氟米龍滴眼液的制作方法
【專利摘要】氟米龍滴眼液，含有作為活性成分的氟米龍，水和一種或幾種適用于滴眼液的輔料，其特征在于，所述的氟米龍微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件：D50為3.0-4.0μm，最大粒徑小于30μm，粒徑在1-7.5μm的微粉，顆粒百分比為78%-84%，其中粒徑在1-5μm的微粉，顆粒百分比為61%-67%。
【專利說明】氟米龍滴眼液
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)激素眼用滴眼液。
【背景技術(shù)】:
[0002]氟米龍(CAS:426-13-1, Fluorometholone),作為一種糖皮質(zhì)激素,主要用于制備眼用制劑，中國專利申請CN99802317.5和中國專利申請CN200880010531.1分別公開一種氟米龍滴眼液，前者采用含吐溫-80作為輔料的配方，避免了氟米龍微粉在儲存時產(chǎn)生團聚，后者在前者的基礎(chǔ)上加入了聚氧乙烯氫化蓖麻油60或聚氧乙烯蓖麻油60用于避免在存儲過程中氟米龍微粉粘附在滴眼液容器壁上，但這兩項申請中并未公開采用的氟米龍微粉的粒徑范圍。采用中國文獻“復方妥布霉素滴眼劑的研制”(俞慶臻，上海醫(yī)藥1999年第20卷第11期，36-37)中公開了作為活性成分的地塞米松藥物微粉的粒徑范圍與分布。其中接近99%藥物顆粒為1-5 μ m的微粉，我們發(fā)現(xiàn)，按照該藥物粒徑范圍制備的混懸劑，固然能夠滿足國家標準，但由于助懸劑等輔料的加入，使液體粘度增加，使得到混懸液在藥物顆粒完全沉淀后，需要較長時間的振搖才能夠?qū)崿F(xiàn)良好的再分散，中國藥典中未對眼用混懸劑的再分散性作出規(guī)定，中國文獻“阿昔洛韋眼用混懸液的助懸劑篩選”(劉杰等，食品與藥品2008年第10卷第11期；21-23)中公開了一種再分散性的檢測方法，即通過采用25ml的納氏比色管翻轉(zhuǎn)混合，檢測平均翻轉(zhuǎn)次數(shù)來表征混懸劑的再分散性，但實際上，為了避免打開包裝后長期放置造成污染，滴眼液的包裝規(guī)格一般不超過5ml，而且與比色管的玻璃材質(zhì)不同，滴眼液瓶一般為PET/PE/PP等塑料材質(zhì)，其內(nèi)表面的張力與浸潤特性與玻璃材質(zhì)也存在著明顯區(qū)別，實際上經(jīng)過我們實驗發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)塑瓶小包裝的混懸液與常用的25ml或50ml的玻璃材質(zhì)比色管，在再分散性測試時，表現(xiàn)出特性并不一致。某些在常規(guī)再分散性測試中表現(xiàn)很好的混懸液再采用小包裝進行測試時表現(xiàn)并不好。此外，很多使用者在使用滴眼液時，往往采用振搖形式進行再分散，且振搖或翻轉(zhuǎn)次數(shù)一般都較少，與常見測試中的翻轉(zhuǎn)并不一樣，并且，很多使用者在藥品開發(fā)時，研制者往往忽略這一點。因此我們發(fā)現(xiàn)采用現(xiàn)有的粒徑分布的微粉制備的混懸滴眼液，在很多實際使用的情況中都無法實現(xiàn)良好的再分散，從而造成滴入給藥劑量與標稱劑量不符，尤其是隨著藥物的使用，到了后期，藥物濃度與標示量產(chǎn)生較大的區(qū)別，從而將直接影響治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0003]通過試驗，我們發(fā)現(xiàn)，當選用特定的粒徑分布的氟米龍微粉時，所得到的氟米龍滴眼液在滿足混懸劑質(zhì)量標準的同時，經(jīng)過少數(shù)幾次振搖或翻轉(zhuǎn)，就可以實現(xiàn)均勻的再分散。解決了現(xiàn)有滴眼液由于再分散性不良造成滴入眼中的藥物濃度與標稱值不符的問題。
[0004]本發(fā)明說明書及實施例中涉及微粉粒徑范圍的百分比均為顆粒百分比，即在某粒徑范圍內(nèi)的微粉顆粒數(shù)占總顆粒數(shù)的百分比，一般采取激光粒度儀檢測。
[0005]本發(fā)明所指的粒徑是D50粒徑，即一個樣品的累計粒度分布數(shù)達到50%時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的的顆粒數(shù)占總量的50%。[0006]本發(fā)明提供了一種氟米龍滴眼液，含有作為活性成分的氟米龍，水和一種或幾種適用于滴眼液的輔料，其特征在于，所述的氟米龍微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件:
[0007]D50 為 3.0-4.0ym,最大粒徑小于 30 μ m
[0008]粒徑在1-7.5 μ m的微粉，顆粒百分比為78%_84%，其中
[0009]粒徑在1-5 μ m的微粉，顆粒百分比為61%_67%。
[0010]所述的滴眼液，其特征在于氟米龍的重量體積百分含量為0.02%-0.2%。優(yōu)選
0.05%-0.1%。
[0011]所述的滴眼液，其特征在于還可以含有一種或幾種眼用藥物，所述眼用藥物選自透明質(zhì)酸或其鹽、抗生素中的一種或幾種，所述抗生素選自喹諾酮類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素中的一種， 優(yōu)選妥布霉素、慶大霉素、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星或其鹽中的一種。
[0012]所述的滴眼液，所述的適用于滴眼液的輔料選自pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、助懸劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。
[0013]所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。
[0014]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑可以舉出但不僅限于甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。優(yōu)選氯化鈉、甘油、丙二醇中的一種或幾種。
[0015]所述抑菌劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。
[0016]所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種。
