專利名稱：血管栓塞劑及其用途、制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種血管栓塞劑及其用途、制備方法。
背景技術：
經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheterarterial chemoembolization, TACE)是肝癌非手術療法中經實踐證明有效的局部治療方法，也是手術前輔助治療的重要手段，可有效延長生存期。目前，在TACE的臨床應用中，普遍采用的栓塞制劑載藥方法僅為簡單混合。富血供腫瘤因腫瘤血管結構的復雜性和血流沖擊作用使栓塞具有不可控性；水溶性 藥物的油包水乳劑進入血液后會液相翻轉，藥物迅速進入體液；而脂溶性藥物從油相中析出的過程也極不穩(wěn)定；上述過程均易造成藥物大量流失，達不到緩釋的目的，影響治療效果。經對現(xiàn)有技術的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，中國專利公開號為102139128
公開日為20110803的發(fā)明專利公開了一種用于腫瘤栓塞的可顯影聚乙烯醇微球/顆粒栓塞劑，該栓塞劑是由明膠或其他膠體類高分子材料經加工處理后制成的栓塞劑；中國專利公開號為10183699
公開日為201009022的發(fā)明專利公開了一種復方磺胺間甲氧嘧啶鈉多囊脂質體及其制備方法，該多囊脂質體同時包裹了磺胺間甲氧嘧啶鈉和甲氧芐啶，可作為獸藥新劑型。但并無相關專利文獻提及多囊脂質體用作介入治療栓塞劑的使用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術的不足，提供一種血管栓塞劑及其用途、制備方法。該末梢血管栓塞劑為多囊脂質體，由磷脂酰膽堿、膽固醇、甘油三酯、磷脂酰甘油酯類脂質材料形成。在所述多囊脂質體結構是由非同心圓的小室堆積而成，小室間通過脂膜相互連接，外面有一層較大表面積的脂膜包被；所述多囊脂質體在血管栓塞部位隨著血流的沖擊可分散成更小粒徑的單個脂質體，達到末梢血管栓塞。同時包裹了造影劑和抗腫瘤藥物后的多囊脂質體，還同時具有栓塞、顯影、抗腫瘤三大功能；可用于介入治療時實現(xiàn)腫瘤供血動脈的末梢栓塞，也可經導管肝動脈化療栓塞術，將含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體定向沉積在腫瘤供血血管的末端，達到末梢血管栓塞，并實現(xiàn)栓塞位置CT造影。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)的第一方面，本發(fā)明提供了一種血管栓塞劑，所述血管栓塞劑為多囊脂質體。優(yōu)選地，所述多囊脂質體由非同心圓的小室堆積而成，小室間通過脂膜相互連接，外面有合適表面積的脂膜包被；所述多囊脂質體在血管栓塞部位可分散成單個脂質體。優(yōu)選地,所述多囊脂質體的粒徑為5 100 ii m。優(yōu)選地，所述多囊脂質體主要是由磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰甘油酯和甘油酯組成。進一步優(yōu)選地，所述磷脂酰膽堿的相變溫度為-20°C 75°C。更進一步優(yōu)選地，所述磷脂甘油酯的相變溫度為-20°C 55°C。進一步優(yōu)選地，所述多囊脂質體的甘油酯為甘油二油酸酯、甘油二棕櫚酸酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三亞油酸酯、三辛酸甘油酯、甘油三月桂酸酯、三油酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯。優(yōu)選地，所述多囊脂質體包裹有造影劑。進一步優(yōu)選地，所述造影劑為水溶性造影劑或油性造影劑。更進一步優(yōu)選地，所述水溶性造影劑為碘海醇、碘氟醇、碘異肽醇或碘普羅胺；所述油性造影劑為碘油。優(yōu)選地，所述多囊脂質體包裹有抗腫瘤藥物。進一步優(yōu)選地，所述抗腫瘤藥物為鹽酸多柔比星、吉西他賓、順鉬或5-氟尿嘧啶。

