苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物、含有它們的藥物組合物及其在治療中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物或其生理學(xué)上可耐受的鹽。本發(fā)明也涉及包含這類苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物的藥物組合物以及這類苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物用于治療目的的用途。
【專利說明】苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物、含有它們的藥物組合物及其在治
療中的用途
[0001]發(fā)明背景
[0002]本發(fā)明涉及苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物、包含這類苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物的藥物組合物、以及這類苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物用于治療目的的用途。所述苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物為GlyTl抑制劑。[0003]谷氨酸能途徑的功能障礙一直牽涉人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的多種疾病，包括但不限于精神分裂癥、認(rèn)知缺陷、癡呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease)和雙相性精神障礙。在動物模型中的大量研究支持精神分裂癥的NMDA機(jī)能減退假設(shè)。
[0004]通過改變輔助激動劑(co-agonist)甘氨酸的可用性,可調(diào)節(jié)NMDA受體功能。此方法具有保持NMDA受體的活性依賴性活化的重要優(yōu)勢，因為甘氨酸突觸濃度增加在谷氨酸鹽不存在下不導(dǎo)致NMDA受體活化。由于突觸谷氨酸鹽水平由高親和力轉(zhuǎn)運機(jī)制緊密保持，甘氨酸部位增大的活化只會增加活化突觸的NMDA組分。
[0005]已確定和顯示兩種特異性甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白GlyTl和GlyT2屬于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的Na / Cl-依賴性家族，其包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、單胺和孤轉(zhuǎn)運蛋白(orphan transporter)。GlyTl和GlyT2已從不同物種分離出，并顯示在氨基酸水平上只有50%同一性。它們也在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有不同的表達(dá)模式，其中GlyT2在脊髓、腦干和小腦中表達(dá)，而GlyTl存在于這些區(qū)域以及前腦區(qū)域，例如皮層、海馬、隔膜和丘腦。在細(xì)胞水平上，已報道GlyT2在大鼠脊髓中由甘氨酸能神經(jīng)末梢表達(dá)，而GlyTl似乎優(yōu)先由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。這些表達(dá)研究導(dǎo)致以下提議:GlyT2主要負(fù)責(zé)在甘氨酸能突觸的甘氨酸攝取，而GlyTl涉及監(jiān)測表達(dá)NMDA受體的突觸附近的甘氨酸濃度。最近對大鼠的功能研究已顯示，用強效抑制劑(N-[3-(4,-氟代苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])_肌氨酸(NFPS)阻斷GlyTl，加強大鼠的NMDA受體活性和NMDA受體依賴性長期增強。
[0006]分子克隆還揭示存在三種GlyTl變體，稱為GlyT-la、GlyT_lb和GlyT-lc，它們各自顯示在腦和外周組織中的獨特分布。這些變體通過差異剪接和外顯子使用而出現(xiàn)，并且在它們的N-末端區(qū)域不同。
[0007]GlyTl在前腦區(qū)的生理作用連同顯示GlyTl抑制劑肌氨酸在改善精神分裂癥患者癥狀中的有益作用的臨床報道表明，選擇性GlyTl抑制劑代表一類新的抗精神病藥物。
[0008]甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑是本領(lǐng)域已知的，例如:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.下式(I)的苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物或其生理學(xué)上可耐受的鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R為R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-O
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-Y-A2-X1-在主鏈中包含至少2、3或4個原子。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1為C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-燒基、C3-C12-環(huán)烷基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中A1為鍵。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中W為鍵，Y為鍵。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中W為鍵，Y為-NR9-。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中X1為-O-并且A2為C1-C4-亞烷基，或X1為C1-C4-亞烷基并且A2為鍵。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-為R1-S(O)^NR9-A2-X1-或R1-S (O)2-X1'
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，所述化合物具有下式:
11.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R2為氫或鹵素。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，所述化合物具有下式之一:
13.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物，其中A3為-CH2-、-O-或-S-。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中R3為氫。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中R4為氫、C1-C6-烷基或C3-C12-環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，其中X2為CR12aR1'
17.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，其中X3為鍵。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其中R12a為氫或C1-C6-烷基并且R12b為氫或C1-C6-烷基。
19.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其中R12a、R12b—起為任選取代的C1-C4-亞烷基。
20.權(quán)利要求1-19中任一項的化合物，其中R5為任選取代的芳基。
21.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物具有下式:
22.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物具有下式:
23.權(quán)利要求1-22中任一項的化合物，其中R9為氫或烷基；或R9為C1-C4-亞烷基，其結(jié)合到A1中的碳原子并且X1為C1-C4-亞烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中 R 為 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1為C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基; W為鍵； A1為鍵；
Q 為 _S (O) 2-； Y為-NR9-或鍵； A2為C1-C4-亞烷基； X1為_0_或C1-C4-亞烷基； R2為氫或鹵素；A3 為-CH2-、-O-、-NR16 或-S-； R3為氫； R4為氫*、C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基或C3-C12-環(huán)烷基-C1-C4-烷基；
