專利名稱：二氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及二氫吡啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，以及這些化合物在制備治療高血壓的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑是20世紀(jì)70年代以來(lái)用于治療心血管疾病的藥物，其通過與蛋白受體結(jié)合，選擇性的阻滯Ca2+內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而改變心血管功能，對(duì)心、腦血管起到保護(hù)作用。二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑具有高度的血管選擇性， 降壓效果明確，適用范圍廣，在臨床上被廣泛應(yīng)用，已成為首選降壓藥物。上市品種大多數(shù)是L-型鈣離子通道阻滯劑，按照其作用長(zhǎng)短和藥理學(xué)特點(diǎn)主要分為三代。第一代主要是傳統(tǒng)的短效阻滯劑，代表藥物為硝苯地平(nifedipine)，這類藥物達(dá)峰時(shí)間短、作用持續(xù)時(shí)間短，每日需多次服藥，一天內(nèi)可引起血壓的很大波動(dòng)，引起心跳過速、外周血管舒張、腺體分泌，增加缺血性心臟疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，具有明顯的心臟負(fù)性作用(傳導(dǎo)性作用、變時(shí)性和負(fù)性變力作用)，使高血壓患者心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)增高；可引起反射性交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心肌耗氧增加，容易誘發(fā)心律失常、心肌梗死，不能有效降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。第二代為中效阻滯劑，具有較好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和血管選擇性。 其擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用更強(qiáng)，具有較長(zhǎng)的血漿半衰期，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，其代表藥物有貝尼地平(benidipine)，這類藥物生物利用度較低，谷峰血漿濃度波動(dòng)大，主要的副反應(yīng)是外周血管擴(kuò)張引起踝水腫。第三代為長(zhǎng)效阻滯劑，與受體或組織成分緩慢、牢固的結(jié)合，起效慢、作用持久，代表藥物為氨氯地平(amlodipine)，然而其外周血管擴(kuò)張引起踝水腫發(fā)生率較高。 隨著L-型鈣離子通道阻滯劑的發(fā)展，藥理活性和藥代學(xué)特征均有所改善，但長(zhǎng)期用藥的各種副作用并沒有得以解決。研究發(fā)現(xiàn)，L-型鈣離子通道主要分布在腎入球小動(dòng)脈，而T-型鈣離子通道在腎入球小動(dòng)脈和腎出球小動(dòng)脈均有分布。阻滯T-型鈣離子通道能夠引起腎出球小動(dòng)脈產(chǎn)生舒張作用，降低毛細(xì)血管壓、減弱毛細(xì)血管滲透性，從而降低腎小球壓力，減少尿蛋白的產(chǎn)生， 保護(hù)腎臟；同時(shí)，減輕液濾過作用、降低水腫發(fā)生率。研究還發(fā)現(xiàn)，T-型鈣離子通道除了調(diào)節(jié)血壓，還可以主導(dǎo)心臟結(jié)構(gòu)，能夠調(diào)節(jié)心跳、調(diào)整血流速度，具有心臟保護(hù)作用。典型的 T-型鈣離子通道阻滯劑米貝拉地爾(Mibefradil)的治療效果進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。因此，在阻滯L-型鈣離子通道的同時(shí)，阻滯T-型鈣離子通道，不僅產(chǎn)生治療高血壓的作用，解決L-型鈣離子通道阻滯劑無(wú)法克服的副作用，還能夠發(fā)揮心臟、腎臟保護(hù)作用，并且緩解踝水腫，是臨床急需。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以開發(fā)優(yōu)良的具有降壓作用、腎臟保護(hù)作用又能減輕水腫副作用的藥物為目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)了具有L-型和T-型雙重鈣離子通道阻滯作用的二氫吡啶衍生物。具體技術(shù)方案，提供了下述通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體
