專利名稱：用于制備4-氰基環(huán)己烷羧酸的方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2000年9月15日、申請(qǐng)?zhí)枮?0812911.8、發(fā)明名稱為用于制備4-氰基環(huán)己烷羧酸的方法和中間體的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及制備某些用作磷酸二酯酶4抑制劑的酸的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及由愈創(chuàng)木酚制備4-(取代的苯基)-4-氰基環(huán)己烷羧酸的方法和在該方法中制備和使用的某些中間體。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的方法涉及制備用于治療由磷酸二酯酶4酶的同種型介導(dǎo)的疾病。愈創(chuàng)木酚，起始物料，進(jìn)行一系列的9步驟轉(zhuǎn)化得到4-氰基環(huán)己烷羧酸，在若干可能的產(chǎn)物中，它可用于制備某些PDE4抑制劑，它們用于治療肺病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘和其它疾病。本發(fā)明的方法也可用于制備其它4-氰基環(huán)己烷羧酸。
本發(fā)明的方法制備的主要目標(biāo)化合物和本文公開的中間體在1996年9月3日頒布的US5554238和相關(guān)專利和公開的申請(qǐng)中。該專利全文列為本文參考文獻(xiàn)。這些化合物，尤其是4-氰基環(huán)己烷羧酸，在體外對(duì)中性白細(xì)胞活性和抑制中性白細(xì)胞趨藥性和去粒有明顯效果。在動(dòng)物模型中，這些化合物在體內(nèi)降低循環(huán)的中性白細(xì)胞外滲、肺分離和對(duì)許多炎性結(jié)果的水腫反應(yīng)。它們被發(fā)現(xiàn)在人體和可能的患有COPD的其他哺乳動(dòng)物中用于治療COPD。
發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)的取代的環(huán)己烷羧酸的方法 其中Ra是任選地由氧、硫或氮連接于苯環(huán)的含碳基團(tuán)和j是1-5；和R和R*之一是H和另一個(gè)是C(O)OH；該方法包括使用重金屬催化劑和氫氣催化還原式II的酮 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子和(Ra)j是如上定義的。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及制備式IA化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；r是0-6；
R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個(gè)或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或被1-3個(gè)甲基、1個(gè)乙基或羥基取代；其條件是b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，則r是2-6；和d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，則r是1-6；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；R和R*之一是H和另一個(gè)是C(O)OH。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于式(I)化合物的中間體，即 式(A)和 式(C)其中在每個(gè)式(A)和(C)中，X、X2和R1基團(tuán)是如同式(I)中定義的，L是離去基團(tuán)，如鹵素或三氟甲磺酸。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的產(chǎn)物，它通過(guò)使用重金屬催化劑和氫氣催化還原式A的酮的方法制備
其中烷基含有1-6個(gè)碳原子和X、X2和R1是如上定義的。
在另一方面，本發(fā)明包括如上定義的式(I)的產(chǎn)物，它通過(guò)羰基化式(B)的酮 形成式(A)化合物，隨后將其轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物的方法制備。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供制備氰基環(huán)己烷羧酸的方法。本發(fā)明尤其涉及在列為本文參考文獻(xiàn)的US5554238中詳細(xì)公開的作為磷酸二酯酶4抑制劑的氰基環(huán)己烷羧酸的方法。本發(fā)明還用于制備除本文說(shuō)明的氰基環(huán)己烷羧酸之外的其它氰基環(huán)己烷羧酸。
