專利名稱：一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿戈美拉汀的藥物組合物，具體涉及一種主要通過口腔或舌下粘膜吸收迅速起效的阿戈美拉汀片及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀的上市，是抑郁癥治療領(lǐng)域的一個新突破。它的創(chuàng)新性在于其獨特的作用機理。它是全球首個褪黑素1，2(MT1，MT2)受體的激動劑，同時也是五羥色胺 2c (5-HT2c)受體的拮抗劑。阿戈美拉汀的藥物作用機理與目前普遍采用的抗抑郁藥物如 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI) 完全不同=SSRI和SNRI類抗抑郁藥的抗抑郁藥物是通過增加5-羥色胺濃度來實現(xiàn)抗抑郁療效的，但這也帶來了諸多的副作用，如體重改變，性功能障礙，撤藥綜合癥等。而阿戈美拉汀的藥物分子結(jié)構(gòu)直接與神經(jīng)突觸后膜的五羥色胺2c(5-HT2c)受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度。這種獨特的作用機理使得阿戈美拉汀在迅速有效地發(fā)揮其抗抑郁療效的同時，最大限度地避免了藥物副作用的發(fā)生。阿戈美拉汀的另外一個獨特作用靶點在褪黑素受體。MT1、MT2受體密集分布在人類的視交叉上核，這一神經(jīng)核團主要控制人類的睡眠節(jié)律。阿戈美拉汀是MT1、MT2受體的激動劑，通過對MT1、MT2受體的激動作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠質(zhì)量，同時提高患者日間的覺醒狀態(tài)。睡眠狀態(tài)的好壞與抑郁癥的轉(zhuǎn)歸有著互為因果的關(guān)系。據(jù)報道， 80%的抑郁癥患者均不同程度地存在著睡眠障礙的問題。睡眠質(zhì)量的改善直接促進了抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。然而，臨床研究已經(jīng)顯示，通過口服途徑給藥經(jīng)過胃腸道吸收的阿戈美拉汀肝臟首過效應(yīng)嚴重，生物利用度是很低的，通常為2-4%，低于5%，并且在同一個個體和不同個體之間都存在著差異。因此要在體內(nèi)得到有效的血藥濃度，口服途徑給藥的劑量必須維持在一個較高的水平。在一項納入年齡在18 56歲，嚴重抑郁障礙為首次發(fā)作或者復(fù)發(fā)的中到重度抑郁癥成年患者參加的臨床研究中，口服給藥每日一次25-50mg時本品的臨床效果顯著。但在此劑量下，本品增加了患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶水平。臨床研究表明，為較好的治愈抑郁癥，患者應(yīng)該接受至少6個月的長期治療，雖然目前服用本品造成的肝損傷及其相關(guān)病理的報道還很少，但使用本品治療前要警惕患者的肝功能狀況。在阿戈美拉汀的一項致癌性研究中，在高劑量給藥時，阿戈美拉汀增加了肝腫瘤的發(fā)病率，并且也高度加大了良性乳腺纖維腺瘤發(fā)病的風(fēng)險。另外，已知的是口服給藥的阿戈美拉汀的制劑如口服片劑、膠囊劑和分散片需經(jīng)胃腸道吸收入血才能起效，血藥濃度的峰值在服藥后I至2小時才能達到，起效緩慢，并且食用高脂肪的食物會加大個體間的差異；同時，這些制劑需要借助水才能吞服。這對于嚴重抑郁障礙患者可能隨時出現(xiàn)的自殺傾向是非常不利的。雖然口腔崩解片給藥后不需用水送服，但仍需經(jīng)胃腸道吸收，起效較緩慢，同樣會有首過效應(yīng)。因此，提供能夠迅速起效、大幅提高生物利用度和療效從而減少治療劑量的阿戈美拉汀的通過口腔粘膜或舌下吸收的藥物組合物，為患者提供一種新的治療選擇是十分必要的。口腔粘膜或舌下特別是舌下粘膜，毛細管豐富，血流速度快。藥物通過口腔粘膜特別是舌下粘膜吸收，再通過頸靜脈和上腔靜脈直接進入血液循環(huán)，其起效迅速，可避免口服給藥時的首過效應(yīng)，提高生物利用度，保證療效。而且，研究發(fā)現(xiàn)，通過口腔粘膜或舌下給藥，可增加藥物在腦組織中的分布，對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁病等有更好的療效， 為抑郁病患者提供了一種新的治療選擇。但是，口腔粘膜或舌下給藥具有的源于所用的活性成分阿戈美拉汀的缺點是十分明顯的，阿戈美拉汀在口腔粘膜或舌下會引起顯著的刺激感。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于掩蔽或減少藥物對粘膜的刺激的方法有以下幾種
