭性可逆拮抗劑的情況 下引發(fā)特定大小的反應(yīng)的激動(dòng)劑的濃度、除以不存在拮抗劑的情況下產(chǎn)生相同反應(yīng)的相同激動(dòng)劑的濃度。用于測(cè)定濃度比例和表觀Kb值的方法，以及用于確定log濃度-反應(yīng)曲線是否從 平行性顯著偏離的方法在其它地方詳述了(Pertwee等人2002)。平均值使用對(duì)未配對(duì)數(shù)據(jù) 的Student's兩尾的t-測(cè)驗(yàn)、或單向方差分析(ANOVA)及隨后的Durmett’s測(cè)試(GraphPad Prism)來比較。P值< 0. 05被認(rèn)為是顯著的。結(jié)果THCV在小鼠腦和CH0-hCB2細(xì)胞膜中，THCV以相比雙位點(diǎn)競爭曲線顯著地更好地?cái)M合單 位點(diǎn)競爭曲線的方式替換特異性結(jié)合位點(diǎn)的[3H]CP55940(P < 0. 05 ；GraphPad Prism 4)。 它的平均Ki值分別是75. 4nM和62. 8nM。THCV還在小鼠腦膜中從特異性結(jié)合位點(diǎn)替換[3H]R-(+)-WIN55212和[3H] SR141716A，它在95 %置信界限下的平均EC5tl值在表格中顯示為分別是61. 3nM(48. 6和 77. 3nM ；η = 4 到 7)和 86. 8ηΜ(63. 8 禾口 188. InM ；η = 4 到 6)。THCV 置換[3H] CP55940 的 相應(yīng)的 EC5tl 值是 98. 2ηΜ(69. 6 和 138. 6ηΜ ；η = 4 到 8)。CP55940增強(qiáng)[35S] GTP Y S結(jié)合小鼠腦和CH0_hCB2膜的能力被THCV減弱了，在 1 μ M下產(chǎn)生了在這種大麻類物質(zhì)受體激動(dòng)劑的log濃度反應(yīng)曲線中不顯著偏離平行性的 顯著的向右移動(dòng)。這種拮抗作用的平均表觀Kb值在表1中示出，SR141716A對(duì)于在小鼠腦膜中 CP55940的拮抗性、以及SR144528對(duì)于在CHCHiCB2細(xì)胞膜中CP55940的拮抗性的平均 表觀&值也在表1中示出。在IyM下，THCV還在用于增強(qiáng)GTP γ S對(duì)小鼠腦膜結(jié)合的 R-(+)-WIN55212的log濃度反應(yīng)曲線中產(chǎn)生了顯著的平行右移。表1:
0. 85CBD表2描述了 CBD和已知的CB1受體反向激動(dòng)劑SR141716A在CB1受體上產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。表格描述了在存在已知的CB1受體反向激動(dòng)劑和CBD的情況下，CP55940誘導(dǎo)的 [35SJGTP y S細(xì)胞膜結(jié)合活化的Kb值。還顯示了 [3H]CP55940從膜上置換的Ki值。表2 當(dāng)測(cè)量的反應(yīng)是[35S]GTP γ S結(jié)合的刺激時(shí)，SR141617A和CBD都能夠在小鼠腦膜 中CB1ZtB2受體激動(dòng)劑CP55940建立的log-濃度反應(yīng)曲線中產(chǎn)生向右移動(dòng)。這些數(shù)據(jù)顯示 了兩種化合物都能夠抑制CP55940的CB1受體的活化引起的反應(yīng)。SR141716A的Kb值是0. 09nM,其僅稍微低于它從小鼠腦膜置換[3H]CP55940的 2. 2nM的CB1Ki值。這推論出這種化合物可以在與它競爭和結(jié)合受體的相似濃度下產(chǎn)生細(xì) 胞中的逆反應(yīng)。然而，CBD的Kb值是78. 8nM,這大大低于它從小鼠腦膜置換[3H] CP55940的4. 9 μ M 的CB1Ki值。這些數(shù)據(jù)顯示了 CBD能夠作為CB1受體的反向激動(dòng)劑起作用。它們還顯示了 CBD能夠在比它與激動(dòng)劑競爭結(jié)合位點(diǎn)的濃度低得多的濃度下作為反向激動(dòng)劑起作用。這種性質(zhì)具有顯著的價(jià)值，因?yàn)樗茢喑鯟BD將在體內(nèi)與大麻類物質(zhì)受體形成較 不強(qiáng)的相互作用，因而可能在使用中產(chǎn)生比化合物SR141716A更小的副作用。在測(cè)試化合物的不同濃度下進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。在1和10 μ M的濃度下，CBD產(chǎn)生 了 [35S]GTPyS結(jié)合小鼠腦膜的顯著的抑制作用。在ΙμΜ下CBD的抑制效果類似于在ΙμΜ 下的SR141716A，而在10 μ M下CBD的抑制效果大大地超過相同濃度的SR141716A。在更高 的濃度下，CBD是比SR141716A更強(qiáng)力的CB1受體反向激動(dòng)劑。表3描述了 CBD和已知的CB2受體反向激動(dòng)劑SR144528在CB2受體上產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。表格描述了在存在已知的CB1受體反向激動(dòng)劑和CBD的情況下，CP55940誘導(dǎo)的 [35S]GTPyS細(xì)胞膜結(jié)合活化的Kb值。還顯示了 [3H]CP55940從膜上置換的Ki值。表3:
