一種含有鹽酸普拉克索的緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸普拉克索的緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑中包含鹽酸普拉克索、羥丙甲纖維素、淀粉、羥丙纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂等。本發(fā)明的緩釋制劑釋放度不依賴溶出介質(zhì)的變化而變化，且符合緩釋制劑的釋放機(jī)制，同時(shí)該制劑工藝簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種含有鹽酸普拉克索的緩釋制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有鹽酸普拉克索的緩釋制劑及其制備方法。
[0002]技術(shù)背景
[0003]帕金森病是一種常見(jiàn)的發(fā)生于中老年人的緩慢進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，臨床以靜止性震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙為主要特征。隨著人口老年化的進(jìn)程，其患病率逐年增高，已成為僅次于腦血管病的神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病。長(zhǎng)期以來(lái)，以左旋多巴為主的藥物替代治療是帕金森病治療的首選方案.但是現(xiàn)有的治療措施均不能有效阻止乃至減慢疾病的進(jìn)展新一代非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索的出現(xiàn)為帕金森病患者帶來(lái)了希望。
[0004]鹽酸普拉克索的化學(xué)名稱為S (-) -2-氨基-6-正丙氨基-4，5，6，7_四氫苯并噻唑二鹽酸鹽。目前市售普拉克索普通片需要每天服用三次，鑒于帕金森病人對(duì)存在行動(dòng)不便，且難以保證規(guī)律服藥的問(wèn)題，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了 BoehringerIngelheim制藥有限公司開(kāi)發(fā)的二鹽酸普拉克索(pramipexoledihydrochloride)緩釋片MirapexElk,用于一日I次口服治療早期和進(jìn)展期特發(fā)性帕金森氏病患者的疾病體征和癥狀。而 申請(qǐng)人:在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)將市售產(chǎn)品放入水介質(zhì)中溶出很低，而水介質(zhì)是評(píng)價(jià)溶出的一個(gè)比較重要的因素，譬如2007年出版的藥物制劑技術(shù)(凌沛學(xué)主編)緩釋和控釋制劑章節(jié)“釋放介質(zhì)”中明確指出“去空氣的新鮮純化水為最佳的緩釋介質(zhì)”，而一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速時(shí)，在四種介質(zhì)中(人工胃液(pHl.0-1.2)、pH4.0-4.5、人工腸液pH6.8和水)均應(yīng)有一定的溶出曲線，這樣就能保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境中均有一定的溶出或釋放，即對(duì)于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。
[0005]中國(guó)專利CN1671381A公開(kāi)了一種普拉克索的每日給藥一次的緩釋劑型，其包含治療有效量的普拉克索或其要用鹽，40%-70%的淀粉，30%-60%的羥丙甲纖維素和至少一種可藥用賦形劑，制備工藝采用粉末直接壓片之地藥物骨架片芯后外包緩釋衣膜，該工藝比較復(fù)雜，且對(duì)生產(chǎn)設(shè)備以及造作要求很高。中國(guó)專利CN1671382A采用工藝與CN1671381A相同，存在同樣的技術(shù)問(wèn)題。
[0006]中國(guó)專利ZL200580027635.X公開(kāi)了包含普拉克索或其要用鹽的延長(zhǎng)緩釋制劑，該制劑中包含兩種聚合物，一種為預(yù)膠化淀粉，另一種為陰離子聚合物，該緩釋制劑在PH4.5和pH6.8的緩沖液中，釋放緩慢，24小時(shí)溶出釋放率僅為80%，而pH6.8緩沖液是模擬體內(nèi)腸液環(huán)境的體外釋放度測(cè)定解釋，作為藥物吸收的主要部位十二指腸-小腸，如藥物不能完全釋放，生物利用度將會(huì)降低，同時(shí) 申請(qǐng)人:研究其在水介質(zhì)中也存在溶出很低的現(xiàn)象，24小時(shí)溶出不超過(guò)20%。同時(shí)卡波姆等陰離子聚合物的成本也較高。
[0007]中國(guó)專利CN102836137A公開(kāi)了一種含有鹽酸普拉克索、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、微晶纖維素和硬脂酸鎂的緩釋制劑，該制劑是通過(guò)濕法制粒獲得的；中國(guó)專利CN102406626A公開(kāi)了一種含有鹽酸普拉克索、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂的緩釋制劑。 申請(qǐng)人:在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，中國(guó)CN102836137A的制劑存在突釋現(xiàn)象，在pHl.2、pH4.5和pH6.8的緩沖液中，其I小時(shí)后釋放超過(guò)40%沖國(guó)專利CN102406626A的制劑在上述三種介質(zhì)中，其I小時(shí)后釋放也接近30%，同時(shí)在4_6小時(shí)pH6.8介質(zhì)中存在突釋現(xiàn)象。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的依賴溶出介質(zhì)，存在突釋現(xiàn)象等問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種在不依賴溶出介質(zhì)，能夠達(dá)到基本一致釋放度，且不存在突釋現(xiàn)象，更符合緩釋機(jī)制的含有普拉克索的緩釋制劑。
[0009]本發(fā)明一方面提供了一種含有普拉克索鹽酸鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑中含有以下重量百分比的組分:
[0010]鹽酸普拉克索0.1-1%
[0011 ] 羥丙甲纖維素40-70%
[0012]淀粉5-30%
[0013]羥丙纖維素5-35%
[0014]微粉娃膠1-5%
[0015]硬脂酸鎂1_5%。
[0016]優(yōu)選所述淀粉為預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉或二者混合物。
[0017]本發(fā)明進(jìn)一步提供一種含有普拉克索鹽酸鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑中包含以下重量百分含量的組分:
[0018]

