專利名稱：橋環(huán)取代的磷酸二酯酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及橋環(huán)取代的磷酸二酯酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物、制劑，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防性功能障礙疾病及其它由CGMP信號(hào)傳導(dǎo)功能紊亂引起的疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
ED (Erectile dysfunction，勃起功能障礙)是成年男子最常見(jiàn)的性功能障礙，指陰莖持續(xù)不能達(dá)到或者維持勃起以滿足性生活的一種疾病。ED雖不致命，但使人的生活質(zhì)量下降。男性出現(xiàn)性功能障礙癥狀后嚴(yán)重影響了正常的夫妻生活，患者自身的心理也很壓抑。主要的負(fù)面影響包括三個(gè)方面1、夫妻生活不和諧，容易使家庭破裂；2、患者的心理產(chǎn)生巨大的變化以及負(fù)擔(dān)，使患者出現(xiàn)自卑、緊張等心理疾??；3、男性性功能障礙可能造成患者的不育，使患者的家庭出現(xiàn)嚴(yán)重的影響，同時(shí)也對(duì)患者家屬造成巨大的打擊。ED的治療方法很多，主要包含三個(gè)方面外周藥物作用、中樞藥物作用以及基因治療。外周藥物治療主要是指磷酸二酯酶5抑制劑(比如西地那非)的應(yīng)用，還包括了S 粟堿、可溶性鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶活化劑、Mio激酶激動(dòng)劑和局部前列地爾的應(yīng)用。中樞藥物治療則是指使用多巴胺受體激動(dòng)劑、α腎上腺素能受體拮抗劑、5-羥色胺(5-ΗΤ)受體激動(dòng)劑、 催產(chǎn)素及催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑等藥物的治療?；蛑委熞罁?jù)離子通道是海綿體平滑肌張力調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，通過(guò)向海綿體內(nèi)注射表達(dá)hSlo基因的質(zhì)粒載體hMaxi-K(pVAX-hSLO)， 該質(zhì)粒在海綿體平滑肌中表達(dá)，產(chǎn)生更多的鉀離子通道，從而使海綿體舒張。雖然目前治療ED的方法很多，但以西地那非(萬(wàn)艾可)為代表的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑是治療ED的一線用藥，也是最受患者青睞的治療方法。這些藥物口服吸收，服用簡(jiǎn)便，起效迅速，療效確切。目前已經(jīng)上市的西地那非、伐地那非和他達(dá)拉非均取得了不俗的市場(chǎng)業(yè)績(jī)，阿伐那非是日本的田邊制藥開(kāi)發(fā)的，目前在美國(guó)處于臨床III期研究。其中，西地那非和他達(dá)拉非分別為輝瑞和禮來(lái)的重磅炸彈，可見(jiàn)這類藥物市場(chǎng)巨大。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1 > R2分別獨(dú)立的為氫原子，鹵素，未被取代或者被鹵素、羥基或氨基取代的Cy烷基， 未被取代或者被鹵素、羥基取代的CV4烷氧基，c2_4鏈烯基，c3_5環(huán)烷基，c3_5環(huán)烷基CV2烷基， 羥基，氨基，C1^6烷基胺基，二((V6烷基)胺基，3-5元雜環(huán)Ci_2烷基或氨基磺?；?；R3> R4分別獨(dú)立的為氫原子，鹵素，未被取代或者被鹵素、羥基或氨基取代的Cy烷基， 未被取代或者被鹵素、羥基取代的Cy烷氧基，C3_5環(huán)烷基，C3_5環(huán)烷基C"烷基，羥基，氨基， 二 (Ch 烷基)胺基，3-5 元雜環(huán) CV2 烷基，-S (0) 2NR7R8 或-C (0) NR7R8 ；W為未被取代或者被取代基取代的7-12元含氮橋環(huán)結(jié)構(gòu)，此橋環(huán)結(jié)構(gòu)還可以進(jìn)一步含有氧和/或硫；W通過(guò)N原子與磺?；系腟原子連接；所述取代基為氨基，Cp6烷基胺基，二(Cp6烷基)胺基，-C(0)R7，-S (O)2R7,未被取代或者被鹵素、羥基取代的Cp6烷基、CV6烷氧基或C3_5環(huán)烷基； R7、R8分別獨(dú)立的為CV4烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1、! 2分別獨(dú)立的為氫原子，未被取代或者被鹵素、羥基或氨基取代的Cy烷基，未被取代或者被鹵素、羥基取代的Cy烷氧基，C2_4鏈烯基，C3_5環(huán)烷基，C3_5環(huán)烷基C"烷基，羥基， 氨基，二(q_4烷基)胺基或氨基磺?；?；R3> R4分別獨(dú)立的為氫原子，鹵素，未被取代或者被鹵素、羥基取代的Cy烷基，未被取代或者被鹵素、羥基取代的Cy烷氧基，C3_5環(huán)烷基，二((V4烷基)胺基，3-5元雜環(huán)C"烷基或-C(O)NR7R8; W選自下列基團(tuán)
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1 > R2分別獨(dú)立的為氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，羥基，氨基，氨基甲基，二甲胺基或氨基磺?；?；R3> R4分別獨(dú)立的為氫原子， 素，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基或丙氧基；W選自下列基團(tuán)
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1為甲基，乙基，正丙基或異丙基；R2為氫原子，正丙基，異丙基，環(huán)丙基或環(huán)戊基；R3> R4分別獨(dú)立的為氫原子，氯，氟，乙氧基或丙氧基；W選自下列基團(tuán)
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1為甲基； R2為正丙基； R3為乙氧基;R4為氫原子； W選自下列基團(tuán)
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為 (lS,4S)-2-[2-乙氧基-5-(5-乙基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷_(kāi)2_磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(5-乙基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_(kāi)2_磺?；?苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(7-甲基_3，7-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷_(kāi)3_磺?；?苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(5-乙基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_(kāi)2_磺?；?苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮，2-[2_乙氧基-5-(5-羥乙基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_(kāi)2_磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮，2-[2_乙氧基-5-(8-羥乙基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_(kāi)3_磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(7-乙基_3，7-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷_(kāi)3_磺?；?苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(6，8-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3. 1]壬烷_(kāi)3_磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮_4_酮，或2-[2-乙氧基-5-(6，8-二甲基-3，7，9-三氮雜雙環(huán)[3.3. 1]壬烷_(kāi)3_磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f] [1,2,4]三聯(lián)氮_4_酮。
8.含有權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
9.含有權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物， 其特征在于進(jìn)一步包含一種或多種第二治療活性劑，選自血管擴(kuò)張劑，前列腺素El，前列環(huán)素，α-腎上腺素受體阻滯劑，混合的α，β-阻斷劑，α 2-腎上腺素受體阻滯劑，ACE抑制劑，NEP抑制劑，中樞多巴胺劑，血管活性腸肽，鈣通道阻滯劑，噻嗪類，或它們的混合物。
10.如權(quán)利要求1 7任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防性功能障礙疾病及其它由cGMP信號(hào)傳導(dǎo)功能紊亂引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的橋環(huán)取代的磷酸二酯酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4或W如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物、制劑，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防性功能障礙疾病及其它由cGMP信號(hào)傳導(dǎo)功能紊亂引起的疾病的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P15/10GK102372730SQ20111024502
公開(kāi)日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2011年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月19日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司