第二方面，本發(fā)明還涉及前述血管栓塞劑作為造影劑的用途，所述多囊脂質體包裹有造影劑。第三方面，本發(fā)明還涉及前述血管栓塞劑作為抗腫瘤藥物的用途，所述多囊脂質體包裹有抗腫瘤藥物。第四方面，本發(fā)明還涉及前述血管栓塞劑的制備方法，包括如下步驟a、將磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰甘油酯和甘油酯溶解于有機溶劑中，形成脂溶液；b、將脂溶液和第一水相混合，超聲乳化，形成W/0型初乳；C、將W/0型初乳倒入第二水相中，剪切形成不同粒徑的W/0/W型復乳；d、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相中，去除有機溶劑，即得。優(yōu)選地，步驟a中，所述脂溶液包括如下質量百分比濃度的各組分磷脂酰膽堿18% 50%、膽固醇25% 50%、磷脂酰甘油酯5% 15%和甘油酯8% 30%。進一步優(yōu)選地，步驟b中，所述第一水相為水、或者為溶有水溶性造影劑的水溶液、或者為溶有抗腫瘤藥物的水溶液、或者為同時溶有水溶性造影劑和抗腫瘤藥物的水溶液。優(yōu)選地，步驟a中，所述脂溶液包括如下質量百分比濃度的各組分磷脂酰膽堿18% 50%、膽固醇25% 50%、磷脂酰甘油酯5% 15%、甘油酯與碘油的混合物8% 30%。進一步優(yōu)選地，步驟b中，所述第一水相為水或溶有抗腫瘤藥物的水溶液。優(yōu)選地，步驟b中，所述超聲乳化的溫度為10 45°C。優(yōu)選地，步驟c中，所述復乳化的溫度為10 45°C ;所述第二水相為將質量百分比濃度為I 20%的葡萄糖和10 IOOmM的賴氨酸混合而得，二者體積比為I : (I 5)。優(yōu)選地，步驟d中，所述W/0/W型復乳重新分散乳化的溫度為10 45°C，所述第三水相為質量百分比濃度為I 20%的葡萄糖和10 IOOmM的賴氨酸混合而得。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果I、與微球、碘油等化療栓塞劑相比，本發(fā)明的多囊脂質體可控的粒徑范圍較大(為5 IOOii m)，除了能滿足栓塞要求外，還有著以下優(yōu)點藥物包封率、回收率較高；藥物釋放時沒有突釋現(xiàn)象；制備原料為磷脂、膽固醇、三甘油酯，所以具有很好的生物相容性和生物可降解性；制備條件相對溫和，不僅可以用于小分子藥物的包封，還可用于蛋白、多肽等高分子藥物的包封。2、通過多囊脂質體同時包裹親水性/油性造影劑和抗腫瘤藥物，本發(fā)明還提供了可通過腫瘤供血動脈途徑給藥，能有效的沉積在腫瘤毛細血管網(wǎng)的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體新型末梢血管栓塞劑。


圖I為本發(fā)明的含抗腫瘤藥物可顯影的多囊脂質體的制備流程圖；圖2為本發(fā)明的含抗腫瘤藥物可顯影的多囊脂質體的結構形態(tài)示意圖；圖3為實施例2的含抗腫瘤藥物可顯影的多囊脂質體的粒徑分布示意圖；圖4為實施例3的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的粒徑分布示意圖；圖5為實施例4的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的粒徑分布示意圖；圖6為包裹碘海醇的不同粒徑多囊脂質體的釋放度曲線示意圖；圖7為本發(fā)明的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的腫瘤部位沉積CT顯影示意 圖。
具體實施例方式下面結合附圖對本發(fā)明的實施例作詳細說明本實施例在以本發(fā)明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施例。實施例I多囊脂質體制備，具體如下(I)、按比例稱取二肉蘧豆酸磷脂酰膽堿(相變溫度為23°C) 41mg、膽固醇40mg、二硬脂酸磷脂酰甘油酯(相變溫度為55°C)4. 86mg、三油酸甘油酯11. 25mg溶解于Iml三氯甲燒中，形成脂溶液；(2)、將脂溶液和第一水相(Iml超純水溶液)混合，在超聲波細胞破碎機上乳化I 3min，形成W/0型初乳；乳化溫度為20°C ；(3)、將W/0型初乳倒入等體積的第二水相(質量百分比濃度為4%的葡萄糖和20mM的賴氨酸，二者體積比為I :1)中，在高速剪切儀上，調整剪切速度和時間，形成平均粒徑5 40 ii m ff/0/ff型復乳；乳化溫度為35°C ；(4)、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相(質量百分比濃度為4%的葡萄糖和20mM的賴氨酸)；分散乳化溫度為35°C ;用氮氣吹去氯仿，即得多囊脂質體。所得多囊脂質體的平均粒徑為12. 45 u m,粒子集中分布在5 40 ii m之間；該多囊脂質體由許多非同心圓的小室堆積而成，小室間通過脂膜相互連接，外面有一層較大表面積的脂膜包被；該多囊脂質體在血管栓塞部位可分散成單個脂質體。實施例2含抗腫瘤藥物的可顯影的多囊脂質體制備，如圖I所示(I)、按比例稱取氫化大豆卵磷脂(相變溫度為50°C) 41mg、膽固醇40mg、二棕櫚酸磷脂酰甘油酯(相變溫度為40°C)4. 