專利名稱：頭孢類藥物的水性混懸注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢類藥物的水性混懸液及其制備方法，特別是指一種頭孢類藥物的水性混懸注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢類藥物是臨床廣泛應(yīng)用的一類抗生素，因其殺菌力強、抗菌譜廣、使用安全，而倍受歡迎。特別是近幾年，磺胺類藥物的使用受限，氨基糖苷類藥物的毒性作用強，第三代、第四代頭孢類藥物廣泛應(yīng)用于臨床，成為極具開發(fā)前景的一類抗生素。但是頭孢類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有的β_內(nèi)酰胺環(huán)，水溶液中不穩(wěn)定，極易被水解或分解，穩(wěn)定性較差，成品有效期短，限制了其作為水性注射液的應(yīng)用。目前注射形式頭孢類藥物多采用粉針劑、油性混懸劑的形式，而頭孢類藥物的油性混懸劑，多為注射用植物油或注射用礦物油，黏度偏大，不易抽取和注射，且油性溶劑對組織刺激性強，造成使用不便；同時因為注射用植物油或注射用礦物油的成本較高，因而造成了產(chǎn)品成本較高。粉針劑使用前則需要用稀釋液配制，配好的溶液必要在規(guī)定的短時間內(nèi)用完，造成了使用上的不便。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種頭孢類藥物的水性混懸注射液，以實現(xiàn)增加頭孢類藥物的穩(wěn)定性；降低頭孢類藥物的黏度，以減少注射時的刺激性。技術(shù)方案一種頭孢類藥物的水性混懸注射液含有頭孢類藥物的水性混懸組合物包括以下組分:7-氨基頭孢烷酸 的衍生物5 % 20 % W/V，賦形劑I O % 40 % W/V，懸浮劑5 % 25% W/V，助懸劑0.1 % 0.6% W/V，注射用水至全量。其中，本發(fā)明的活性主藥為7-氨基頭孢烷酸的衍生物，7-氨基頭孢烷酸的衍生物優(yōu)選:頭孢噻呋、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢氨芐、頭孢哌酮、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢克洛、頭孢噻肟、頭孢喹肟、頭孢噻唑等頭孢類藥物中的一種或二種以上混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物為經(jīng)過微粉化的，即所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物的粒徑小于100 μ m的粒子應(yīng)大于或等于原料總體積的95% ;其粒徑小于20 μ m且大于2 μ m的粒子應(yīng)大于或等于原料總體積的90%。優(yōu)選地，本發(fā)明所述賦形劑為葡萄糖、葡萄糖酸、果糖及其鹽、檸檬酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其鹽等中的一種或二種以上；更優(yōu)選地，為PVP K30與檸檬酸鈉。優(yōu)選地，本發(fā)明還包括pH緩沖劑0.1% 0.5% W/V ;所述pH緩沖劑優(yōu)選為磷酸二氫鹽、磷酸二氫鈉等，即可以實現(xiàn)控制水性混懸注射液的PH在5.0-7.0之間的pH緩沖劑或緩沖液(鹽)都可以用于本發(fā)明的注射液中。優(yōu)選地，本發(fā)明所述懸浮劑主要包括糖類、多元醇、二元醇、有機酸的一種或二種以上物質(zhì)。；其中，糖類為麥芽糖、果糖和葡萄糖等的一種或二種以上組成；多元醇為山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一種或二種以上組成；二元醇為丙二醇和聚乙二醇等的一種或二種以上組成；有機酸為葡萄糖酸、葡糖二酸、檸檬酸、月桂酸、酒石酸、月桂酸等的一種或二種以上組成。懸浮劑的添加量為5% 25% (W/V)。優(yōu)選地，本發(fā)明所述助懸劑為羧甲基纖維素鈉，添加量為0.1% -0.6% w/v。優(yōu)選地，本發(fā)明所述助懸劑為羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選添加量為0.3% -0.5% w/v。優(yōu)選地,本發(fā)明還包括表面活性劑0.1% 1.0% W/V ;優(yōu)選地,所述表面活性劑含量為0.3% -0.5% W/V。優(yōu)選地，所述表面活性劑為磷脂、泊洛沙姆、吐溫、司盤中的一種或二種以上物質(zhì)組成。