專利名稱：一種Ⅲ晶型鹽酸普拉克索片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種III晶型鹽酸普拉克索片劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
技術(shù)背景
鹽酸普拉克索，結(jié)構(gòu)式如下所示一般為I水合物，用于治療常見于老年人的帕金森病。帕金森病屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者多在60歲以后發(fā)病。主要表現(xiàn)為患者動作緩慢，手腳或身體的其它部分的震顫，身體失去了柔軟性和協(xié)調(diào)性。
由于鹽酸普拉克索固體非常穩(wěn)定，現(xiàn)有技術(shù)(例如US20080254118A1 ； US20100252949A1 ；CN101505734A)采用溶劑分散法來保障產(chǎn)品中鹽酸普拉克索含量均勻度，但其溶液狀態(tài)具有光敏性，在光照條件下會降解，從而導(dǎo)致雜質(zhì)水平升高，因而采用濕法制備采用溶劑比如水需要在避光條件下將鹽酸普拉克索溶解后噴霧于流化床制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，這樣能夠保障鹽酸普拉克索含量的均勻度。這樣對于生產(chǎn)工藝條件的要求就顯得非?？量蹋岣吡松a(chǎn)成本。
CN102406626A公開了一種鹽酸普拉克索緩釋片劑及其制備方法，是將預(yù)處理的鹽酸普拉克索、乙基纖維素預(yù)混，然后與預(yù)處理后的、羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉預(yù)按順序混合加入硬脂酸鎂混勻、壓片。該方法采用的是全粉末壓片的方法，由于全粉末性物料的物料流動性差，壓片過程中影響片重差異及片劑的硬度，同時增加壓片設(shè)備的負(fù)荷。發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的是提供一種干法制備鹽酸普拉克索普通片劑的方法及其配方。
本發(fā)明的上述目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的 一種III晶型鹽酸普拉克索片劑的制備方法，包括如下步驟1、粉碎將III晶型鹽酸普拉克索一水合物以研缽粉碎，過200目篩；將玉米淀粉、D-甘露醇分別過100篩，棄去結(jié)塊；2、混合將步驟I得到的鹽酸普拉克索一水合物原料、玉米淀粉、D-甘露醇以倍量遞增法進(jìn)行初步混合后，置高效混合機(jī)中混合，檢測含量均勻度，合格后進(jìn)行下一步操作；3、干法制粒將步驟2得到的物料置干式擠壓制粒機(jī)中進(jìn)行干法制粒，收集合格顆粒，大顆粒及細(xì)粉再次進(jìn)行制粒，直至細(xì)粉量小于總物料量15%為止；4、總混將步驟3所得的合格顆粒放在高效混合機(jī)中，加入外加輔料進(jìn)行總混；5、壓片計算每片片重，在片重±2. 5%范圍內(nèi)壓片，加入將步驟4所得物料進(jìn)行壓片。
在本發(fā)明中，控制混合步驟的均勻度和干法制粒步驟中顆粒大小對于控制片劑中鹽酸普拉克索含量均勻度具有顯著作用。一般而言，在本發(fā)明中，混合步驟中各組分的重量為III晶型鹽酸普拉克索一水合物D-甘露醇玉米淀粉=0.1-1mg :50-150 mg :20-100 mg,優(yōu)選為 O. 25-lmg :50-130 mg :30-80 mg,更優(yōu)選為 O. 25mg 61mg :40 mg 或 Img 122mg 80mg ;倍量遞增控制為1: f 1:2,混合時間控制在45分鐘至I小時內(nèi)，優(yōu)選控制III晶型鹽酸普拉克索一水合物在物料中的均勻度的RSD在1. 0%-5. 0%范圍內(nèi)。
進(jìn)一步的，在本發(fā)明中，步驟3所述的合格顆粒是指20目和100目篩網(wǎng)之間顆粒，優(yōu)選為24至80目；擠壓制粒機(jī)參數(shù)控制為預(yù)壓輪15-20Hz，壓料30-50Hz，進(jìn)料 10-15HZ，油壓壓力6-7Mpa ;—般干法制粒重復(fù)三次就能控制細(xì)粉量小于總物料量15%。