[0017]所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，伯洛沙姆、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一種或幾種，優(yōu)選吐溫_80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油60、中的一種或幾種。
[0018]所述的螯合劑選自依地酸二鈉或依地酸鈣鈉。
[0019]所述抗氧化劑可以選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。
[0020]優(yōu)選所述的氟米龍滴眼液，其特征是所述的適用于滴眼液的輔料含有以下重量體積百分比的組分:
[0021]氯化鈉，0.5%_1%，
[0022]吐溫-80，0.01%-0.1%，
[0023]羥丙基甲基纖維素，0.4%_1%。
[0024]優(yōu)選還含有
[0025]依地酸二鈉或依地酸鈣鈉，0.01%-0.1%，
[0026]抑菌劑，0.01%-0.1%。
[0027]所述的重量體積百分比為組分重量與滴眼液體積的百分比。
[0028]本發(fā)明的提供了一種氟米龍微粉的制備方法，其特征在于，將氟米龍溶于與水互溶的有機溶劑中，另取注射用水攪拌，邊攪拌，邊將氟米龍的有機溶劑溶液緩慢滴入，全部滴入后持續(xù)攪拌20-30min。過濾得到氟米龍微粉。
[0029]所述的氟米龍微粉的制備方法，有機溶劑優(yōu)選低級醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種，所述低級醇為C1-C4的一元醇，所述有機溶劑與氟米龍的體積重量比優(yōu)選為1:10-20，優(yōu)選將溶解了氟米龍的有機溶劑用微孔濾膜過濾除菌。所述注射用水與有機溶劑的體積比優(yōu)選為10-20:1。
[0030]本發(fā)明所限定粒徑范圍為采用激光粒度儀檢測得到的數(shù)據(jù)。
[0031]本發(fā)明提供的一種氟米龍滴眼液，與現(xiàn)有技術(shù)中的滴眼液相比，在靜置存儲一段時間，藥物微粉已經(jīng)完全沉降到瓶底的情況下，均在5-6次振搖或翻轉(zhuǎn)后能夠很快實現(xiàn)再分散，而采用現(xiàn)有粒徑范圍的微粉制備的混懸滴眼液，雖然其沉降比以及采用25ml玻璃比色管進行的再分散性測試結(jié)果與本發(fā)明提供的滴眼液沒有明顯差別，但當將其分裝成塑瓶小包裝后，在進行更加近似于實際使用情況的翻轉(zhuǎn)實驗2和振搖實驗中，本發(fā)明提供的滴眼液，表現(xiàn)出更好的再分散特性，在更少次數(shù)的翻轉(zhuǎn)和和振搖下即可實現(xiàn)均勻的再分散，再分散特明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有粒徑范圍的藥物微粉制備的滴眼液，說明本發(fā)明通過優(yōu)選氟米龍微粉的粒徑范圍，得到了一種無論采用何種方式都能很快實現(xiàn)再分散，并且與塑瓶材質(zhì)的滴眼液瓶適配性更好的的滴眼液，同時通過后期均勻度實驗，更加表明，與現(xiàn)有粒徑范圍藥物微粉制備的滴眼液本發(fā)明提供的氟米龍滴眼液由于其再分散性較好，在整個使用期間都能保持較高的含量均勻度，有效成分濃度基本不隨使用滴眼液的消耗而發(fā)發(fā)生變化。
【具體實施方式】
[0032]采用Hydro 2000MU型激光粒度儀。
[0033]下述實施例按照每1000ml混懸液計算投料量，所有眼用水混懸液的輔料配方如下，
[0034]實施例f實施例15的氟米龍微`粉制備方法配方見下表，其中
[0035]溶媒A為四氫呋喃；溶媒B為乙醇；溶媒C為甲醇；溶媒D為丙酮
[0036]比例I表示有機溶劑與氟米龍的體積重量比
[0037]比例2為溶媒與水的體積比
[0038]
【權(quán)利要求】
1.一種氟米龍滴眼液，含有作為活性成分的氟米龍，水和一種或幾種適用于滴眼液的輔料，其特征在于，所述的氟米龍微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件: D50為3.0-4.0 μ m，最大粒徑小于30 μ m 粒徑在1-7.5 μ m的微粉，顆粒百分比為78%-84%，其中 粒徑在1-5 μ m的微粉，顆粒百分比為61%-67%。
2.如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其特征在于還可以含有一種或幾種眼用藥物，所述眼用藥物選自透明質(zhì)酸或其鹽、抗生素中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1-2任一所述的滴眼液，其特征是所述的適用于滴眼液的輔料選自pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、助懸劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求3所述的滴眼液，其特征是所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求3所述的滴眼液，其特征是所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。
6.如權(quán)利要求3所述的滴眼液，其特征是所述抑菌劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求3所述的滴眼液，其特征是所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求3所述的滴眼液，其特征是所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，伯洛沙姆、泰洛沙泊(Tyloxapol)中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其特征是所述的適用于滴眼液的輔料含有以下重量體積百分比的組分: 氯化鈉，0.5%-1%，
吐溫-80 ,0.01%-0.1%, 羥丙基甲基纖維素，0.4%-1%。
10.一種氟米龍微粉的制備方法，其特征在于，將氟米龍溶于與水互溶的有機溶劑中，另取注射用水攪拌，邊攪拌，邊將氟米龍的 有機溶劑溶液緩慢滴入，全部滴入后持續(xù)攪拌20-30min。過濾得到氟米龍微粉。
【文檔編號】A61K9/14GK103565742SQ201210259993
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月25日
【發(fā)明者】韓昆穎, 李金祿, 李靜 申請人:天津金耀集團有限公司