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的水性混懸注射液還包含抗氧劑及和/或抗菌防腐劑等注射液常用添加劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述頭孢類藥物的水性混懸注射液的制備方法，包括以下步驟:I).在賦形劑溶液中,加入助懸劑溶液,懸浮劑；2).加入7-氨基頭孢烷酸的衍生物5，混合均勻，加注射用水定容至全量，即得。優(yōu)選地，上述步驟I)還可以添加表面活性劑、pH緩沖劑以及抗氧化劑和/或防腐劑等注射液常用添加劑。優(yōu)選地，上述步驟I)中所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物為經(jīng)過微粉化的，即所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物的粒徑小于100 μ m的粒子應(yīng)大于或等于原料總體積的95% ;其粒徑小于20 μ m且大于2 μ m的粒子應(yīng)大于或等于原料總體積的90%。優(yōu)選地，上述步驟I)中所述賦形劑為葡萄糖、葡萄糖酸、果糖及其鹽、檸檬酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其鹽等中的一種或二種以上；更優(yōu)選地，為PVPK30與朽1檬酸鈉。優(yōu)選地，上述步驟I)還可以加入pH緩沖劑，例如如磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等，即可以實現(xiàn)控制水性混懸注射液的PH在5.0-7.0之間的pH緩沖劑或緩沖液(鹽)都可以用于本發(fā)明的注射液中。優(yōu)選地，上述步驟I)中所述懸浮劑主要包括糖類、多元醇、二元醇、有機酸的一種或二種以上物質(zhì)；其中，糖類為麥芽糖、果糖和葡萄糖等的一種或二種以上組成；多元醇為山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一種或二種以上組成；二元醇為丙二醇和聚乙二醇等的一種或二種以上組成；有機酸為葡萄糖酸、葡糖二酸、檸檬酸、月桂酸、酒石酸、月桂酸等的一種或二種以上組成。懸浮劑的添加量為5% 25% (W/V)。優(yōu)選地，上述步驟I)中所述助懸劑為羧甲基纖維素鈉，添加量為0.1% -0.6% w/V ;更優(yōu)選添加量為0.3% -0.5% w/v。所述助懸劑為溶液形式，優(yōu)選使用水溶液。優(yōu)選地，上述步驟I)還可以加入表面活性劑，所述表面活性劑為磷脂、泊洛沙姆、吐溫、司盤中的一種或二種以上物質(zhì)組成。表面活性劑的添加量為0.1% -1.0%，更優(yōu)選0.3% -0.5%。優(yōu)選地，上述步驟I)中還可以添加抗氧化劑和/或防腐劑等注射液常用添加劑。

優(yōu)選地，上述步驟2)中活性主藥為7-氨基頭孢烷酸的衍生物，7-氨基頭孢烷酸的衍生物優(yōu)選:頭孢噻呋、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢氨芐、頭孢哌酮、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢克洛、頭孢噻肟、頭孢喹肟、頭孢噻唑等頭孢類藥物中的一種或二種以上混合物。由上可以看出，本發(fā)明提供了一種頭孢類藥物的水性混懸注射液，與頭孢類藥物的油性劑型或粉劑劑型相比至少有以下優(yōu)點:I)本發(fā)明的頭孢類藥物的水性混懸注射液，外觀為乳白色液體，震蕩后無掛壁、粘壁現(xiàn)象；2)粘度更低，抽針性好，因此，更利于抽取，更適合注射用；3)重分散性好,在運輸、儲存后更易分散；4)對肌肉刺激作用小，注射后無可見病理變化，也無炎癥等明顯的病理變化，更適合用于注射；5)穩(wěn)定性好，至少可以達到6個月的穩(wěn)定期。
具體實施例方式本發(fā)明實施例中所用到的主藥原料為超微粉化的，粉碎設(shè)備為QYF-2600型氣流粉碎機，購自昆山密友機械制造有限公司。工作時空氣壓縮機壓力0.4Mpa，分級輪轉(zhuǎn)速7200轉(zhuǎn)/分鐘，主氣閥粉碎壓力0.8MPa，反吹閥壓力0.4-0.6Mpa，粉碎速度為5_10g/秒。粉碎后原料的粒徑優(yōu)選為小于50 μ m。實施例1本發(fā)明頭孢類藥物水性混懸液及其制備方法樣品1、5% w/v頭孢氨節(jié)水性混懸液及其制備方法
微粉化的頭孢氨芐5.0g
山梨醇5.0g
聚乙烯吡咯烷酮K3010.0g
羧甲基纖維素鈉0.3g
石粦酸二氫鐘0.1g
抒檬酸納3.0g
泊洛沙姆0.5g
甲酸次疏酸鈉0.0lg