86mg、甘油三棕櫚酸酯11. 25mg溶解于Iml三氯甲烷中，形成脂溶液；(2)、將造影劑碘海醇320mg和抗腫瘤藥物阿霉素Img溶于Iml超純水中形成第一水相(藥物水溶液);(3)、將脂溶液和水溶液混合，在超聲波細胞破碎機上乳化I 3min，形成W/0型初乳；乳化溫度為37°C ；(4)、將W/0型初乳倒入等體積的第二水相(質量百分比濃度為4%的葡萄糖和20mM的賴氨酸，二者體積比為I :1)中，在高速剪切儀上，調整剪切速度和時間，形成平均粒徑30 60umW/0/W型復乳；乳化溫度為37°C ；(5)、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相(質量百分比濃度為4%的葡萄糖和20mM的賴氨酸);分散乳化溫度為35°C ;用氮氣吹去氯仿，即得含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體，其平均粒徑為54. 33 u m。本實施例采用多囊脂質體作為栓塞載體，包裹造影劑碘海醇和抗腫瘤藥鹽酸多柔比星。通過選擇不同相變溫度的材料，調整剪切速度和時間，得到一定硬度和一定粒徑的多囊脂質體，在血管栓塞部位隨著血流的沖擊可分散成單個脂質體，使其栓塞在腫瘤毛細血管網(wǎng)內，有效的靶向和留存于腫瘤毛細血管網(wǎng)，以達到更好的治療效果。包入碘海醇使多 囊脂質體能在體內具有CT造影效果。同時包裹鹽酸多柔比星，使多囊脂質體在栓塞的過程中，可以緩慢持續(xù)的釋藥，達到栓塞和治療的雙重效果，更有效的抑制腫瘤的生長。本實施例制得的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的結構形態(tài)示意圖如圖2所示，由圖2可知所得多囊脂質體為表面粗糙，內有小室包封造影劑碘海醇和抗腫瘤藥鹽酸多柔比星的球形粒子。本實施例制得的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的粒徑分布示意圖如圖3所示，由圖3可知所得多囊脂質體的平均粒徑為54. 33 u m,粒子集中分布在20 100 y m之間。圖6為包裹碘海醇的不同粒徑多囊脂質體的釋放度曲線示意圖，由圖6可知大粒徑的多囊脂質體的釋放量低于小粒徑的多囊脂質體的釋放量。本實施例制得的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的腫瘤部位沉積CT顯影示意圖如圖7所示，由圖7可知經導管肝動脈化療栓塞術，將含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體定向沉積在腫瘤供血血管的末端，達到末梢血管栓塞，并實現(xiàn)栓塞位置CT造影。實施例3含抗腫瘤藥物的可顯影的多囊脂質體制備，如圖I所示(I)、按比例稱取二棕櫚酸磷脂酰膽堿(相變溫度為40 0C ) 35. 23mg、膽固醇29. lmg、二肉蘧豆酸酸磷脂酰甘油酯(相變溫度為23°C)7. 9mg、三油酸甘油酯30. 96mg溶解于Iml三氯甲烷中，形成脂溶液；(2)、將造影劑碘氟醇320mg和抗腫瘤藥物吉西他賓IOOmg溶于Iml超純水中形成第一水相(藥物水溶液)；(3)、將脂溶液和水溶液混合，在超聲波細胞破碎機上乳化I 3min，形成W/0型初乳；乳化溫度為37°C ；(4)、將W/0型初乳倒入等體積的第二水相(質量百分比濃度為10%的葡萄糖和50mM的賴氨酸，二者體積比為I :2)中。在高速剪切儀上，調整剪切速度和時間，形成平均粒徑20 50 ii m ff/0/ff型復乳；乳化溫度為45 °C ；(5)、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相(質量百分比濃度為8%的葡萄糖和40mM的賴氨酸)；分散乳化溫度為40°C ;用氮氣吹去氯仿，即得含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體，其平均粒徑為21. 74 y m。本實施例制得的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的結構形態(tài)示意圖如圖2所示。本實施例制得的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的粒徑分布示意圖如圖4所示，由圖可知所得多囊脂質體的平均粒徑為21. 74 u m,粒子集中分布在10 60 ii m之間。實施例4含抗腫瘤藥物的可顯影的多囊脂質體制備，如圖I所示(I)、按比例稱取氫化大豆卵磷脂(相變溫度為55°C) 29. 42mg、膽固醇20. 54mg、二硬脂酸磷脂酰甘油酯(相變溫度為55°C)5. Omg、三油酸甘油酯4. 