(I)神經(jīng)末梢麻痹法；(2)包衣技術(shù)；(3)包合技術(shù)；(4)微囊或微球技術(shù)；(5)離子交換樹脂等吸附技術(shù)。其中方法2-5實質(zhì)上都是避免或減少藥物對粘膜的直接接觸。然而，這些方法在用于阿戈美拉汀的刺激感掩蔽時均存在一定的缺點。例如，采用麻痹法本身會帶來一定的不舒適感，同時，當(dāng)具體指明給藥途徑為口腔粘膜或舌下時，由于接觸、吸收的面積較小， 阿戈美拉汀的局部濃度增加，刺痛作用會加重，加入少量的麻痹劑難以解決刺激感，加入量過多則麻痹劑本身帶來的不舒適感也相應(yīng)增強。此外，基于包衣、包合、微囊化、吸附等避免或減少藥物對粘膜的直接接觸的策略，例如中國專利申請CN101836966A公開了一種阿戈美拉汀的口腔崩解片，采用包合技術(shù)掩蔽藥物對口腔的刺激感，雖然在掩蔽阿戈美拉汀對口腔或鼻腔粘膜的刺激感時，通常會比麻痹法取得更好的效果，但是，由此帶來的代價是藥物的釋放、吸收被延緩了，這與吸收迅速、起效快的阿戈美拉汀的藥物組合物的設(shè)計策略是不相容的。中國專利申請CN101919800A公開了一種阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下施用的可在口中分散的藥物組合物，其采用雙層片的形式將藥物置于中心層中，或通過包芯片的形式將藥物置于中心核內(nèi)，從而減輕藥物的刺激感，這種雙層/包芯的藥物結(jié)構(gòu)同普通包衣片相比差別很大，其外層不含活性藥物只含有輔料的結(jié)構(gòu)層較厚，正是通過這種較厚外層輔料層的首先溶解，從而減少內(nèi)層藥物溶解后帶來的刺激感。這種制劑的制備是通過雙層壓片機或包芯壓片機壓制的，該結(jié)構(gòu)的制備用普通包衣工藝是無法實現(xiàn)的，其制備過程相對復(fù)雜，對壓片設(shè)備的要求極高。目前市面上可選的雙層壓片機或包芯壓片機在工業(yè)化生產(chǎn)中尚存在片型過大、收率低、生產(chǎn)效率低、制造成本高等諸多問題沒有解決，因此該類結(jié)構(gòu)的藥品其產(chǎn)業(yè)化成本相對較高。另一方面，固體包衣對片芯、包衣層的可壓性、硬度、碎脆度等指標(biāo)要求比較苛刻，使其應(yīng)用受到很大限制。因此，能否成功開發(fā)一種制備工藝簡單、適于工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本低，同時無刺激感、口感良好，能迅速起效、大幅提聞生物利用度和療效從而減少治療劑量的通過口腔粘膜或舌下吸收的阿戈美拉汀制劑，已成為亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本低，同時無刺激感、口感良好的阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的新型制劑，解決現(xiàn)有口腔黏膜給藥阿戈美拉汀制劑存在的制備工藝復(fù)雜，成本高的缺點，其給藥方便，起效迅速，能大幅提聞生物利用度和療效，為患者的治療提供新的選擇，填補市場空白。通過大量試驗，本發(fā)明提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的組合物，其包含粒徑范圍為48μπι-250μπι(65目-300目)，優(yōu)選為48 μ m_150 μ m(100目-300 目)的阿戈美拉汀，以及藥物領(lǐng)域可用的賦型劑。本發(fā)明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物含有重量百分比為O. 1% -4%的阿戈美拉汀、46% -99. 7%的稀釋劑、O. 2% -15%的潤滑劑、0% -15% 的崩解劑、O % -5 %的矯味劑、O % -5 %的抗氧化劑、O % -5 %的遮光劑、O % -5 %的滲透促進劑。本發(fā)明所述的藥物領(lǐng)域可用的賦型劑，其中所述稀釋劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、 可溶性淀粉、甘露醇、含有甘露醇的復(fù)合物(如商品名=Pearlitol Flash、Parteck 0DT)、 山梨醇、乳糖醇、木糖醇、微晶纖維素、糖類、淀粉、糊精中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬酯酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、 十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、富馬酸硬脂酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜、薄荷醇、甜菊苷、甘草甜素、阿司帕坦、 三氯蔗糖、甜蜜素、索馬甜、糖精中的一種或多種；所述抗氧劑選自抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸鈣、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、特丁基對苯二酚、硫代二丙酸雙月桂酯、維生素E、茶多酚、植酸、甘草抗氧化物、磷脂、竹葉抗氧化物中的一種或多種；所述的滲透促進劑選自吐溫20、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆F68、苯扎氯銨、 溴化十六烷基三甲基銨，甘膽酸鈉、去氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、油酸、癸酸、月桂酸、溶血卵磷脂、卵磷脂中的一種或多種。所述“乳糖”可以是通過篩分工藝得到的為篩分乳糖，或通過研磨工藝得到的為研磨乳糖，或通過噴霧干燥工藝得到的為噴霧干燥乳糖，以及其它工藝獲得的藥用乳糖。所述 “含有甘露醇的復(fù)合物”是指甘露醇與其它一種或多種藥用輔料(如淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)混合或共干燥得到的預(yù)混輔料。