鹽酸梓拉化索 0.15-0.9%

MW"哪I 泰 45-60%
預(yù)膠化淀糧5-31%
SPf 好維素10-30?/?
徵粉β胺1.6%
硬脂酸戀1.6%?
[0019]本發(fā)明更進(jìn)一步提供一種含有普拉克索鹽酸鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑由以下重量百分含量的組分組成:
[0020]
鹽_矜拉兌索0.15%

M W Φ纖維素60%
預(yù)膠化淀粉6.65%
羥丙纖維素30%
微粉砘膠1.6%
硬脂瞻錢(qián)1.6%。
[0021]本發(fā)明更進(jìn)一步提供一種含有普拉克索鹽酸鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑由以下重量百分含量的組分組成:

[0022]
鹽 iiff 拉 Λ；索0.23%

羥Wfl1纖維桌60%
flRftS#26.56%
SWff 維索10%
Iiimift1.61%
ISit酸儀1.61%?
[0023]本發(fā)明更進(jìn)一步提供一種含有普拉克索鹽酸鹽的緩釋制劑，該緩釋制劑由以下重量百分含量的組分組成:
[0024]
鹽酸ff拉克索0.9%
羥W甲纖維裏.45%
預(yù)膠化淀粉30.9%
羥內(nèi)'纖維I—20%
微粉硅膠1.6%
?* 酸鎂1.6%,
[0025]上述制劑中所述羥丙甲纖維素的黏度為lOOOO-lOOOOOmpa.S，優(yōu)選15000mpa.S。上述緩釋制劑優(yōu)選為片劑。
[0026]本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種含有鹽酸普拉克索的緩釋片劑的制備方法，該制備方法包含以下步驟:
[0027]I)鹽酸普拉克索過(guò)120目篩，羥丙甲纖維素過(guò)80目篩，其余輔料過(guò)65目篩進(jìn)行預(yù)處理；
[0028]2)鹽酸普拉克索與羥丙甲纖維素等量遞加混合均勻后，過(guò)80目篩分散，作為預(yù)混合物I ;
[0029]3)將淀粉、羥丙纖維素、微粉硅膠混合均勻后，作為預(yù)混合物2 ；
[0030]4)將預(yù)混合物I和2混合均勻后，過(guò)65目篩分散，作為預(yù)混合物3 ；
[0031]5)將預(yù)混合物3和硬脂酸鎂進(jìn)行總混，即得鹽酸普拉克索緩釋片藥粉；
[0032]6)壓片，硬度控制8_15kg。
[0033]上述制備方法中硬度優(yōu)選為llKg/cm2。
[0034]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比其釋放度不但不依賴溶出介質(zhì)且更符合緩釋規(guī)律，不存在突釋現(xiàn)象。
[0035]本發(fā)明中所述預(yù)膠化淀粉為通過(guò)改性的各種淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉等等改性成預(yù)膠化淀粉)，以及市售的各種預(yù)交化淀粉。
[0036]本發(fā)明所述羥丙基甲基纖維素(HPMC)具有的粘性等級(jí)優(yōu)選為大約5000mpa.s 至大約 10000mpa.s,優(yōu)選為 1000mpa.s 至大約 10000mpa.s,最優(yōu)選 1000mpa.s 到30000mpa.S。
[0037]本發(fā)明所述羥丙基纖維素可以低取代羥丙基纖維素也可以為高取代羥丙基纖維素，具有粘性為大約150mpa.s至大約1000mpa.s,優(yōu)選從4000到6500mpa.S。
[0038]本發(fā)明涉及相似因子f2的計(jì)算方式及評(píng)價(jià)指標(biāo):f2值是由下述式算出，如果每一種制劑的溶出率經(jīng)計(jì)算得到的f2值在50 < f2 < 100，則制劑之間具有相似的溶出特性。本發(fā)明共采用1、2、4、6、8、12、16、20、24小時(shí)共9個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出率用以計(jì)算f2值。
[0039]Es 50- ZrOG ~|=^?1=2￡===