作為優(yōu)選，在本發(fā)明中，總混步驟加入的外加輔料是二氧化硅、硬脂酸鎂，加入量為二氧化硅量=35gX收率，硬脂酸鎂量=40gX收率；所述收率是收率=實得數(shù)量/ 投料量X 100%。一般優(yōu)選的配方是III晶型鹽酸普拉克索一水合物二氧化硅硬脂酸鎂 =0. 1-1. O mg 1-5 mg :1-5 mg,優(yōu)選為 O. 25mg_l. O :1. 5_3mg :2_4mg,更優(yōu)選為 O. 25mg :1.75mg 2mg或I mg :3 mg :4 mg?？偦斓幕旌蠟?15-30分鐘，優(yōu)選為20分鐘；默認(rèn)轉(zhuǎn)速 10-15轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選12轉(zhuǎn)/分鐘；控制總混步驟得到的物料中III晶型鹽酸普拉克索含量為 O. 450%-0. 490%(Img)或 O. 220%-0. 250% (O. 25mg)，水分為1. 0% 5. 0%。
一般而言,在本發(fā)明中，壓片步驟的要求Φ 5. 5mm (O. 125mg)、<t 6mm (0. 25mg) 及0 8mm (1. Omg)淺弧沖；硬度要求4_5kg。每15分鐘抽取10片，分別稱定每片片子的重量，應(yīng)全部符合片重差異范圍，同時再分別測定4片片子的硬度，應(yīng)全部符合規(guī)定。隨時檢測外觀，應(yīng)完整光潔，邊緣整齊，片型一致，無異物，松片，裂片，將不合格品挑出。
本發(fā)明的有益效果在于1.采用與品牌藥品(森福羅)公布的III晶型進(jìn)行投料，保障產(chǎn)品的晶型穩(wěn)定，不存在晶型的轉(zhuǎn)換；2.采用干法制?？梢员苊恹}酸普拉克索一水合物在其他濕法生產(chǎn)工藝下的固態(tài)不穩(wěn)定性；避免光敏性產(chǎn)生雜質(zhì)降解。保障產(chǎn)品在貨架期的穩(wěn)定性和臨床用藥的有效性和安全3.采用干法制粒工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品與品牌藥品(森福羅)的溶出行為是相似的 (50 ^ f2 ^ 100)。


圖1為本發(fā)明中O. 25mg規(guī)格片劑與市售品在pH6. 8緩沖液中溶出曲線對比圖。
圖2為本發(fā)明中O. 25mg規(guī)格片劑與市售品在pH4. 5緩沖液中溶出曲線對比圖。
圖3為本發(fā)明中O. 25mg規(guī)格片劑與市售品在O. lmol/L鹽酸溶液中溶出曲線對比圖。
圖4為本發(fā)明中O. 25mg規(guī)格片劑與市售品在水中溶出曲線對比圖。
圖5為本發(fā)明中1. Omg規(guī)格片劑與市售品在pH6. 8緩沖液中溶出曲線對比圖。
圖6為本發(fā)明中1. Omg規(guī)格片劑與市售品在pH4. 5緩沖液中溶出曲線對比圖。
圖7為本發(fā)明中1. Omg規(guī)格片劑與市售品在O. lmol/L鹽酸溶液中溶出曲線對比圖。
圖8為本發(fā)明中1. Omg規(guī)格片劑與市售品在水中溶出曲線對比圖。
圖9為文獻(xiàn)報道III晶型普拉克索PXRD圖譜。
圖10為本發(fā)明采用的III晶型普拉克索XRD圖譜。
具體實施例方式
權(quán)利要求
1、一種III晶型鹽酸普拉克索片劑的制備方法，包括如下步驟1)、粉碎將III晶型鹽酸普拉克索一水合物以研缽粉碎，過200目篩；將玉米淀粉、D-甘露醇分別過100篩，棄去結(jié)塊；2)、混合將步驟I得到的III晶型鹽酸普拉克索一水合物原料、玉米淀粉、D-甘露醇以倍量遞增法進(jìn)行初步混合后，置高效混合機(jī)中混合，檢測含量均勻度，合格后進(jìn)行下一步操作；3)、干法制粒將步驟2得到的物料置干式擠壓制粒機(jī)中進(jìn)行干法制粒，收集合格顆粒，大顆粒及細(xì)粉再次進(jìn)行制粒，直至細(xì)粉量小于總物料量15%為止；4)、總混將步驟3所得的合格顆粒放在高效混合機(jī)中，加入外加輔料進(jìn)行總混；5)、壓片計算每片片重，在片重±2. 5%范圍內(nèi)壓片，加入將步驟4所得物料進(jìn)行壓片。