當(dāng)測(cè)量的反應(yīng)是[35S]GTP γ S結(jié)合的刺激時(shí)，SR144528和CBD都能夠在CHO細(xì)胞 膜中CB1ZtB2受體激動(dòng)劑CP55940建立的log-濃度反應(yīng)曲線中產(chǎn)生向下和向右移動(dòng)。這些 數(shù)據(jù)顯示了兩種化合物都能夠抑制CP55940的CB2受體的活化引起的反應(yīng)。SR144528的Kb值是0. 49nM，這低于它從CHO細(xì)胞膜置換[3H]CP55940的7. 5nM的 CB1Ki 值 15 倍。Kb 值是 65. InM，這低于它從 CHO 細(xì)胞膜置換[3H] CP55940 的 4. 2 μ M 的 CB1Ki 值65倍。結(jié)論Α9-四氫次大麻二酚(THCV)替換腦和CH0_hCB2細(xì)胞膜上特異性結(jié)合位點(diǎn)的[3H] CP55940 (分別地Ki = 75. 4和62. 8nM)，表明THCV是CB1和CB2的受體拮抗劑。THCV(IyM)也拮抗CP55940誘導(dǎo)的[35S]GTP γ S與這些膜的結(jié)合的增強(qiáng)(分別的， 表觀Kb = 93. 1和10. InM)，表明它是合理地強(qiáng)力的競爭性拮抗劑。Kb值表明，與作為CB1受 體拮抗劑相比，THCV作為CB2受體拮抗劑是更強(qiáng)力的。THCV在本身不影響電刺激的收縮幅度、或[35S]GTP y S結(jié)合小鼠腦膜或CH0_hCB2 細(xì)胞膜的能力的濃度下產(chǎn)生它的大麻類物質(zhì)拮抗性，表明THCV是中性的大麻類物質(zhì)受體 拮抗劑。CBD能夠作為CB1和CB2受體的反向激動(dòng)劑起作用。CBD在比它與激動(dòng)劑競爭結(jié)合 位點(diǎn)的濃度低的濃度下作為反向激動(dòng)劑起作用。然而，CBD顯示了在比SR144528低得多的 濃度下競爭?？傊@個(gè)實(shí)施例中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)表明，CBD是CB1和CB2受體的反向激動(dòng)劑。還顯 示是，CBD將僅在遠(yuǎn)高于它能在細(xì)胞中產(chǎn)生反向激動(dòng)的濃度下從它們的大麻類物質(zhì)受體結(jié) 合位點(diǎn)替換激動(dòng)劑。實(shí)施例2:通過與以下成分一起融化來制備混合物甘油單油酸酯10份大豆卵磷脂5份CBME 來得到 CBD1 份CBME 來得到 THCV2 份α-生育酚0.1份抗壞血酸棕櫚酸酯BP 0.1份甘油明膠來生產(chǎn)100份
成分在柔和加熱下混合在一起，在熱的時(shí)候?qū)肽＞咧?。模具中的產(chǎn)物形成硬質(zhì) 膠凝，封閉在惰性空氣中。相對(duì)大體積的這種劑型(l_2g)容許大量活性成分被摻入到劑型 中。每個(gè)劑量單位可以通過容許溶于口腔、舌下給藥、面頰、完整地或以更小的單位吞咽來 施用。實(shí)施例3:更小的單位劑型可以使用以下實(shí)施例制備，從而可以包括更小數(shù)量的活性。以下 實(shí)施例特別適合于口服劑型，例如片劑。甘油單硬脂酸酯(自身乳化級(jí)別)5份聚山梨酸酯800.5份乳糖(直接壓縮級(jí)別)79. 3份可溶性淀粉10份CBME 來得到 CBD2. 5 份
CBME 來得到 THCV 2. 5 份抗壞血酸棕櫚酸酯0.1份α-生育酚0.1份乙醇(脫水的)BP
甘油單硬脂酸酯、聚山梨酸酯.
10份
-生育酚和CBME分散溶于乙醇中。該溶液然后 噴霧到已經(jīng)徹底地混合的干燥的粉末成分上。容許乙醇蒸發(fā)，微粒用滑石粉粉塵化，在 常規(guī)的壓片機(jī)中壓縮成IOlmg的目標(biāo)片劑重量。直徑7-9mm的雙凸的穿孔機(jī)被用于產(chǎn)生具 有高的表面重量比的片劑。當(dāng)置于舌下或面頰膜時(shí)它們能夠吸收水，在30秒到5分鐘的時(shí) 間中分散。做為選擇，片劑可以作為口服劑型完整吞咽。實(shí)施例4:從自乳化制劑產(chǎn)生乳劑不局限于固體劑型。在以下實(shí)施例中，例示了三種適合于 舌下應(yīng)用的液體制劑。通過在不超過50°C的溫度下熔化以下成分產(chǎn)生溶液ABCDE