I Σ CTJ - /?/)2

Vl.-1=-1—――
_ V_
[0040]其中Ti和Ri為在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出百分比；n為要進(jìn)行比較的數(shù)目。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0041]圖1為市售緩釋片在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0042]圖2為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例一)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0043]圖3為四種不同緩釋片(實(shí)施例二)在pHl.2的介質(zhì)中釋放曲線
[0044]圖4為四種不同緩釋片(實(shí)施例二)在pH4.5的介質(zhì)中釋放曲線
[0045]圖5為四種不同緩釋片(實(shí)施例二)在pH6.8的介質(zhì)中釋放曲線
[0046]圖6為四種不同緩釋片(實(shí)施例二)在純水介質(zhì)中釋放曲線
[0047]圖7為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例四)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0048]圖8為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例五)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0049]圖9為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例六)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0050]圖10為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例七)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0051]圖11為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例八)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0052]圖12為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例九)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0053]圖13為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例十)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0054]圖14為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例十一)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0055]圖15為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例十二)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0056]圖16為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例十三)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0057]圖17為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例十四)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0058]圖18為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例十五)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線
[0059]圖19為本申請(qǐng)緩釋片(實(shí)施例十六)在四種不同介質(zhì)中釋放曲線

【具體實(shí)施方式】
[0060]1、溶出介質(zhì)的配置方法:
[0061]ρΗ6.8緩沖液:將250ml0.2mol/l磷酸二氫鉀和0.2mol/l氫氧化鈉118ml加至100ml量瓶中，用水稀釋至1000ml，調(diào)pH至6.8即得。
[0062]pH4.5緩沖液:將250ml0.2mol/l磷酸二氫鉀加至100ml量瓶中，用水稀釋至1000ml，調(diào) pH 至 4.5 即得。
[0063]pHl.2緩沖液:精密量取7.65ml鹽酸至100ml量瓶中，用水稀釋至刻度、搖勻、調(diào)pH至1.2即得。
[0064]水:所用水為自制超純水(優(yōu)普超純水儀:UPT-1-100L)。其電導(dǎo)約18.25MQ*cm,ρΗ=6.6142、溶出度方法:籃法100轉(zhuǎn)/min、溫度37.5、取樣時(shí)間點(diǎn)1、2、4、6、8、12、16、20、24小時(shí)
[0065]檢測(cè)方法:
[0066]流動(dòng)相甲醇-甲酸銨緩沖液(pH=5.0) =15:85
[0067]流速1.0ml/min
[0068]檢測(cè)波長(zhǎng)262nm
[0069]色譜柱:C18(Waters symmety C185 μ m4.6*150mm)
[0070]實(shí)施例一市售普拉克索緩釋片和本申請(qǐng)緩釋片的溶出測(cè)定
[0071]市售普拉克索緩釋片:德國(guó)勃林格殷格翰Boehringer Ingelheim PharmaGmbH&C0.KG(生產(chǎn)廠家)、商品名 Mirapex ER、批號(hào) 203418D、規(guī)格:0.375mg/ 片 30 片 / 瓶。
[0072]本申請(qǐng)普拉克索緩釋片:
[0073]1.制劑組成:
[0074]表I本申請(qǐng)緩釋制劑組成