78mg溶解于Iml三氯甲烷中，形成脂溶液；(2)、將造影劑碘海醇320mg和抗腫瘤藥物5_氟尿嘧啶IOOmg溶于Iml超純水中形成第一水相(藥物水溶液);(3)、將脂溶液和水溶液混合，在超聲波細胞破碎機上乳化I 3min，形成W/0型初乳；乳化溫度為45°C ；(4)、將W/0型初乳倒入等體積的第二水相(質量百分比濃度為12%的葡萄糖和 60mM的賴氨酸，二者體積比為I :3)中。在高速剪切儀上，調整剪切速度和時間，形成平均粒徑20 50 ii m ff/0/ff型復乳；乳化溫度為45 °C ；(5)、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相(質量百分比濃度為15%的葡萄糖和SOmM的賴氨酸);分散乳化溫度為25°C ;用氮氣吹去氯仿，即得含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體，其平均粒徑為55. 82 u m。本實施例制得的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的結構形態(tài)示意圖如圖2所示。本實施例制得的含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體的粒徑分布示意圖如圖5所示，由圖可知所得多囊脂質體的平均粒徑為55. 82 u m,粒子集中分布在30 100 y m之間。實施例5含抗腫瘤藥物的可顯影的多囊脂質體制備，如圖I所示(I)、按比例稱取二油酸磷脂酰膽堿(相變溫度為-20°C ) 9. 96mg、膽固醇27. 67mg、二油酸磷脂酰甘油酯(相變溫度為_20°C)7. 86mg、三硬脂酸甘油酯9. 85mg溶解于Iml三氯甲烷中，形成脂溶液；(2)、將造影劑碘海醇320mg和抗腫瘤藥物吉西他濱IOOmg溶于Iml超純水中形成第一水相(藥物水溶液)；(3)、將脂溶液和水溶液混合，在超聲波細胞破碎機上乳化I 3min，形成W/0型初乳；乳化溫度為IO0C ；(4)、將W/0型初乳倒入等體積的第二水相(質量百分比濃度為1%的葡萄糖和IOmM的賴氨酸，二者體積比為I :5)中。在高速剪切儀上，調整剪切速度和時間，形成平均粒徑20 50 ii m ff/0/ff型復乳；乳化溫度為10°C ;(5)、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相(質量百分比濃度為1%的葡萄糖和IOmM的賴氨酸)；分散乳化溫度為10°C ;用氮氣吹去氯仿，即得含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體。實施例6含抗腫瘤藥物的多囊脂質體制備，如下(I)、按比例稱取雙二十二脂肪酸磷脂酰膽堿(相變溫度為75°C) 30. 5mg、膽固醇15. 25mg、二硬脂酸磷脂酰甘油酯(相變溫度為55°C)9. 15mg、甘油三月桂酸酯5. Img溶解于Iml三氯甲烷中，形成脂溶液；
(2)、將抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶IOOmg溶于Iml超純水中形成第一水相(藥物水溶液)；(3)、將脂溶液和水溶液混合，在超聲波細胞破碎機上乳化I 3min，形成W/0型初乳；乳化溫度為30°C ；(4)、將W/0型初乳倒入等體積的第二水相(質量百分比濃度為20%的葡萄糖和IOOmM的賴氨酸，二者體積比為I :1)中。在高速剪切儀上，調整剪切速度和時間，形成平均粒徑20 50 ii m ff/0/ff型復乳；乳化溫度為45 °C ；(5)、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相(質量百分比濃度為20%的葡萄糖和IOOmM的賴氨酸)；分散乳化溫度為45°C ;用氮氣吹去氯仿，即得含抗腫瘤藥物的多囊 脂質體。實施例7可顯影的多囊脂質體制備，如下(I)、按比例稱取I-棕櫚酸-2-油酸磷脂酰膽堿(相變溫度為_5°C ) 35. 3mg、膽固醇29. Omg、二月桂酸磷脂酰甘油酯(相變溫度為0°C ) 7. 8mg、甘油三亞油酸酯28. 45mg溶解于Iml三氯甲烷中，形成脂溶液；(2)、將造影劑碘帕醇320mg溶于Iml超純水中形成第一水相(藥物水溶液)；(3)、將脂溶液和水溶液混合，在超聲波細胞破碎機上乳化I 3min，形成W/0型初乳；乳化溫度為25°C ；(4)、將W/0型初乳倒入等體積的第二水相(質量百分比濃度為15%的葡萄糖和80mM的賴氨酸，二者體積比為I :2)中。