甘油單油酸酯22222
(自乳化)
中鏈甘油三酯5----
Cremophor RH403026. 5---
CBME來得到CBD5197. 52. 5
CBME 來得至Ij THCV5912. 57. 5
α-生育0. 10. 10. 10. 10. 1
抗壞血酸棕櫚酸酯0. 10. 10. 10. 10. 1
丙二醇--44--
乙醇(來得到)100100100100100
通過混合這些成分形成的產(chǎn)物分散為IOml I〔量到玻璃小瓶[
的按鈕封閉。泵的每次動(dòng)作釋放出精細(xì)的噴霧，其可以導(dǎo)向面頰或舌下粘膜的區(qū)域，或可以 僅噴霧到口腔中并吞咽。
基于單獨(dú)的乙醇的溶液一般不適合于作為口腔噴霧使用。自乳化試劑的添加容許 克服這個(gè)難題。實(shí)施例5:固體劑型可以是軟膠囊，其可以被擠壓來釋放藥物來得到乳劑或口服吞咽。如下 所述的軟膠囊提供了藥物的乳化的形式，其可以從胃腸道的任何部分吸收。甘油單硬脂酸酯(自乳化級(jí)別)5份聚山梨酸酯801份Beeswax5 份CBME 來得到 CBD10 份CBME 來得到 THCV10 份抗壞血酸棕櫚酸酯0.1份α-生育酚0.1份大麻籽油(來產(chǎn)生)100份實(shí)施例6:使用植物而不是動(dòng)物成膠凝劑的劑型可以如下制備山梨醇35份阿拉伯樹膠20份甘油單油酸酯10份卵磷酯10份CBME 來得到 CBD2. 5 份CBME 來得到 THCV2. 5 份抗壞血酸棕櫚酸酯 0. 1份α-生育酚0.1份乙醇(脫水的)BP10份香草醛0. 1份BHT0. 01 份甘油5份水(來得到)100份脂溶性成分在70°C的溫度下一起熔化。山梨醇與阿拉伯樹膠混合，分散在甘油中， 添加到其他固體組分中。添加水，在沸水浴上加熱物質(zhì)直到均勻地分散。當(dāng)仍處于60°C下 時(shí)，物質(zhì)可以分到模具中。實(shí)施例7 提供一種組分的快速釋放和另一種組分的緩慢釋放的產(chǎn)品可以通過構(gòu)造組合劑 量單位來生產(chǎn)。使用實(shí)施例5中描述的制劑，一定量加熱的物質(zhì)填充了到模具中，鑄成膠 片，并容許凝固。如實(shí)施例2中的材料的層然后澆鑄在凝膠的表面上。兩個(gè)層中的比例和 活性內(nèi)容物的改變提供了治療不同的疾病和狀況的機(jī)會(huì)，在其中CB1和/或CB2受體的中性 拮抗劑在施用CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑之前或之后的施用是有用的。實(shí)施例8:如下所述的實(shí)施例詳述了預(yù)期向頰粘膜應(yīng)用的制劑的特征。
溶液通過在不超過50°C的溫度下溶解以下成分來產(chǎn)生。
ABCDE
單硬脂酸甘油酯
2-2-2
(自乳化)
甘油單油酸酯-2-22
Cremophor RH402030302030
CBME來得到CBD52. 551. 53. 5
CBME 來得至Ij THCV552. 53. 51. 5
α-生育0. 10. 10. 10. 10. 1
抗壞血酸棕櫚酸酯0. 10. 10. 10. 10. 1
乙醇(來得到)100100100100100通過將這些成分混合在一起形成的產(chǎn)物被分配到玻璃可中，用泵式動(dòng)作或氣溶膠 噴霧器密封。實(shí)施例9 如下所述的實(shí)施例詳述了可以從泵作用噴霧裝置分送的制劑的特征。產(chǎn)物可以被 分送來產(chǎn)生凝膠的帶子，其可以被吞咽或可以應(yīng)用于口腔或其他粘膜。羧甲基纖維素鈉2份甘油單硬脂酸酯(自身乳化級(jí)別)10份甘油10份CBME 來得到 CBD10 份CBME 來得到 THCV10 份抗壞血酸0. 1份α -生育酚0. 1份水(來產(chǎn)生)100份非水成分在不超過50°C的溫度下熔化在一起直到均勻地懸浮。然后添加水來形成 奶油狀凝膠。產(chǎn)品在仍然熱的時(shí)候分配到容器中，用泵分配器頭部密封。實(shí)施例10 如下所述的實(shí)施例詳述了用低于5%的水生產(chǎn)的制劑的特征。水的存在有時(shí)導(dǎo)致 活性成分的沉淀。產(chǎn)品可以從泵作用噴霧裝置分送。產(chǎn)物可以被分配來產(chǎn)生噴霧劑，其可 以被吞咽或可以應(yīng)用于口腔或其他粘膜。丙二醇50份CBME 來得到 CBD 2. 5 份CBME 來得到 THCV 2. 5 份薄荷油0.005份乙醇(來產(chǎn)生)100份