其中，R1選自未被取代或被1至3個(gè)取代基Q1取代的以下基團(tuán)6-10元并環(huán)Cch6烷基、6-10元螺環(huán)Cch6烷基或6_10元橋環(huán)Cch6烷基，且所述并環(huán)、 螺環(huán)或橋環(huán)中的碳原子可以被1 3個(gè)0、S (0) m、N (H) m、NCH3或C (0)替換，Q1獨(dú)立地選自(1)鹵素原子，羥基，氨基，羧基，羰基，Cp6烷基胺基，二((V6烷基)胺基，或被鹵素原子、羥基、氨基取代或未被取代的Cp6烷基或Ch6烷氧基，(2)芳基Cch6烷基，3-8元飽和的雜環(huán)基Cch6烷基，5-8元不飽和的雜環(huán)基Cch6烷基， 二(芳基)CV6烷基，二(3-8元飽和的雜環(huán)基)Cp6烷基或二(5-8元不飽和的雜環(huán)基)CV6 烷基，所述芳基或雜環(huán)基還可以進(jìn)一步被鹵素原子、羥基、氨基、二((V6烷基)胺基、Cp6烷基、C1^6烷氧基或商代CV6烷氧基取代；X為0或NR6，R6選自氫原子或Cp6烷基；R2選自被鹵素原子、羥基、氨基或CV6烷氧基取代或未被取代的CV6烷基，C3_6環(huán)烷基Cch6烷基，或3-8元飽和的雜環(huán)基Cch6烷基；R3選自氫原子，鹵素原子，羥基，氰基，硝基或CV6烷基酰胺基；η 選自 1、2 或 3;R4和R5分別獨(dú)立地選自氨基，氰基，未被取代或被1至3個(gè)取代基Q2取代的C^6 烷基、C2_6烯基或C2-6炔基，且其中的碳原子可以被1 3個(gè)0、S(0)m、N(H)m、NCH3或C(O)替換，Q2選自鹵素原子，羥基，氨基或羧基；m選自 0、1 或 2。優(yōu)選為其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基Q1取代的以下基團(tuán)CV6烷基，6-10元飽和并環(huán)CQ_6烷基、6-10元飽和螺環(huán)CQ_6烷基或6_10元飽和橋環(huán) c0_6烷基，且所述并環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)中的碳原子可以被1 3個(gè)0、S(0)m、N(H)m、NCH3或C(O)
替換，Q1獨(dú)立地選自(1)鹵素原子，羥基，氨基，羧基，Cp6烷基胺基，二((V6烷基)胺基，或被鹵素原子、 羥基、氨基取代或未被取代的Cp6烷基或Ch6烷氧基，(2)芳基CQ_6烷基，5-6元飽和或不飽和的雜環(huán)基CQ_6烷基，二(芳基)C1^6烷基或二(5-6元飽和或不飽和的雜環(huán)基)Cp6烷基，所述芳基或雜環(huán)基還可以進(jìn)一步被鹵素原子、 羥基、氨基、二(Cp6烷基)胺基、CV6烷基、Cp6烷氧基或鹵代Cp6烷氧基取代；
X為0或NR6，R6選自氫原子或C1^烷基；R2選自被鹵素原子、羥基、氨基或Cp6烷氧基取代或未被取代的Cp6烷基，或C3_6環(huán)焼基C0—6焼基；R3選自氫原子，鹵素原子，氰基或硝基；η 選自 1 或 2 ；R4和R5分別獨(dú)立地選自氨基，氰基，未被取代或被1至2個(gè)取代基Q2取代的C^6 烷基，且其中的碳原子可以被1 3個(gè)0、S (0) m、N (H) m或C (0)替換，Q2選自鹵素原子，羥基或氨基；m選自 0、1 或 2。優(yōu)選為其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基Q1取代的以下基團(tuán)
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基Q1取代的以下基團(tuán) C1^6烷基，6-10元飽和并環(huán)Cch6烷基、6-10元飽和螺環(huán)Cch6烷基或6-10元飽和橋環(huán)CQ_6 烷基，且所述并環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)中的碳原子可以被1 3個(gè)0、5(0) 1、則《)111、冗《3或((0)替換，Q1獨(dú)立地選自(1)鹵素原子，羥基，氨基，羧基，Cp6烷基胺基，二(Cp6烷基)胺基，或被鹵素原子、羥基、氨基取代或未被取代的Cp6烷基或Cp6烷氧基，(2)芳基Cch6烷基，5-6元飽和或不飽和的雜環(huán)基Cch6烷基，二(芳基)CV6烷基或二(5-6 元飽和或不飽和的雜環(huán)基)C1^6烷基，所述芳基或雜環(huán)基還可以進(jìn)一步被鹵素原子、羥基、氨基、二(Cp6烷基)胺基、CV6烷基、Cp6烷氧基或鹵代Cp6烷氧基取代；X為0或NR6，R6選自氫原子或CV6烷基；R2選自被鹵素原子、羥基、氨基或CV6烷氧基取代或未被取代的Cp6烷基，或C3_6環(huán)烷基Cch3燒基；R3選自氫原子，鹵素原子，氰基或硝基； η選自1或2 ；R4和R5分別獨(dú)立地選自氨基，氰基，未被取代或被1至2個(gè)取代基Q2取代的Cp6烷基， 且其中的碳原子可以被1 3個(gè)0、S (0) m、N (H) m或C (0)替換， Q2選自鹵素原子，羥基或氨基； m選自0、1或2。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基Q1取代的以下基團(tuán)
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基Q1取代的以下基團(tuán)
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基Q1取代的以下基團(tuán)
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基Q1取代的以下基團(tuán)
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中化合物選自3-(2-芐基八氫環(huán)戊基[c]吡咯-5-基)5-甲基2，6_ 二甲基-4-(3-硝基苯基)-1， 4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3- (2- 二苯甲基八氫環(huán)戊基[c]吡咯-5-基)5-甲基2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1， 4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3-(2-芐基八氫環(huán)戊基[c]吡咯-5-基)5-甲基2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3- (2-芐基八氫環(huán)戊基[c]吡咯-5-基)甲基5-甲基2，6-甲基-4- (3-硝基苯基)-1， 