專利名稱：新化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在帕金森病和/或帕金森綜合征的預防和/或治療中有用的
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙?；?氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物、以及它們的晶型。
背景技術(shù)：
帕金森病是由多巴胺神經(jīng)的變性、脫落為起因而引發(fā)的、老年人的一種代表性神經(jīng)變性疾病，被指定為特定疾病(疑難病癥)之一。帕金森病的發(fā)病率為10萬人中有100 300人，其臨床癥狀可大致分為運動癥狀和非運動癥狀。對于運動癥狀，發(fā)現(xiàn)有錐體外系癥狀的震顫(tremor)、運動不能(akinesia)、強直(rigidity)、姿勢保持反射障礙(posturalinstability)等癥狀,其中，公知震顫、運動不能、強直這3個癥狀是帕金森病的3個主要特征。另一方面，作為非運動癥狀，發(fā)現(xiàn)有:例如，便秘、流口水等消化器官癥狀，直立性低血壓、餐后性低血壓、多汗、脂顏、排尿障礙、性功能障礙等的自律神經(jīng)癥狀，或者、情感淡漠(apathy)、快感 缺乏(anhedonia)、抑郁癥、不安、幻覺等精神癥狀。而且，帕金森病患者也多并發(fā)癡呆等認知障礙。此外，公知:即使不是帕金森病，有時也會因腦血管障礙、腦腫瘤、腦炎等疾病、藥物副作用、中毒等原因?qū)е屡c帕金森病類似的癥狀。上述繼發(fā)性地導致類似帕金森病癥狀的情形被統(tǒng)稱為帕金森癥綜合征，也有將其和帕金森病等原發(fā)性帕金森病一起稱作帕金森綜合征。作為帕金森病和/或帕金森綜合征的代表性治療手段，實施多巴胺補充療法。多巴胺補充療法中所使用的藥物之一左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羥基苯丙氨酸)是在20世紀60年代后半期研制的藥物，時至今日仍然被用作帕金森病治療的第一選擇藥物。然而，左旋多巴在藥代動力學方面存在問題，其難以將血藥濃度控制在有效血藥濃度附近。在口服給予左旋多巴時，左旋多巴通過存在于小腸上部的氨基酸輸送體被快速吸收。左旋多巴的血藥濃度在口服給藥后30分鐘 2小時左右達到最高值，但是，在血液中的半衰期相當短，為I小時左右。此外，左旋多巴的吸收過程容易受到在胃內(nèi)的滯留時間、胃液酸度等的影響，不穩(wěn)定。而且，被吸收的95%以上的左旋多巴通過位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官(特別是肝臟)的芳香族L-氨基酸脫羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase:AADC)被代謝，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?。多巴胺無法通過血腦屏障，因而，上述在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官中生成的多巴胺并未到達腦內(nèi)。因此，認為被吸收的左旋多巴中，可分布至中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯示出藥效的不足1%。如上所述，左旋多巴存在吸收不穩(wěn)定、在血液中的持續(xù)時間短、而且轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的比例(腦轉(zhuǎn)移率)較小這樣的藥代動力學問題，因此，需要每天服藥3次以上，也會根據(jù)患者情況每天服用12次。
而且，進一步地，左旋多巴存在從治療開始后，經(jīng)數(shù)年后效果逐漸變?nèi)踹@樣的問題。其原因在于:根據(jù)病情的演變，腦內(nèi)積蓄多巴胺的能力降低，得到適宜的治療效果的左旋多巴的血藥濃度范圍(治療窗)變窄，由于這一不期望的性質(zhì)，即使對于那些現(xiàn)在每天服用3次左旋多巴即可達到治療效果的患者而言，在數(shù)年后，也回訪到不得不服用更多次藥物的狀況。歷來就認識到了左旋多巴的“服用次數(shù)多”的問題，為了克服這一問題、得到只要少次給藥就能獲得對帕金森病和/或帕金森綜合征的較高的治療效果，一直在考慮抑制左旋多巴的高給藥量、或者末梢組織的芳香族L-氨基酸脫羧酶的方法。對于抑制末梢組織的芳香族L-氨基酸脫羧酶，開發(fā)了該酶的抑制劑(DC1:多巴脫羧酶抑制劑)，目前在臨床上使用將DCI配合在左旋多巴中進行制劑化所得到的制劑(左旋多巴/DCI配合劑)。與僅服用左旋多巴的情況相比，左旋多巴/DCI配合劑可以改善左旋多巴向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移率，左旋多巴的服藥量變?yōu)榧s1/5。但是，通過與DCI配合使用，左旋多巴的血藥半衰期依然為I小時左右，未發(fā)生變化，在血液中的左旋多巴濃度的持續(xù)性方法沒有任何改善。另外，對于左旋多巴的高給藥量，從副作用的觀點來看，不能現(xiàn)實地實施。左旋多巴的血藥濃度的有效窗較窄，而且與毒性窗的偏離較小。在嘗試通過實際連續(xù)的給予有效血藥濃度的上限附近 、 或者若干超過該藥量的左旋多巴來進行治療的病例中，在治療初期產(chǎn)生胃癥狀、直立性低血壓、悸動等副作用，在治療開始2 3個月后，表現(xiàn)出運動障礙、精神癥狀等嚴重的中樞性副作用。由于上述副作用，在必需左旋多巴的患者中，無法服用足夠量的左旋多巴的病例并不少見。即使將左旋多巴的抑制劑與左旋多巴組合在一起，或者改變左旋多巴本身的給藥方法，也無法改善左旋多巴的“服用次數(shù)多”。此外，對于必需左旋多巴的患者而言，超過有效血藥濃度的左旋多巴的頻繁暴露而表現(xiàn)出來的運動障礙等副作用也是亟需解決的問題。鑒于上述情況，為了解決由上述的“服用次數(shù)多”、“頻繁給藥導致的副作用的出現(xiàn)”等起因于左旋多巴的血藥動態(tài)的問題，大量報道了左旋多巴本身的前藥。例如，國際公開第2009/101616號小冊子中記載的通式(A)所不的左旋多巴和GABA的共軛物，化學式I
權(quán)利要求
1.(2S) -2-氨基-3- (3，4- 二( (2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙?；?氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙?；?氧基)苯基)丙酸對甲苯磺酸鹽、或(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙?；?氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其為(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙?；?)氧基)苯基)丙酸的晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其熔點為約177.(TC 約181.9°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射線衍射光譜中，至少在 2 Θ 約為 4.03,7.21,9.98,10.72,17.93 以及 19.20 度處具有峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射線衍射光譜中，在2 Θ 約為 4.03,7.21,9.98,10.72,11.93,12.90,13.48,14.65,15.23,15.99,16.56,17.23、17.93,19.20,20.88,21.66,22.36,22.50 以及 24.58 度處具有峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其以圖4所示的粉末X射線衍射光譜圖譜為特征。