WUmg) _ 片(g) ^
' 涵..麗.涵 03750:0375 0J5 '
丨丨纖維泰 150.0015.00 60
[0075]Ii 米淀粉45.634.56 18.25
)w、i 纖維尜50.005.00 20
微粉丨Π::丨 K2.000.20 0.8
硬脂酸錢(qián)_2M_0.20 0.8

2500025.00 100.00
[0076]制備工藝:
[0077]I)原料過(guò)120目篩，羥丙甲纖維素(K15M: 10000-30000mpa.s ;平均粘度15000mpa.s)過(guò)80目篩,其余輔料過(guò)65目篩進(jìn)行預(yù)處理；
[0078]2)原料與羥丙甲纖維素等量遞加混合均勻后，過(guò)80目篩分散，作為預(yù)混合物I ;
[0079]3)將玉米淀粉、羥丙纖維素、微粉硅膠混合均勻后，作為預(yù)混合物2 ；
[0080]4)將預(yù)混合物I和2混合均勻后，過(guò)65目篩分散，作為預(yù)混合物3 ；
[0081]5)將預(yù)混合物3和硬脂酸鎂進(jìn)行總混，即得鹽酸普拉克索緩釋片藥粉。
[0082]6)壓片，硬度13kg，片重控制在250mg。
[0083]二者的溶出度檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖1和圖2，從圖1可知，市售的緩釋片在水作為介質(zhì)的溶解度很差，26小時(shí)不超過(guò)20%，而本申請(qǐng)緩釋片在四種介質(zhì)中溶出度基本一致，說(shuō)明本申請(qǐng)緩釋片不受PH值影響，更易于人體吸收。
[0084]實(shí)施例二不同緩釋制劑的溶出比較
[0085]市售緩釋制劑:同實(shí)施例一
[0086]本申請(qǐng)緩釋制劑:同實(shí)施例一
[0087]CN102836137A記載緩釋制劑，參照其說(shuō)明書(shū)第4頁(yè)實(shí)施例2制備0.375mg/片
[0088]CN102406626A記載緩釋制劑，參照其說(shuō)明書(shū)第3頁(yè)實(shí)施例1制備0.375mg/片
[0089]上述制劑的溶出度檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1-3，圖3 (pHl.2)、圖4 (ρΗ4.5)、圖5 (ρΗ6.8)、圖6 (水)。
[0090]表2溶出介質(zhì)為pHl.2的釋放情況比較
[0091]

I市售 I本串請(qǐng) |CN102836137A ICN102406626A
因子參比 74.00~1942
[0092]表3溶出介質(zhì)為pH4.5的釋放情況比較
[0093]

I市售 I本串請(qǐng) |CN102836137A ICN102406626A
f2 因子~#tE 66.00~1741
[0094]表4溶出介質(zhì)為pH6.8的釋放情況比較
[0095]