X2 為 CR12aR12b ； X3為鍵； R5為任選取代的苯基或吡啶基； R9為氫或烷基；或 R9為C1-C4-亞烷基，其結(jié)合到A1中的碳原子并且X1為C1-C4-亞烷基； R12a為氫；和 R12b為氫；或 R12a、R12b 一起為C1-C4-亞烷基；和 R16為氫或C1-C6-烷基。
25.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是: N-(2-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)乙基)_1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； N-(2-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)乙基)_1_甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺 N-(2-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)乙基)-1-環(huán)丙基甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-芐基-2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(1-芐基-2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基)乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸[2-(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 乙燒橫酸[2_(1_芐基-2，3, 4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-芐基_2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]-氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-酰胺； 乙烷磺酸(1-芐基_2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]-氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺；N-(l-芐基-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-C-環(huán)丙基-甲燒-磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)_酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-芐基-2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-芐基-2-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-甲腈； ^[2-(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1!1-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)-乙基]-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 丙烷-1-磺酸[2-(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 乙烷磺酸[2-(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并_[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-芐基-7-氟_2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-酰胺； 乙烷磺酸(1-芐基-7-氟_2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-酰胺； N-(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-芐基-7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基)-酰胺； 丙烷-1-磺酸{2-[1-(4-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基]-乙基}-酰胺； 乙烷磺酸{2-[1-(4_氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-酰胺； 乙烷磺酸[1- (4-氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-酰胺； N-[1- (4-氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并_[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并_[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-吡啶-2-基-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)_酰胺； 乙烷磺酸(1-吡啶-2-基-甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-酰胺； C-環(huán)丙基-N- (1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基)-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 丙烷-1-磺酸[1-(4-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-酰胺； 乙烷磺酸[1- (4-氟 -芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-酰胺； C-環(huán)丙基-N-[1- (4-氟-芐基)_2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯_8_基甲基]-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氟-芐基)-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[c]氮雜環(huán)庚烯-8-基甲基]-酰胺； 或其生理學(xué)上可耐受的鹽。
26.權(quán)利要求1-25中任一項的化合物，所述化合物用于治療。
27.藥物組合物，所述藥物組合物包含載體和權(quán)利要求1-25中任一項的化合物。
28.一種在有需要的哺乳動物中抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白GlyTl的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-25中任一項的化合物。
29.權(quán)利要求1-25中任一項的化合物在制備用于抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白GlyTl的藥物中的用途。
30.一種在有需要的哺乳動物患者中治療神經(jīng)或精神障礙或疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-25中任一項的化合物。
31.權(quán)利要求1-25中任一項的化合物在制備用于治療神經(jīng)或精神障礙或疼痛的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求1-25中任一項的化合物，其用于治療神經(jīng)或精神障礙或疼痛的方法中。
33.權(quán)利要求35-39中任一項的方法、用途或化合物，其中所述障礙與甘氨酸能或谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能異常相關(guān)。
34.權(quán)利要求30-33中任一項的方法、用途或化合物，其中所述神經(jīng)障礙是認(rèn)知障礙，例如癡呆、認(rèn)知減退、注意力缺陷障礙。
35.權(quán)利要求34的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障礙是伴有多動的注意力缺陷障礙。
36.權(quán)利要求30-33中任一項的方法、用途或化合物，其中所述精神障礙是焦慮障礙、心境障礙例如抑郁、雙相性精神障礙、精神分裂癥或精神障礙。
37.下式(II)的苯并氮雜環(huán)庚烯衍生物:
【文檔編號】A61K31/55GK103702983SQ201280023049
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年5月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月12日
【發(fā)明者】W.阿姆貝格, U.朗格, M.奧赫澤, F.波爾基, B.貝爾, M.梅茨勒, W.霍恩貝格爾, C.W.赫欽斯 申請人:艾伯維德國有限責(zé)任兩合公司, 艾伯維公司