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在差示掃描量熱測定中，具有約148.7°C的放熱峰、以及具有約184.7°C、約194.7°C和約200.3°C的吸熱峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其以圖5所示的差示掃描量熱測定圖譜為特征。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其熔點為約174.7V 約179.(TC。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射線衍射光譜中，至少在2Θ約為4.62度處具有峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射線衍射光譜中，在2 Θ 約為 4.62,8.40,9.54、12.08、15.38 以及 18.16 度處具有峰。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其以圖7所示的粉末X射線衍射光譜為特征。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在差示掃描量熱測定中，具有約183.3°C的放熱峰、以及具有約192.2°C和約200.8°C的吸熱峰。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其以圖8所示的差示掃描量熱測定圖譜為特征。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其為(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸對甲苯磺酸鹽的晶體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其熔點為約132.(TC 約136.(TC。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射線衍射光譜中，至少在 2 Θ 約為 10.97、11.58、14.83、16.36、16.70、19.42,20.58 以及 21.69 度處具有峰。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射線衍射光譜中，在2 Θ 約為 5.15,6.97,7.46,10.97,11.58,13.74,14.83,15.20,16.10,16.36,16.70,17.35、18.30,18.83,19.42,19.95,20.58,21.69,22.63,22.84 以及 24.00 度處具有峰。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其以

圖10所示的粉末X射線衍射光譜為特征。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在差示掃描量熱測定中，具有約135.95°C的吸熱峰。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其以圖11所示的差示掃描量熱測定圖譜為特征。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其熔點為約132.3°C 約135.3°C。
24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射線衍射光譜中，至少在 2 Θ 約為 10.01、11.88、13.87、15.01、15.87、16.07、17.81、18.65、19.17 以及 22.11 度處具有峰。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射線衍射光譜中，在 2 Θ 約為 4.04,5.04,5.54,6.11,6.60,7.96,8.62,10.01,10.32,11.88,12.88,13.87、15.01、15.87、16.07、16.74、17.17、17.81、18.65、19.17、19.72、20.27、20.93、21.67、22.11,22.56,23.11,23.47 以及 24.21 度處具有峰。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其以圖13所示的粉末X射線衍射光譜為特征。
27.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在差示掃描量熱測定中，在約134.54 °C處具有吸熱峰。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其以圖14所示的差示掃描量熱測定圖譜為特征。
29.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其為(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽的非晶體。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其熔點為約112.(TC 約117.(TC。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其以圖16所示的粉末X射線衍射光譜為特征。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，所述的化合物在差示掃描量熱測定中，在約82.83°C處具有吸熱峰。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其以圖17所示的差示掃描量熱測定圖譜為特征。
34.藥物組合物，其含有(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙?；?氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其為帕金森病和/或帕金森綜合征的預防劑和/或治療劑。
36.藥物，其通過將(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙?；?氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物，以及芳香族L-氨基酸脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑組合在一起而形成。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物，其中，芳香族L-氨基酸脫羧酶抑制劑為卡比多巴水合物、或鹽酸芐絲肼。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物，其中，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑為恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋、BIA-3-202、或 CGP-28014。
39.根據(jù)權(quán)利要求36 38中任一項所述的藥物，其為配合劑。
全文摘要
本發(fā)明提供左旋多巴前藥，其克服了給藥次數(shù)多、頻繁給藥所表現(xiàn)出的副作用等、由左旋多巴在血液中的動態(tài)所引起的問題。(2S)－2－氨基－3－(3，,4－二((2－(苯甲酰氧基)－2－甲基丙?；?氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶媒合物為左旋多巴的前藥，通過口服給藥實現(xiàn)左旋多巴在血液中的平穩(wěn)推移，因此，作為克服了左旋多巴制劑的問題的帕金森病和/或帕金森綜合癥的預防劑和/或治療劑有用。
文檔編號A61P25/16GK103228618SQ20118005780
公開日2013年7月31日 申請日期2011年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月2日
發(fā)明者小久保雅也, 矢野浩志 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社