本發(fā)明所述的藥物組合物，進一步優(yōu)選為含有重量百分比為O. 1% -4%阿戈美拉汀、46% -99. 7%的稀釋劑、O. 2% -15%潤滑劑、0% -15%的崩解劑、0% _5%的矯味劑、 0% -5%的抗氧化劑、O % -5%的遮光劑、O % -5%的滲透促進劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m ;其中所述稀釋劑選自甘露醇、含有甘露醇的復(fù)合物、乳糖、山梨醇、乳糖醇、木糖醇中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜、阿司帕坦、三氯蔗糖中的一種或多種；所述抗氧劑選自丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯中的一種或多種；所述遮光劑選自二氧化鈦、氧化鐵、氧化鎂中的一種或多種；所述滲透促進劑選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆F68中的一種或多種。本發(fā)明所述的藥物組合物，更進一步優(yōu)選為含有重量百分比為O. 67% -4%的阿戈美拉汀、79. 67% -93. 67%的稀釋劑、I % -6%的潤滑劑、O % -8%的崩解劑、O % -4%的矯味劑、0% -O. I %的抗氧化劑、0% -O. I %的遮光劑、0% -5%的滲透促進劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m ;其中所述稀釋劑選自甘露醇、含有甘露醇的復(fù)合物、乳糖、乳糖醇、木糖醇中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜、阿司帕坦中的一種或多種；所述抗氧劑為丁基羥基茴香醚；所述遮光劑選自二氧化鈦；所述滲透促進劑為泊洛沙姆F68。本發(fā)明還提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物含有重量百分比為O. 67% -4%的阿戈美拉汀、79. 67% -93. 67%的稀釋劑、3% -6%的潤滑劑、0% -8%的崩解劑、O % -4%的矯味劑、O % -O. I %的抗氧化劑、O % -O. I %的遮光劑、 0%-5%的滲透促進劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m ;其中所述稀釋劑為甘露醇或含有甘露醇的復(fù)合物；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種；所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜、阿司帕坦中的一種或多種；所述抗氧劑為丁基羥基茴香醚；所述遮光劑選自二氧化鈦；所述滲透促進劑為泊洛沙姆F68。本發(fā)明又提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物含有重量百分比為O. 67% -I. 33%的阿戈美拉汀、90. 33% -93. 67%的稀釋劑、3%的潤滑劑、 2% -3%的崩解劑、0% -3%的矯味劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m ;其中所述稀釋劑為乳糖；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或多種；所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜中的一種或多種。本發(fā)明又提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物含有重量百分比為I. 33%的阿戈美拉汀、86. 67% -88. 67%的稀釋劑、4%的潤滑劑、6% -8%的崩解劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m ;其中所述稀釋劑為為乳糖和甘露醇的混合物或乳糖、甘露醇以及木糖醇的混合物；所述潤滑劑為富馬酸硬脂酸鈉和微粉硅膠的混合物；所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。本發(fā)明又提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物含有重量百分比為O. 67 %的阿戈美拉汀、90. 33 %的稀釋劑、3 %的潤滑劑、3 %的崩解劑、3 %的矯味劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-75 μ m ;其中所述稀釋劑為乳糖或甘露醇；所述潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或多種；所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑為枸櫞酸、安賽蜜中的一種或多種。本發(fā)明又提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物含有重量百分比為I. 