對羥基苯甲酸甲酯0.0lg
對羥基苯甲酸丙酯0.005g
注射用水加至 IO Om I制備步驟:I)稱取羧甲基纖維素鈉1.0g，加入80ml水中，緩慢加熱至約60°C，邊加熱邊攪拌，至羧甲基纖維素鈉完全溶解，定容至100ml，即得到0.5%羧甲基纖維素鈉溶液。2)稱取PVP K3010.0g,加入少量的水配成溶液，溶液中依次加入羧甲基纖維素鈉溶液30ml、山梨醇5.0g、檸檬酸鈉3.0g、泊洛沙姆0.5g、磷酸二氫鉀0.lg、甲醛次硫酸鈉0.0lg、對輕基苯甲酸甲酯0.0lg、對輕基苯甲酸甲酯0.005g,加入50ml水中，攪拌溶解完全。3)加入微粉化的頭孢氨芐(石家莊市太行醫(yī)藥有限公司)5.0g，混合均勻，加水定
容至全量。樣品2、10%的頭孢拉啶水性混懸注射液及其制備方法(100ml)
微粉化的頭孢他定10.0g
葡萄糖20.0g
聚乙烯吡咯烷酮K3012.0g
羧甲基纖維素鈉0.3g
石粦酸二氫納0.12g
抒檬酸納5.0g
卵磷脂0.4g
偏亞疏酸氫納0.0lg
對羥基苯甲酸甲酯0.0lg
對羥基苯甲酸丙酯0.005g
注射用水加至 IO Om I制備步驟:I)稱取羧甲基纖維素鈉1.0g，加入70ml水中，緩慢加熱至約60°C，邊加熱邊攪拌，至羧甲基纖維素鈉完全溶解，定容至100ml，即得1.0%羧甲基纖維素鈉溶液。2)稱取PVP K3012.0g，加入少許水配成溶液，溶液中依次加入羧甲基纖維素鈉溶液30ml、葡萄糖20.0g、檸檬酸鈉5.0g、卵磷脂0.4g、磷酸二氫鈉0.12g、偏亞硫酸氫鈉0.01g、對輕基苯甲酸甲酯0.01g、對輕基苯甲酸甲酯0.005g,加入50ml水中，攪拌溶解完全。3)加入微粉化的頭孢拉啶(山東魯抗醫(yī)藥集團有限公司)10.0g，混合均勻，加水
定容至全量。樣品3、10%的頭孢曲松水性混懸注射液及其制備方法(100ml)微粉化的頭孢曲松10.0g
山梨醇10.0g
聚乙烯吡咯烷酮K3015.0g
羧甲基纖維素鈉0.4g
石粦酸二氫鐘0.1g
抒檬酸納3.0g
泊洛沙姆0.5g
甲酸次疏酸鈉0.0lg
對羥基苯甲酸甲酯0.0lg
對羥基苯甲酸丙酯0.005g 注射用水加至 1O Om 1制備步驟:I)稱取羧甲基纖維素鈉1.0g，加入70ml水中，緩慢加熱至約60°C，邊加熱邊攪拌，至羧甲基纖維素鈉完全溶解，定容至100ml，即得1.0%羧甲基纖維素鈉溶液。2)稱取PVP K3012.0g，加入少許水配成溶液，溶液中依次加入羧甲基纖維素鈉溶液40ml、葡萄糖20.0g、檸檬酸鈉5.0g、卵磷脂0.4g、磷酸二氫鉀0.12g、偏亞硫酸氫鈉0.01g、對輕基苯甲酸甲酯0.01g、對輕基苯甲酸甲酯0.005g,加入50ml水中，攪拌溶解完全。3)加入微粉化的頭孢曲松(遼寧美亞制藥有限公司)10.0g,混合均勻，加水定容
至全量。樣品4、5%的頭孢喹肟水性混懸注射液及其制備方法(100ml)
微粉化的頭孢喹肟5.0g
麥芽糖10.0g
聚乙烯吡咯烷酮K308.0g
羧甲基纖維素鈉0.4g磷酸二氫納0.12g
抒檬酸納3.0g
吐溫800.4g
亞石粦酸納0.0lg
對羥基苯甲酸甲酯0.0lg
對羥基苯甲酸丙酯0.005g 注射用水加至 IO Om I制備步驟:I)稱取羧甲基纖維素鈉1.0g，加入70ml水中，緩慢加熱至約60°C，邊加熱邊攪拌，
至羧甲基纖維素鈉完全溶解，定容至100ml，配制得到1.0%羧甲基纖維素鈉溶液。2)稱取PVP K308.0g，加入少量的水配成溶液，溶液中依次加入羧甲基纖維素鈉溶
液40ml、麥芽糖10.0g、檸檬酸鈉3.0g、吐溫-800.4g、磷酸二氫鈉0.12g、亞磷酸鈉0.0lg,
對輕基苯甲酸甲酯0.01g、對輕基苯甲酸甲酯0.005g,加入50ml水中，攪拌溶解完全。3)加入微粉化的頭孢喹肟5.0g(洛陽惠中獸藥有限公司)，混合均勻，加水定容至
刻度全量。表1、本發(fā)明的其他實施方式成分表
權(quán)利要求
1.一種頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，包括以下組分:7-氨基頭孢烷酸的衍生物5 % 20 % W/V,賦形劑10 % 40 % W/V ;懸浮劑5 % 25 % W/V,助懸劑0.1 % 0.6% W/V，注射用水至全量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物為:頭孢噻呋、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢氨芐、頭孢哌酮、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢克洛、頭孢噻肟、頭孢喹肟、頭孢噻唑等頭孢類藥物中的一種或二種以上混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物為經(jīng)過微粉化的，即所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物的粒徑小于100 