對(duì)于在式(I)、(II)、(A)、(B)和(C)中的優(yōu)選取代基，R1是CH2-環(huán)丙基或C4-6環(huán)烷基。優(yōu)選的R2基團(tuán)是未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-2烷基。鹵素原子優(yōu)選氟和氯，更優(yōu)選氟。更優(yōu)選的R2基團(tuán)是其中R2是甲基或氟取代的烷基，具體地是C1-2烷基的基團(tuán)，例如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2。最優(yōu)選-CHF2和-CH3基團(tuán)。最優(yōu)選其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3的化合物。尤其優(yōu)選其中R1是環(huán)戊基和R2是CH3的化合物。
通過(guò)本發(fā)明的方法制備的最優(yōu)選產(chǎn)物是順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]。
對(duì)于中間體，式(C)的L基團(tuán)是在如下實(shí)施例3中描述的一般條件下是活潑的任何離去基團(tuán)。優(yōu)選L是鹵素或三氟甲磺酸，最優(yōu)選氯、溴或碘或三氟甲磺酸。
當(dāng)由環(huán)己-2-烯-1-酮形成環(huán)己酮時(shí)，使用季銨化合物或季胺和氰化物鹽。舉例性的季銨化合物是鹵化銨，例如氯化銨和溴化銨。舉例性的季胺是三烷基胺鹵化氫，例如三甲基胺鹽酸鹽。氰化物鹽包括鹵化物鹽，例如氰化鈉或氰化鉀。
方案I說(shuō)明將愈創(chuàng)木酚轉(zhuǎn)化為式(I)的酸。
方案I

該方法可用于在反應(yīng)的合適步驟中制備用選擇的基團(tuán)取代圖示的3位或4位基團(tuán)的式(I)、(II)、(A)、(B)或(C)的其他化合物。
在方案I中，化合物1-1和1-2加上方括號(hào)表示它們不完全分離，而是加工成濃縮物形式，直接用于下一步驟。將由商業(yè)來(lái)源獲得的愈創(chuàng)木酚在室溫下溶解于合適的溶劑中，隨后該醇被酯化以在溴化步驟中進(jìn)行保護(hù)(溴用于舉例說(shuō)明該方案中的L基團(tuán))，隨后用例如三氟乙酐(約1當(dāng)量)處理愈創(chuàng)木酚，向其中堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鉀(約0.1當(dāng)量)?？梢灶A(yù)計(jì)也可以使用叔丁醇和其他3-5個(gè)碳原子仲和叔醇的鈉和鉀鹽。隨后使用N-溴琥珀酰亞胺進(jìn)行環(huán)的溴化。從燒瓶中除去用于?；磻?yīng)的溶劑。濃縮的未分離的酯1-1用N-溴琥珀酰亞胺(約1當(dāng)量)，優(yōu)選使用用于酯化過(guò)程的相同溶劑處理。隨后在約室溫下攪拌溶液10-30小時(shí)。在溴化反應(yīng)進(jìn)行完全后(化合物1-2)，使用合適的堿皂化酯得到化合物1-3。氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等優(yōu)選用于進(jìn)行酯的水解。
為獲得本發(fā)明優(yōu)選的最終產(chǎn)物，通過(guò)使用諸如烷基鹵化物或環(huán)烷基鹵化物進(jìn)行置換反應(yīng)由溴化愈創(chuàng)木酚的醇形成酯(1-4)。這里用環(huán)戊基酯舉例說(shuō)明。酚1-3溶解在溶劑中，例如N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入脂族鹵化物和堿金屬碳酸鹽。以相對(duì)于酚約1當(dāng)量的數(shù)量加入鹵化物，對(duì)于堿金屬碳酸鹽同樣如此。對(duì)于碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鉀，但也可以使用相應(yīng)的碳酸鈉或碳酸鋰。在本發(fā)明實(shí)踐中，反應(yīng)在高溫(100-140℃)下進(jìn)行一夜，此時(shí)，加入附加的碳酸鉀和脂族鹵化物，持續(xù)加熱7小時(shí)以上。隨后冷卻溶液，加入無(wú)機(jī)堿，將產(chǎn)物(1-4)提取到有機(jī)溶劑中。
2-環(huán)己烯-1-酮，1-5，通過(guò)首先用諸如正丁基鋰在降低的溫度下處理式1-4的溴取代的酚，隨后加入3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮，同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度在降低的溫度下制備。例如將酚在約-78℃的溫度下溶解在無(wú)水溶劑中，加入正丁基鋰。在簡(jiǎn)短的混合時(shí)間后，緩慢加入約1當(dāng)量的酮。在再次至多20分鐘的簡(jiǎn)短的混合時(shí)間后，加入含水無(wú)機(jī)酸，將產(chǎn)物提取到合適有機(jī)溶劑中。