33%的阿戈美拉汀、90. 33%的甘露醇或乳糖，2%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 2%的硬脂酸鎂、I %的微粉硅膠；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48μπι-150μπι。本發(fā)明又提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物 含有重量百分比為I. 33%的阿戈美拉汀、79. 67%的甘露醇、8%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、5 %的泊洛沙姆F68、2 %的硬脂酸鎂、4 %的微粉硅膠；其中所述阿戈美拉汀粒徑為 48 μ m-150 μ m。本發(fā)明又提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物含有
8重量百分比為2%的阿戈美拉汀、93%的含有甘露醇的復(fù)合物、3%的硬脂酸鎂、2%的微粉硅膠；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m。本發(fā)明又提供了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物 含有重量百分比為I. 33%的阿戈美拉汀、80%的甘露醇、6. 67%的乳糖、8%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、I. 5%的富馬酸硬脂酸鈉、2. 5%的微粉硅膠；其中所述阿戈美拉汀粒徑為 48 μ m-150 μ m。本發(fā)明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，可采用常規(guī)的干法粉末直接壓片或濕法制粒壓片工藝的方法來制備。本發(fā)明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其采用干法直壓工藝時包含如下步驟I)將所述主藥、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、矯味劑、抗氧化劑、遮光劑、滲透促進劑、
粉碎，過篩預(yù)處理。2)將經(jīng)過預(yù)處理的主藥、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、矯味劑、抗氧化劑、遮光劑、滲透促進劑混合均勻；3)將混合均勻的上述物料壓片即得。本發(fā)明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，采用濕法制粒壓片工藝制備時包含如下步驟I)將所述阿戈美拉汀及藥用輔料粉碎、過篩預(yù)處理；2)將經(jīng)過預(yù)處理的藥用輔料與經(jīng)過預(yù)處理的阿戈美拉汀混合均勻；3)將粘合劑加入混合均勻的上述物料中，制成軟材，制粒，干燥；或采用流化床制粒干燥；4)將干顆粒混合均勻，壓片即得。本發(fā)明所述的濕法制粒壓片工藝進一步包含以下步驟先將重量百分比為 20% -93. 33%的藥用輔料與主藥混合(即內(nèi)加)，再加適量粘合劑制成軟材，制顆粒，干燥， 再將剩余藥用輔料與制得的干顆粒混合均勻(即外加)，壓片即得；其中所述先與主藥混合的藥用輔料為稀釋劑、矯味劑中的一種或多種，所述剩余藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑中的多種。該濕法制粒壓片工藝可更進一步包含以下步驟先將重量百分比為 20% -60%的稀釋劑與主藥混合(即內(nèi)加)，再加適量粘合劑制成軟材，制顆粒，干燥，再將崩解劑、矯味劑、潤滑劑以及剩余的稀釋劑與制得的干顆?；旌暇鶆?即外加)，壓片即得； 所述稀釋劑為乳糖或甘露醇；所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑為枸櫞酸和安賽蜜；所述潤滑劑為微粉硅膠和硬脂酸鎂。本發(fā)明所述的“內(nèi)加”、“外加”是制劑領(lǐng)域熟知的工藝操作方法，即“內(nèi)加”是指物料在濕法制顆粒前加入，“外加”是指在總混前將輔料加入到已制好的干顆粒中。本發(fā)明所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其采用濕法制粒壓片工藝時，還可以含有適量的粘合劑；其中所述粘合劑選自純化水、乙醇、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、聚維酮K30、卡波姆、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的一種或多種；優(yōu)選為聚維酮K30、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。采用本發(fā)明工藝，具有如下優(yōu)點I、其制備方法簡單，成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明的口腔粘膜或舌下給藥的組合物可通過粉末直接壓片法或濕法制粒再壓片工藝的方法來實現(xiàn)，上述兩種方法均是制藥工業(yè)最常規(guī)的片劑制備方法，生產(chǎn)設(shè)備及工藝極為成熟，因此本發(fā)明藥物組合物更加適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，制造成本低廉。