權(quán)利要求
一種藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB1受體的反向激動(dòng)劑起作用 的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1受體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成 比例混合物。
3.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB1受體的反向激動(dòng) 劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB2受體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化 合物的成比例混合物。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB2受體的反向激動(dòng) 劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1受體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化 合物的成比例混合物。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB2受體的反向激動(dòng) 劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB2受體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化 合物的成比例混合物。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB1和CB2受體兩者 的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和CB2受體兩者的中性拮抗劑 起作用的一種或多種化合物的成比例混合物。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB1和CB2受體兩者 的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1受體的中性拮抗劑起作用的一 種或多種化合物的成比例混合物。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB1和CB2受體兩者 的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB2受體的中性拮抗劑起作用的一 種或多種化合物的成比例混合物。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為CB1受體的反向激動(dòng) 劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和CB2受體兩者的中性拮抗劑起作用的一 種或多種化合物的成比例混合物。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，所述藥物制劑包含(i)作為〔82受體的反向激動(dòng) 劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和CB2受體兩者的中性拮抗劑起作用的一 種或多種化合物的成比例混合物。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑是大 麻類物質(zhì)。
12.權(quán)利要求11中的藥物制劑，其中所述CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑是大麻二 酚(CBD)。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑是大 麻類物質(zhì)。
14.權(quán)利要求13中的藥物制劑，其中所述CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑是四氫次 大麻二酚(THCV)。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中(i)和(ii)的成比例混合物是THCV和CBD的成比例混合物。
16.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述THCV和CBD是一種或更多種來自至少一種大 麻植物的含大麻類物質(zhì)的植物提取物的形式。