4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3-(2-二苯甲基八氫環(huán)戊基[c]吡咯-5-基)甲基5-甲基2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4- (2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯，3-(3-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-6-基)甲基5-甲基2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯，3- (2- (3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3. 1. 0]己-6-基)乙基)5-甲基2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯，3-(7-芐基-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基)5-甲基2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)_1， 4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3- (7- 二苯甲基-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基)5-甲基2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1， 4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3- (7-芐基-7-氮雜螺[3. 5]壬-2-基)甲基5-甲基2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1， 4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯，3- (3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3. 1. 0]己-6-基)甲基5-甲基2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯，和3-(2-芐基八氫環(huán)戊基[c]吡咯-5-基)甲基5-甲基2-[(2_氨基乙氧基)甲基]-4- (2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中化合物選自
9.含有權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
10.如權(quán)利要求1 8任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備用于治療心血管疾病包括高血壓、心力衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟肥大、心肌炎、心臟血管纖維化、壓力感受器官能障礙、過多的體液和心律不齊，或內(nèi)分泌疾病，包括原發(fā)/繼發(fā)性醛留酮增多癥、阿狄森氏病、庫(kù)興氏綜合癥和巴特式綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
11.藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體和一種或多種治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)選自血管緊張素II 拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；HMG-Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；醛固酮受體拮抗劑(MRA)或其藥學(xué)上可接受的鹽；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；抗糖尿病藥；減肥藥；利尿劑；內(nèi)皮素受體阻滯劑；CETP抑制劑；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑；β -腎上腺素能受體抑制劑或α -腎上腺素能受體阻斷劑；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑和變力劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的二氫吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、X或n如說(shuō)明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，以及這些化合物在制備治療高血壓的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102372692SQ20111024500
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2011年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月19日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司