在高速剪切儀上，調整剪切速度和時間，形成平均粒徑20 50 ii m ff/0/ff型復乳；乳化溫度為25°C ；(5)、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相(質量百分比濃度為10%的葡萄糖和40mM的賴氨酸)；分散乳化溫度為25°C ;用氮氣吹去氯仿，即得可顯影的多囊脂質體。實施例8含抗腫瘤藥物的多囊脂質體制備，如下(I)、按比例稱取I-棕櫚酸-2-油酸磷脂酰膽堿(相變溫度為0°C )35. 3mg、膽固醇29. Omg、二月桂酸磷脂酰甘油酯(相變溫度為5°C) 7. 8mg、三辛酸甘油酯8. Omg、碘油4mg溶解于Iml三氯甲烷中，形成脂溶液；(2)、將抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶IOOmg溶于Iml超純水中形成第一水相(藥物水溶液)；(3)、將脂溶液和水溶液混合，在超聲波細胞破碎機上乳化I 3min，形成W/0型初乳；乳化溫度為25°C ；(4)、將W/0型初乳倒入等體積的第二水相(質量百分比濃度為15%的葡萄糖和80mM的賴氨酸，二者體積比為I :2)中。在高速剪切儀上，調整剪切速度和時間，形成平均粒徑20 50 ii m ff/0/ff型復乳；乳化溫度為25°C ；(5)、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相(質量百分比濃度為10%的葡萄糖和40mM的賴氨酸)；分散乳化溫度為25°C ;用氮氣吹去氯仿，即得可顯影的多囊脂質體。由上述各實施例可知，為了使栓塞劑具有顯影功能，選用了造影劑，如碘海醇、碘氟醇、碘異肽醇、碘普羅胺或碘油等；為了使栓塞劑在腫瘤栓塞部位進一步殺傷腫瘤細胞，載藥可選用抗腫瘤藥，如鹽酸多柔比星、吉西他賓、順鉬、5-FU (5-氟尿嘧啶)等；為了使栓塞劑具有高穩(wěn)定性，達到腫瘤供血血管栓塞效果，本發(fā)明選擇的多囊脂質體選用了高相變溫度的PC如氫化大豆卵磷脂和高比例膽固醇；其中，HSPC占總脂質質量百分比20 50%，膽固醇占總脂質質量百分比25 50%，磷脂酰甘油酯占總脂質質量百分比5 15% ;甘油三酯占總脂質質量百分比8 30% ;從而得到高穩(wěn)定性的多囊脂質體。綜上所述，本發(fā)明提供了采用多囊脂質體作為載體的栓塞劑；優(yōu)選提供的含抗腫瘤藥物的可顯影末梢血管栓塞劑是可以同時裝載造影劑和抗腫瘤藥物的載體系統(tǒng)，其同時 具有栓塞、顯影、抗腫瘤三大功能；可用于介入治療時實現(xiàn)靶血管的栓塞，也可經導管化療栓塞術，將含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體定向沉積在腫瘤供血血管，隨著小室逐步解體，達到末梢血管栓塞，并實現(xiàn)栓塞位置CT造影。
權利要求
1.一種血管栓塞劑，其特征在于，所述血管栓塞劑為多囊脂質體。
2.根據(jù)權利要求I所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述多囊脂質體由非同心圓的小室堆積而成，小室間通過脂膜相互連接，外面有合適表面積的脂膜包被；所述多囊脂質體在血管栓塞部位可分散成單個脂質體。
3.根據(jù)權利要求I所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述多囊脂質體的粒徑為5 100 μ m0
4.根據(jù)權利要求I所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述多囊脂質體主要是由磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰甘油酯和甘油酯組成。
5.根據(jù)權利要求4所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述磷脂酰膽堿的相變溫度為-2(TC 75 。
6.根據(jù)權利要求5所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述磷脂甘油酯的相變溫度為-20O 55O。
7.根據(jù)權利要求4所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述多囊脂質體的甘油酯為甘油二油酸酯、甘油二棕櫚酸酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三亞油酸酯、三辛酸甘油酯、甘油三月桂酸酯、三油酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯。