I市售 I本串請(qǐng) |CN102836137A ICN102406626A
因子參比 58.00~1326
[0096]從表1-3和圖3-6結(jié)果可知，本申請(qǐng)緩釋制劑與市售產(chǎn)品最為接近，也充分說(shuō)明其療效的可靠性，同時(shí)其在水介質(zhì)的溶出也非常好。而CN102836137A的緩釋制劑處方存在突釋現(xiàn)象，其在I小時(shí)左右在除水外的三種介質(zhì)中已溶出超過(guò)40%，甚至高達(dá)60% ;而CN102406626A的緩釋制劑處方在上述三種介質(zhì)中，其I小時(shí)后釋放也接近30%，同時(shí)在4_6小時(shí)pH6.8和pH4.5介質(zhì)中存在突釋現(xiàn)象。
[0097]實(shí)施例三
[0098]制備工藝:
[0099]I)原料過(guò)120目篩，羥丙甲纖維素過(guò)80目篩，其余輔料過(guò)65目篩進(jìn)行預(yù)處理；
[0100]2)原料與羥丙甲纖維素等量遞加混合均勻后，過(guò)80目篩分散，作為預(yù)混合物I ;
[0101]3)將玉米淀粉、羥丙纖維素、微粉硅膠混合均勻后，作為預(yù)混合物2 ；
[0102]4)將預(yù)混合物I和2混合均勻后，過(guò)65目篩分散，作為預(yù)混合物3 ；
[0103]5)將預(yù)混合物3和硬脂酸鎂進(jìn)行總混，即得鹽酸普拉克索緩釋片藥粉。
[0104]6)壓片，硬度13kg,片重控制在250mg。
[0105]1、羥丙甲纖維素(K100M)用量的考察
[0106]表5不同羥丙基纖維素含量的制劑組成
[0107]

【權(quán)利要求】
1.一種含有鹽酸普拉克索的緩釋制劑，其特征在于所述制劑中包含以下重量百分含量的組分:Ifc酸普拉克索ο.?-1%gppi 纖維素40-70%淀粉5-35%羥內(nèi)纖維尜5-35%黴粉1-5%硬11酸鎂1-5%?
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于所述的淀粉為預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉或二者的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋制劑，其特征在于所述制劑中包含以下重量百分含量的組分:鹽酸摶拉克索 0.15-0.9%M內(nèi)?μ纖維泰 45-60%洵臉化淀粉5-31%)?內(nèi)'纖維素10-30%微粉砘膠1.6%硬?酸鎂1.6%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于所述制劑由以下重量百分含量的組分組成:鹽酸普拉克索0.15%羥內(nèi)中纖維素60%預(yù)膠化淀粉6.65%羥W纖維素30%微粉膠1.6%硬脂酸_1.6%β
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于所述制劑由以下重量百分含量的組分組成: 盌酸ff拉克索 0.23% M內(nèi)i|i纖維紊 60% Il膠化淀粉26.56%nmmM 10%微粉硅膠1.61%硬歷酸鎂1.61%?
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于所述制劑由以下重量百分含量的組分組成: 鹽酸―梓拉克索0.9%羥內(nèi)丨丨聽(tīng)維尜45%須膠化淀粉30.9%拎內(nèi)纖維桌20%微粉股1.6%硬脂酸鎂1.6% ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于所述羥丙甲纖維素的黏度為lOOOO-lOOOOOmpa.s，優(yōu)選10000-30000mpa.s ;所述羥丙基纖維素為高取代的羥丙纖維素，粘度為 4000-6500mpa.S。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋制劑為片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋片劑的制備方法包含以下步驟: 1)鹽酸普拉克索過(guò)120目篩，羥丙甲纖維素過(guò)80目篩，其余輔料過(guò)65目篩進(jìn)行預(yù)處理； 2)鹽酸普拉克索與羥丙甲纖維素等量遞加混合均勻后，過(guò)80目篩分散，作為預(yù)混合物I ; 3)將淀粉、羥丙纖維素、微粉硅膠混合均勻后，作為預(yù)混合物2; 4)將預(yù)混合物I和2混合均勻后，過(guò)65目篩分散，作為預(yù)混合物3； 5)將預(yù)混合物3和硬脂酸鎂進(jìn)行總混，即得鹽酸普拉克索緩釋片藥粉； 6)壓片，硬度控制8-15kg/cm2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋制劑，其特征在于所述的硬度為llkg/cm2。
【文檔編號(hào)】A61P25/16GK104161735SQ201310186202
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年5月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月19日
【發(fā)明者】鄔智剛, 林楠, 柯瀟 申請(qǐng)人:成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司