2、如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2所述倍量遞增控制為1:f 1:2，混合時間控制在45分鐘至I小時內(nèi)，優(yōu)選控制均勻度的RSD在1%-5%范圍內(nèi)。
3、如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟3所述的合格顆粒是指20目和100目篩網(wǎng)之間顆粒，優(yōu)選為24至80目；擠壓制粒機(jī)參數(shù)控制為預(yù)壓輪15-20Hz，壓料30_50Ηζ，進(jìn)料10-15Ηζ，油壓壓力6-7Mpa ;再次制粒控制的次數(shù)優(yōu)選1_3次。
4、如權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中步驟4加入的外加輔料是二氧化硅、硬脂酸鎂，加入量為二氧化硅量=35gX收率，硬脂酸鎂量=40gX收率；所述收率是收率=實得數(shù)量/投料量X 100%。
5、如權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其中步驟4的混合時間為15-30分鐘，優(yōu)選為20 分鐘；默認(rèn)轉(zhuǎn)速10-15轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選12轉(zhuǎn)/分鐘；控制總混步驟得到的物料中鹽酸普拉克索含量為 O. 450%-0. 490%(Img)或 O. 220%-0. 250% (O. 25mg)，水分為1. 0% 5. 0%。
6、如權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中步驟5壓片步驟的要求05. 5mm (O. 125mg)、<t 6mm (0. 25mg)及0 8mm (1. Omg)淺弧沖；硬度要求4_5kg。
7、一種III晶型鹽酸普拉克索片劑的配方，包括如下組分III晶型鹽酸普拉克索一水合物 O.1-1mgD-甘露醇50-150 mg玉米淀粉20-100 mg二氧化硅1-5 mg硬脂酸鎂1-5 mg。
8、如權(quán)利要求7所述的配方，包括如下組分III晶型鹽酸普拉克索一水合物 O. 25-lmg D-甘露醇50-130 mg玉米淀粉30_80mg二氧化硅L 5-3mg硬脂酸鎂2-4mg。
9、如權(quán)利要求7或8所述的配方，包括如下組分 III晶型鹽酸普拉克索一水合物 O. 25mgD-甘露醇6 Img玉米淀粉40mg二氧化娃1. 75mg硬脂酸鎂2mg。
10、如權(quán)利要求7或8所述的配方，包括如下組分 III晶型鹽酸普拉克索一水合物1MGD-甘露醇122mg玉米淀粉80mg二氧化硅3mg硬脂酸鎂4mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種Ⅲ晶型鹽酸普拉克索片劑及其制備方法，包括如下步驟粉碎、混合、干法制粒、總混和壓片。采用與品牌藥品公布的Ⅲ晶型進(jìn)行投料，保障產(chǎn)品的晶型穩(wěn)定，不存在晶型的轉(zhuǎn)換；并且采用干法制粒可以避免鹽酸普拉克索一水合物在其他濕法生產(chǎn)工藝下的固態(tài)不穩(wěn)定性，避免光敏性產(chǎn)生雜質(zhì)降解。保障產(chǎn)品在貨架期的穩(wěn)定性和臨床用藥的有效性和安全性。采用本發(fā)明的干法制粒工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品與品牌藥品的溶出行為是相似的。
文檔編號A61K9/20GK102988319SQ20121052580
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月10日
發(fā)明者蒲洪, 林樹, 李長生, 歐世榮, 張西彪 申請人:成都欣捷高新技術(shù)開發(fā)有限公司