2、克服了藥物在口腔粘膜或舌下的刺激感，依從性良好。申請人:經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，通過對阿戈美拉汀粒徑的控制、賦形劑的篩選和優(yōu)化以及制備工藝的優(yōu)化，本發(fā)明的藥物組合物可使藥物活性物質(zhì)保持一定的溶出速率，從而克服了阿戈美拉汀在口腔黏膜中顯著的刺激感，口感良好，使其具有很好的患者依從性。3、避免了肝臟首過效應(yīng)，降低了肝臟毒副作用的可能性，提高了生物利用度和療效。本發(fā)明的口腔粘膜或舌下給藥的組合物是由粘膜直接吸收，避免了口服藥物的首過效應(yīng)、以及胃腸道酶解、酸解等過程，使得生物利用度大大提高；本發(fā)明提供的組合物降低了阿戈美拉汀的使用劑量，降低了肝臟毒副作用的可能性；阿戈美拉汀通過口腔及舌下粘膜吸收，不受食物影響；藥物吸收后經(jīng)上腔靜脈直接進入血液循環(huán)，給藥后藥物吸收迅速，起效快。該劑型特別適合老人等吞咽困難的患者，以及特殊環(huán)境(如戰(zhàn)場、外出、旅游等)中取水困難的患者服用。綜上可知，本發(fā)明的口腔粘膜或舌下片是一種較為理想的新型劑型，不僅滿足了目前的臨床需求，且填補了國內(nèi)同領(lǐng)域空白，具有巨大的市場潛力。下面通過具體的實驗方案對本發(fā)明作進一步說明本發(fā)明的實施方案或具體實施例中對對刺激感的評價及溶出度的檢測方法如下刺激感通過6名健康的志愿者經(jīng)口腔粘膜及舌下給藥，評價其刺激感強度，刺激感分為“++++”刺激感極強烈；“+++”刺激感強烈；“++”刺激感明顯，可忍受；“ + ”輕微刺激感，無明顯刺激感。溶出度取本品6片，照溶出度測定方法(中國藥典2010年版二部附錄V C第三法)，以500ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為37°C，依法操作，經(jīng)20分鐘時取溶液過濾，取續(xù)濾液為供試品溶液；另取阿戈美拉汀對照品適量，加少量乙醇溶解后用水制成每Iml含阿戈美拉汀2 μ g的溶液，作為對照品溶液。，精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μ 1，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD測定，計算每片溶出量。限度為標(biāo)示量的85%。色譜條件與系統(tǒng)適用性用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以O(shè). lmol/L磷酸二氫鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)PH值3. O) -甲醇(30 70)為流動相；檢測波長230nm。綜合評價當(dāng)“刺激感明顯，可忍受”或“輕微刺激感，可接受”或“無明顯刺激感”， 且溶出度> 85%判定為合格；當(dāng)“刺激感極強烈”或“刺激感強烈”或溶出度< 85%判定為不合格。(一)劑型的選擇阿戈美拉汀普通片口服經(jīng)胃腸道吸收后，由于肝臟的代謝作用，首過效應(yīng)明顯，生物利用度極低，且個體差異較大，給臨床用藥造成了較大的困難。發(fā)明人通過大量試驗，將阿戈美拉汀制成噴霧劑通過口腔或鼻腔粘膜給藥(具體配方見表I)，并制成膜劑通過口腔粘膜或舌下給藥(具體配方見表3)，以避免首過效應(yīng)。通過6名健康的志愿者使用所制備的噴霧劑和膜劑，對其可接受性進行評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后刺激感強烈，即使加入矯味劑、 掩蔽劑也無法耐受。結(jié)果見表2、表4。表I阿戈美拉汀噴霧劑組合物配方(按重量百分比計)
權(quán)利要求
1.一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于包含粒徑為48μπι-250μπι的阿戈美拉汀，以及藥物領(lǐng)域可用的賦型劑；優(yōu)選阿戈美拉汀的粒徑為 48 μ m-150 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比為O. 1% -4%的阿戈美拉汀、46% -99. 7%的稀釋劑、O. 2% -15% 的潤滑劑、O % -15%的崩解劑、O % -5%的矯味劑、O % -5%的抗氧化劑、O % -5%的遮光劑、0% -5%的滲透促進劑；其中所述稀釋劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、可溶性淀粉、甘露醇、 