μ m的粒子應(yīng)大于或等于原料總體積的95% ;其粒徑小于20 μ m且大于2 μ m的粒子應(yīng)大于或等于原料總體積的90%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述賦形劑為葡萄糖、葡萄糖酸、果糖及其鹽、檸檬酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其鹽等中的一種或二種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述水性混懸注射液還包括pH緩沖劑0.1% 0.5% W/V。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述pH緩沖劑為磷酸二氫鹽，控制水性混懸注射液的PH在5.0-7.0之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述懸浮劑主要包括糖類、多元醇、二元醇、有機酸的一種或二種以上物質(zhì)；其中，糖類為麥芽糖、果糖和葡萄糖等的一種或二種以上組成；多元醇為山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一種或二種以上組成；二元醇為丙二醇和聚乙二醇等的一種或二種以上組成；有機酸為葡萄糖酸、葡糖二酸、檸檬酸、月桂酸、酒石酸、月桂酸等的一種或二種以上組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述助懸劑為羧甲基纖維素鈉，添加量為0.1-0.6% w/v O
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述水性混懸注射液還包括表面活性劑0.1 % 1.0% W/V。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述水性混懸注射液還包括表面活性劑0.3% -0.5% W/V。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述表面活性劑為磷脂、泊洛沙姆、吐溫、司盤中的一種或二種以上物質(zhì)組成。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液，其特征在于，所述的水性混懸注射液還包含抗氧劑和/或防腐劑等注射液常用添加劑。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12任意一項所述的頭孢類藥物的水性混懸注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1).在賦形劑溶液中，加入助懸劑溶液，懸浮劑； 2).加入7-氨基頭孢烷酸的衍生物5，混合均勻，加注射用水定容至全量，即得。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中還可以添加表面活性劑、PH緩沖劑以及抗氧化劑和/或防腐劑等注射液常用添加劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢類藥物的水性混懸注射液，包括以下組分7-氨基頭孢烷酸的衍生物5％～20％W/V，賦形劑10％～40％W/V，懸浮劑5％～25％W/V，助懸劑0.1％～0.6％W/V，pH緩沖劑0.1％～0.5％W/V，表面活性劑添加量0.1-1.0％，注射用水至全量。其中，所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物為經(jīng)過微粉化的，即所述7-氨基頭孢烷酸的衍生物的粒徑小于100μm的粒子應(yīng)大于或等于原料總體積的95％；其粒徑小于20μm且大于2μm的粒子應(yīng)大于或等于原料總體積的90％。與頭孢類藥物的油性劑型或粉劑劑型相比，本發(fā)明的頭孢類藥物的水性混懸注射液，粘度更低，抽針性好，增加頭孢類藥物的穩(wěn)定性；降低頭孢類藥物的黏度，以減少注射時的刺激性。
文檔編號A61K9/10GK103191058SQ201210001988
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者張許科, 劉興金, 張曉會 申請人:洛陽惠中獸藥有限公司