專利名稱：氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供含有氨基磷酸酯烷化劑前體藥物的組合物和使用氨基磷酸酯烷化劑前體藥物治療癌癥和其它增生性疾病的方法。一般而言，本發(fā)明涉及化學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。相關(guān)技術(shù)描述用于癌癥化學(xué)療法的烷基化劑(“烷化劑(alkylator) ”或“芥子(mustard) ”)包括多種多樣的化學(xué)藥品類，所述化學(xué)藥品具有在生理?xiàng)l件下烷化生物重要大分子(biologically vital macromolecule)如 DNA 的能力(參見 Hardman 等，ThePharmacological Basis of Therapeutics,2001，1389-1399，McGraw-Hi11,NewYork, USA) 0據(jù)推測(cè)，在烷化劑的抗腫瘤活性中，DNA烷化是重要的機(jī)制?；瘜W(xué)治療的烷化劑作為強(qiáng)親電體,例如通過形成相鄰雜原子穩(wěn)定的#中間體如氮丙啶或氮丙啶#陽(yáng)離子而起作用。用于癌癥療法的氨基磷酸酯基烷化劑，例如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺是化學(xué)療法烷化劑的重要亞類。環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺都在肝臟被活化，并且釋放的活性烷化劑烷化腫瘤細(xì)胞內(nèi)的親核部分如DNA，以便起著化學(xué)治療劑的作用。如果活性烷化劑被釋放離開腫瘤，則健康非癌細(xì)胞的生物分子的DNA和其它親核部分如磷酸酯、氨基、巰基、羥基、羧基和咪唑并基團(tuán)可能被烷化。健康細(xì)胞的這類烷化可以導(dǎo)致患者的不期望的毒性事件(toxicevent)(參見 Hardman 等，同上)。
權(quán)利要求
1.分子式⑴的化合物
2.分子式⑴的化合物
3.權(quán)利要求I所述的化合物，其具有分子式(IV)、(V)、(VI)或(VII)
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其具有分子式(VI)，其中每一R9獨(dú)立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基，并且R11為氫或甲基。
5.權(quán)利要求I所述的化合物，其中T具有分子式
6.權(quán)利要求I所述的化合物，其中T具有分子式
7.權(quán)利要求3所述的化合物，其具有分子式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)
8.權(quán)利要求4所述的化合物，具有分子式XII、XIV或XV，其中每一R11是氫。
9.權(quán)利要求I所述的化合物，具有分子式(II)，其中觸發(fā)物T是其中Z1是C1-焼基，并且Z3是
10.權(quán)利要求3所述的化合物，其中觸發(fā)物T選自
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Z1是氫、甲基或乙基；r7是甲基、三氟乙基、乙基、丙基和環(huán)己基；以及R8是OH或OP (=0) (OH)2 ;R9是氫或C1-C6烷基，并且每一 X4是鹵素、烷基磺酰氧基、雜烷基磺酰氧基、環(huán)烷基磺酰氧基、雜環(huán)烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或雜芳基橫酸氧基。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中R9是氫、甲基、乙基、異丙基或異丁基；并且X4是氯、溴或者甲磺酰氧基。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，具有下列分子式
14.制備權(quán)利要求I所述的化合物的方法，其包括使具有下列分子式的化合物
15.權(quán)利要求I所述的化合物，具有分子式
16.權(quán)利要求15所述的化合物，具有分子式
17.藥物制劑，其含有前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
18.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療癌癥的藥物中的用途。
全文摘要
當(dāng)氨基磷酸酯烷化劑前體藥物單獨(dú)施用或與其它一種或多種抗腫瘤藥聯(lián)合施用時(shí)，氨基磷酸酯烷化劑前體藥物可被用來(lái)治療癌癥。
文檔編號(hào)A61K31/675GK102746336SQ20121025155
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2006年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日
發(fā)明者H·焦, J·凱澤曼, J-X·段, M·麥特爾西, S·阿蒙斯 申請(qǐng)人:施瑞修德制藥公司