含有甘露醇的復(fù)合物、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、微晶纖維素、糖類、淀粉、糊精中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬酯酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、富馬酸硬脂酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜、薄荷醇、甜菊苷、甘草甜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索馬甜、糖精中的一種或多種；所述抗氧劑選自抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸鈣、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、 沒食子酸丙酯、特丁基對苯二酚、硫代二丙酸雙月桂酯、維生素E、茶多酚、植酸、甘草抗氧化物、磷脂、竹葉抗氧化物中的一種或多種；所述的滲透促進劑選自吐溫20、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆F68、苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨，甘膽酸鈉、去氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、 油酸、癸酸、月桂酸、溶血卵磷脂、卵磷脂中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比為O. 1% -4%阿戈美拉汀、46% -99. 7%的稀釋劑、O. 2% -15% 潤滑劑、O % -15%的崩解劑、O % -5%的矯味劑、O % -5%的抗氧化劑、O % -5%的遮光劑、 0% -5%的滲透促進劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m;所述稀釋劑選自甘露醇、含有甘露醇的復(fù)合物、乳糖、山梨醇、乳糖醇、木糖醇中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜、阿司帕坦、三氯蔗糖中的一種或多種；所述抗氧劑選自丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯中的一種或多種；所述遮光劑選自二氧化鈦、氧化鐵、氧化鎂中的一種或多種；所述滲透促進劑選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆F68中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物， 其特征在于含有重量百分比為O. 67% -4%的阿戈美拉汀、79. 67% -93. 67%的稀釋劑、1% -6%的潤滑劑、O % -8%的崩解劑、O % -4%的矯味劑、O % -O. I %的抗氧化劑、 0% -O. I %的遮光劑、0% -5%的滲透促進劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48μπι-150μπι; 所述稀釋劑選自甘露醇、含有甘露醇的復(fù)合物、乳糖、乳糖醇、木糖醇中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜、阿司帕坦中的一種或多種；所述抗氧劑為丁基羥基茴香醚；所述遮光劑選自二氧化鈦；所述滲透促進劑為泊洛沙姆F68。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物， 其特征在于含有重量百分比為O. 67% -4%的阿戈美拉汀、79. 67% -93. 67%的稀釋劑、3% -6%的潤滑劑、O % -8%的崩解劑、O % -4%的矯味劑、O % -O. I %的抗氧化劑、 0% -O. I %的遮光劑、0% -5%的滲透促進劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48μπι-150μπι; 所述稀釋劑為甘露醇或含有甘露醇的復(fù)合物；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種；所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜、阿司帕坦中的一種或多種；所述抗氧劑為丁基羥基茴香醚; 所述遮光劑選自二氧化鈦；所述滲透促進劑為泊洛沙姆F68。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物， 其特征在于含有重量百分比為O. 67% -I. 33%的阿戈美拉汀、90. 33% -93. 67%的稀釋劑、3%的潤滑劑、2% -3%的崩解劑、0% -3%的矯味劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為 48 μ m-150 μ m ;所述稀釋劑為乳糖，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或多種； 所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑選自枸櫞酸、安賽蜜中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比為I. 33%的阿戈美拉汀、86. 67% -88. 