一種鹽酸金霉素的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，設(shè)及鹽酸金霉素的新用途，具體設(shè)及鹽酸金霉素的藥 物組合物及其在高血糖中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸金霉素抗菌譜同四環(huán)素，對(duì)耐青霉素，金黃色葡萄球菌的療效比四環(huán)素稍強(qiáng)。 現(xiàn)主用治療結(jié)膜炎、沙眼。
[0003] 迄今為止，尚未見(jiàn)鹽酸金霉素及其藥物組合物與高血糖的相關(guān)性報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸金霉素的藥物組合物，該藥物組合物中含有鹽酸 金霉素和一種天然產(chǎn)物，鹽酸金霉素和該天然產(chǎn)物可W協(xié)同治療高血糖。
[0005] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)下面的技術(shù)方案得W實(shí)現(xiàn)的：
[0006] -種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I)，
[0007]
[000引一種鹽酸金霉素的藥物組合物，包括鹽酸金霉素、如權(quán)利要求1所述的化合物（I) 和藥學(xué)上可W接受的載體，制備成需要的劑型。
[0009] 進(jìn)一步地，藥學(xué)上可W接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤(rùn)滑劑。
[0010] 進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0011] 上述化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：（a)將青葛粉碎，用70~80%乙醇 熱回流提取，合并提取液，濃縮至無(wú)醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水飽和的正下醇萃取， 分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中正下醇萃取物用 大孔樹(shù)脂除雜，先用15%乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用70%乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集70%洗 脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分 離，依次用體積比為80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步 驟(C)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1、15:1和2:1的二氯甲燒-甲醇 梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積 百分濃度為72 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~14個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到 純的化合物(I)。
[0012] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用75%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0013] 進(jìn)一步地，化合物(I)的制備方法中，所述大孔樹(shù)脂為DlOl型大孔吸附樹(shù)脂。
[0014] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲燒代替乙酸乙醋進(jìn)行萃 取，得到二氯甲燒萃取物。
[0015] 上述化合物(I)在制備治療高血糖的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 上述鹽酸金霉素的藥物組合物在制備治療高血糖的藥物中的應(yīng)用。
[0017]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0018] 本發(fā)明提供的鹽酸金霉素的藥物組合物中含有鹽酸金霉素和一種結(jié)構(gòu)新穎的天 然產(chǎn)物，鹽酸金霉素和該天然產(chǎn)物單獨(dú)作用時(shí)，具有降血糖作用；二者聯(lián)合作用時(shí)，降血糖 作用進(jìn)一步增強(qiáng)，可W開(kāi)發(fā)成降血糖的藥物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實(shí)質(zhì)性特 點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0020] 實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0021] 試劑來(lái)源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購(gòu)自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購(gòu)自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0022] 分離方法：（a)將青葛（化g)粉碎，用75%乙醇熱回流提?。?化X3次），合并提取 液，濃縮至無(wú)醇味（化），依次用石油酸(化X3次）、乙酸乙醋（化X3次）和水飽和的正下醇 (化X3次）萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中 正下醇萃取物用DlOl型大孔樹(shù)脂除雜，先用15%乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用70%乙醇洗脫10 個(gè)柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中70%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1 (8個(gè)柱體積）、30:1 (8個(gè)柱體積）、15:1 (8個(gè)柱 體積)和5:1(10個(gè)柱體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(C)中組分3用 正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1 (8個(gè)柱體積）、15:1 (10個(gè)柱體積)和2:1 (5個(gè)柱 體積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為72%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~14個(gè)柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(IKHPLC歸一化純度大于98% )。
[0023] 結(jié)構(gòu)確證:HR-ESI-MS顯示[M+H]+為m/z 289.1392,結(jié)合核磁特征可得分子式為 Ci7出日〇4，不飽和度為8。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)Sh(卵m，CDC13，500MHz): H-I (5.62，S)，H-3(5.53， S)，H-5(2.61，d，J=11.7Hz)，H-6(3.93，dd，J=11.7，10.細(xì)z)，H-7(2.54，dt，J = 3.2， lO.6Hz)，H-8a(2.O5，m)，H-80(1.65，ddt，J=12.3,3.6，13.2Hz)，H-9a(2.Ol，dt，J = 4.1， 13.2Hz)，H-90(1.83，dt，J=13.2,3.6Hz)，H-13(5.46，d，J = 3.1Hz)，H-13(6.O8，d，J = 3.1Hz)，H-14(0.98，s)，H-15(1.93，d，J=1.3Hz)，2-0Ac(2.03，s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù) Sc (ppm，CDCl3，125MHz):126.2(CH，l-C)，151.2(C，2-C)，121.7(CH，3-C)，153.6(C，4-C),51.6 (CH，5-C)，80.3(CH，6-C)，49.4(CH，7-C)，20.9(Ol2,8-C)，38.2(ai2,9-C)，31.0(C，10-C)， 138.3(C，ll-C)，170.3(C，12-C)，117.9(CH2，13-C)，17.8(Ol3，14-C)，24.1(CH3，15-C)， 167.9((：，2-04(3)，21.3(咖，2-04〇)。紅外波譜中的1716細(xì)-1吸收帶與1^譜中的236皿吸收帶 表明該化合物含有a，e-不飽和丫-內(nèi)醋結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步并通過(guò)分析"C-匪R譜中的Sc80.3， 49.4，138.3，170.3，117.9的碳信號(hào)可知存在環(huán)外亞甲基丫 -內(nèi)醋結(jié)構(gòu)。UC-NMR、DEPT和服QC 譜中顯示有17個(gè)碳信號(hào)，包括=個(gè)甲基(一個(gè)乙酷甲基），=個(gè)亞甲基(一個(gè)締控碳），五個(gè)次 甲基(一個(gè)連氧碳和兩個(gè)締控碳），W及六個(gè)季碳(=個(gè)締控碳和兩個(gè)幾基碳）。W上功能結(jié) 構(gòu)再結(jié)合不飽和數(shù)表明該化合物為S環(huán)結(jié)構(gòu)。Ih-NMR譜結(jié)合HSQ幻普顯示S個(gè)甲基質(zhì)子信號(hào) 如0.98(3山8)、1.93(3山(1，1=1.3化）、2.03(3山3)，一對(duì)端締控質(zhì)子信號(hào)如6.08(1山(1，1 =3.1化）與5.46(1山(1^ = 3.1化），一個(gè)連氧次甲基質(zhì)子信號(hào)如3.93(1山(1(1^=11.2， 10.6化），兩個(gè)締控次甲基質(zhì)子信號(hào)如5.62(1山3)與5.53(1山3)。1化-醒時(shí)普中的扣167.9 與21.3信號(hào)及Ih-NMR譜中的Sh 2.06(lH，s)信號(hào)，結(jié)合歷B幻普中乙酷甲基質(zhì)子信號(hào)與C-2的 相關(guān)性可知乙酷氧基位于C-2位。通過(guò)Ih-Ih COSY譜中H-5/H-6/H-7/此-8/出-9相關(guān)信號(hào)，W 及 HMBC 譜中顯示的 H-I 與 C-2、C-3 和 C-10，H-3 與 C-1、C-2、C-巧日 C-5，H-5 與 C-6 和 C-10，H-6 與 C-7、C-8、C-n 和 C-12，H-7 與 〇6、(：-11、(：-12和(：-13，出-13與(：-7和(：-12，出-14與(：-10,04。