8.根據(jù)權利要求I所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述多囊脂質體包裹有造影劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述造影劑為水溶性造影劑或油性造影劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述水溶性造影劑為碘海醇、碘氟醇、碘異肽醇或碘普羅胺；所述油性造影劑為碘油。
11.根據(jù)權利要求I所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述多囊脂質體包裹有抗腫瘤藥物。
12.根據(jù)權利要求11所述的血管栓塞劑，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為鹽酸多柔比星、吉西他賓、順鉬或5-氟尿嘧啶。
13.—種如權利要求I所述的血管栓塞劑作為造影劑的用途，其特征在于，所述多囊脂質體包裹有造影劑。
14.一種如權利要求I所述的血管栓塞劑作為抗腫瘤藥物的用途，其特征在于，所述多囊脂質體包裹有抗腫瘤藥物。
15.一種如權利要求I所述的血管栓塞劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 a、將磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰甘油酯和甘油酯溶解于有機溶劑中，形成脂溶液； b、將脂溶液和第一水相混合，超聲乳化，形成WO型初乳； C、將W/0型初乳倒入第二水相中，剪切形成不同粒徑的W/0/W型復乳； d、將形成的W/0/W型復乳重新分散在第三水相中，去除有機溶劑，即得。
16.根據(jù)權利要求15所述的血管栓塞劑的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述脂溶液包括如下質量百分比濃度的各組分磷脂酰膽堿18% 50%、膽固醇25% 50%、磷脂酰甘油酯5% 15%和甘油酯8% 30%ο
17.根據(jù)權利要求16所述的血管栓塞劑的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述第一水相為水、或者為溶有水溶性造影劑的水溶液、或者為溶有抗腫瘤藥物的水溶液、或者為同時溶有水溶性造影劑和抗腫瘤藥物的水溶液。
18.根據(jù)權利要求15所述的血管栓塞劑的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述脂溶液包括如下質量百分比濃度的各組分磷脂酰膽堿18% 50%、膽固醇25% 50%、磷脂酰甘油酯5% 15%、甘油酯與碘油的混合物8% 30%。
19.根據(jù)權利要求18所述的血管栓塞劑的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述第一水相為水或溶有抗腫瘤藥物的水溶液。
20.根據(jù)權利要求15所述的血管栓塞劑的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述超聲乳化的溫度為10 45°C。
21.根據(jù)權利要求15所述的血管栓塞劑的制備方法，其特征在于，步驟c中，所述復乳化的溫度為10 45°C ;所述第二水相為將質量百分比濃度為I 20%的葡萄糖和10 IOOmM的賴氨酸混合而得，二者體積比為I : (I 5)。
22.根據(jù)權利要求15所述的血管栓塞劑的制備方法，其特征在于，步驟d中，所述W/0/W型復乳重新分散乳化的溫度為10 45°C，所述第三水相為質量百分比濃度為I 20%的葡萄糖和10 IOOmM的賴氨酸混合而得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種血管栓塞劑及其用途、制備方法。所述血管栓塞劑為多囊脂質體；該多囊脂質體由非同心圓的小室堆積而成，小室間通過脂膜相互連接，外面由合適表面積的脂膜包被；所述多囊脂質體在血管栓塞部位可分散成單個脂質體；所述多囊脂質體的粒徑為5～100μm；所述多囊脂質體中可包裹造影劑、抗腫瘤藥物或兩者的組合。同時包裹造影劑、抗腫瘤藥物的栓塞劑同時具有栓塞、顯影、抗腫瘤三大功能；可用于介入治療時實現(xiàn)靶血管的栓塞，也可經導管化療栓塞術，將含抗腫瘤藥物的可顯影多囊脂質體定向沉積在腫瘤供血血管，隨著小室逐步解體，達到末梢血管栓塞，并實現(xiàn)栓塞位置CT造影。
文檔編號A61L31/18GK102764456SQ20121025792
公開日2012年11月7日 申請日期2012年7月24日 優(yōu)先權日2012年7月24日
發(fā)明者唐海玲, 徐宇虹, 陳群力, 魏曉慧 申請人:上海交通大學