67%的稀釋劑、4%的潤滑劑、6% -8%的崩解劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m ;所述稀釋劑為乳糖和甘露醇的混合物或乳糖、甘露醇以及木糖醇的混合物；所述潤滑劑為富馬酸硬脂酸鈉和微粉硅膠的混合物；所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比為O. 67 %的阿戈美拉汀、90. 33 %的稀釋劑、3 %的潤滑劑、3 %的崩解劑、3%的矯味劑；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48μπι-75μπι ;所述稀釋劑為乳糖或甘露醇；所述潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或多種；所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑為枸櫞酸、安賽蜜中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物， 其特征在于含有重量百分比為I. 33%的阿戈美拉汀、90. 33%的甘露醇或乳糖，2% 的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2%的硬脂酸鎂、I %的微粉硅膠；其中所述阿戈美拉汀粒徑為 48 μ m-150 μ m。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比為I. 33%的阿戈美拉汀、79. 67%的甘露醇、8%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、5%的泊洛沙姆F68、2%的硬脂酸鎂、4%的微粉硅膠；其中所述阿戈美拉汀粒徑為 48 μ m-150 μ m。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比為2%的阿戈美拉汀、93%的含有甘露醇的復(fù)合物、3%的硬脂酸鎂、2%的微粉硅膠；其中所述阿戈美拉汀粒徑為48 μ m-150 μ m。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比為I. 33%的阿戈美拉汀、80%的甘露醇、6. 67%的乳糖、8%的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、I. 5%的富馬酸硬脂酸鈉、2. 5%的微粉硅膠；其中所述阿戈美拉汀粒徑為 48 μ m-150 μ m。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制備方法為干法直接壓片或濕法制粒壓片。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于采用濕法制粒壓片工藝制備該藥物組合物時，還可以含有適量的粘合劑；其中所述粘合劑選自純化水、乙醇、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、聚維酮K30、卡波姆、糊精、明膠漿、 阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的一種或多種；優(yōu)選為聚維酮K30、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于所述的濕法制粒壓片工藝包含以下步驟先將重量百分比為20% -93. 33%的藥用輔料與主藥混合，再加適量粘合劑制成軟材，制顆粒，干燥，再將剩余藥用輔料與制得的干顆?；旌暇鶆?，壓片即得；其中所述先與主藥混合的藥用輔料為稀釋劑、矯味劑中的一種或多種，所述剩余藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑中的多種。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物，其特征在于所述的濕法制粒壓片工藝包含以下步驟先將重量百分比為20% -60%的稀釋劑與主藥混合，再加適量粘合劑制成軟材，制顆粒，干燥，再將崩解劑、矯味劑、潤滑劑以及剩余的稀釋劑與制得的干顆?；旌暇鶆颍瑝浩吹?；所述稀釋劑為乳糖或甘露醇；所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑為枸櫞酸和安賽蜜；所述潤滑劑為微粉硅膠和硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下給藥的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明的藥物組合物由粒徑為在48μm-250μm，優(yōu)選為48μm-150μm的主藥及藥用輔料組成。該藥物組合物可通過簡單的制備工藝制得，無需特殊的生產(chǎn)設(shè)備，制造成本低廉，適于工業(yè)化生產(chǎn)，并且服了該藥物在口腔內(nèi)的刺激感，提高了患者使用的依從性，其通過口腔粘膜直接吸收，避免了常規(guī)口服藥物的首過效應(yīng)，生物利用度高。
文檔編號A61K9/20GK102579415SQ20121000182
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者柯瀟, 王萬, 鄭強 申請人:成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司