17.權(quán)利要求16中的藥物制劑，其中所述來自至少一種大麻植物的含大麻類物質(zhì)的植 物提取物是植物藥物物質(zhì)。
18.權(quán)利要求16到17任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述來自至少一種大麻植物的含大麻類 物質(zhì)的植物提取物包含所述植物中所有的天然存在的大麻類物質(zhì)。
19.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述THCV和/或CBD是基本上純的或分離的形式。
20.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述THCV和/或CBD是合成的形式。
21.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含一種或更多種藥學(xué)上 可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
22.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述制劑是使用一種或更多種以下制劑來 施用的片劑、膠囊、粉劑、可分散的粒劑、扁囊劑和栓劑、持續(xù)釋放和延遲釋放制劑、液體劑 型、溶液、懸浮液和乳劑、可注射的制劑、用于鼻內(nèi)、口腔或舌下施用的溶液或噴霧劑、適合 于吸入的氣霧劑制品、穿表皮的制劑、乳膏劑、洗液、氣霧劑和/或乳劑以及穿表皮貼片。
23.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中每個(gè)單位劑量的活性化合物的數(shù)量是在 0. Img到IOOOmg的范圍內(nèi)。
24.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物制劑，其中(i) (ii)的比例是從99 1到1 99(w/W) O
25.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述藥物制劑中的THCV和CBD是處于從99 1 到 1 99THCV CBD (w/w)的比例下。
26.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述藥物制劑中的THCV和CBD是處于85 15到 15 85THCV CBD (w/w)的比例下。
27.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述藥物制劑中的THCV和CBD是處于75 25到 25 75THCV CBD (w/w)的比例下。
28.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述藥物制劑中的THCV和CBD是處于65 35到 35 65THCV CBD (w/w)的比例下。
29.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述藥物制劑中的THCV和CBD是處于55 45到 45 55THCV CBD (w/w)的比例下。
30.權(quán)利要求15中的藥物制劑，其中所述藥物制劑中的THCV和CBD是處于大約 50 50THCV CBD (w/w)的比例下。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物制劑，其包含(i)作為CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑起作用的一種或多種化合物；和(ii)作為CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑起作用的一種或多種化合物的成比例混合物。優(yōu)選的，CB1和/或CB2受體的反向激動(dòng)劑和CB1和/或CB2受體的中性拮抗劑都是大麻類物質(zhì)。優(yōu)選的，所述大麻類物質(zhì)是四氫次大麻二酚(THCV)和大麻二酚(CBD)。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101932314SQ200880106135
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2008年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者B·懷特爾, G·蓋, R·佩特威 申請(qǐng)人:Gw藥品有限公司