隨后在環(huán)己烷環(huán)上在苯環(huán)取代的相同碳原子上引入氰基，這通過(guò)用季銨化合物和堿金屬氰化物鹽在相容的溶劑中處理2-環(huán)己烯-1-酮和在中等高的溫度，但低于溶劑沸點(diǎn)的溫度下加熱反應(yīng)容器24-72小時(shí)完成。為進(jìn)一步說(shuō)明，在室溫下將酮溶解在胺或酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺中。然后將季銨化合物如氯化銨或三甲胺鹽酸鹽與氰化鉀一起加入。隨后將溶液在約90-120℃(對(duì)于DMF110℃)加熱約48小時(shí)，使用標(biāo)準(zhǔn)方法分離產(chǎn)物，1-6。
隨后通過(guò)用N，N-二異丙基氨基鋰處理酮，隨后用氯代原甲酸酯，例如原甲酸氯乙酯處理酮在環(huán)己烷的6位上引入羧基。在酮的冷卻溶液中依次加入稍過(guò)量的酰胺和原甲酸酯。反應(yīng)在降低的溫度，優(yōu)選-78℃下進(jìn)行。在約10-60分鐘的進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間后，反應(yīng)用水停止。通過(guò)常規(guī)方法回收在方案I中用1-7說(shuō)明的產(chǎn)物。
β-酮基酯，1-7的還原通過(guò)使用重金屬催化劑氫化酮進(jìn)行。本文中催化劑用二氧化鉑說(shuō)明。也可以使用其它金屬催化劑，例如氫氧化鈀。將酮溶解在溶劑，例如揮發(fā)性脂肪酸，例如乙酸中，加入催化劑，使懸浮液處于氫氣氣氛中。得到的產(chǎn)物是順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]。
提供如下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例不用于限制要求保護(hù)的本發(fā)明，僅說(shuō)明什么是發(fā)明要求保護(hù)的。發(fā)明人要求保護(hù)的內(nèi)容由所附的權(quán)利要求書限定。
具體實(shí)施例實(shí)施例1.5-溴-2-甲氧基苯酚的制備在室溫下向愈創(chuàng)木酚(5.0g，0.04mol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(6.2ml，1.1當(dāng)量)。將溶液攪拌5分鐘，隨后緩慢加入1M叔丁醇鉀(4.0ml，0.1當(dāng)量)。將得到的混合物攪拌45分鐘。經(jīng)添加漏斗緩慢加入N-溴琥珀酰亞胺(7.83g，1.1當(dāng)量)在乙腈(50ml)中的溶液。橙色溶液攪拌24小時(shí)，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑得到殘余物，將其懸浮在二氯甲烷(50ml)中。加入6N氫氧化鈉水溶液(20ml)，分離出有機(jī)層并棄去。含水堿性層用濃鹽酸酸化直至達(dá)到pH2。加入二氯甲烷(50ml)以提取酸性水層。在分離后，用鹽水洗滌有機(jī)層，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得到所需產(chǎn)物(8g)紅色油狀物，90％收率。
數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δppm7.1(s，1H.芳族的)；6.95(d 1H.芳族的)；6.7(d.1H.芳族的)；5.15(s.1H.OH)；3.9(s，3H.OCH3)。
實(shí)施例2.O-環(huán)戊基-(5-溴-2-甲氧基)苯酚的制備向5-溴-2-甲氧基苯酚(8.0g，0.04mol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入環(huán)戊基溴(4.75ml，1.1當(dāng)量)，隨后加入碳酸鉀(6.1g，1.1當(dāng)量)。懸浮液在120℃下加熱過(guò)夜。16小時(shí)后，加入另外的2g碳酸鉀和1ml環(huán)戊基溴。懸浮液在120℃下再攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入6N氫氧化鈉水溶液，隨后加入乙酸乙酯和水。分離出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(8g，75％)。
數(shù)據(jù)1NMR(CDCl3)δppm7.0(1s.1d.2H.芳族的).6.7(d.1H.芳族的)4.7(m.1H.CH-O-苯基).3.8(s.3H.OCH3)2.0-1.5(m.8H.環(huán)戊基)。
實(shí)施例3.3-(3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基)苯基-2-環(huán)己烯-1-酮的制備在-78℃下向O-環(huán)戊基-(5-溴-2-甲氧基)苯酚(400mg，1.48mmol)在無(wú)水四氫呋喃(2ml)中的溶液中加入2.5M的正丁基鋰溶液(651.2μl，1.1當(dāng)量)?；旌衔镌?78℃下攪拌15分鐘，隨后用注射器緩慢加入3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮(200μl，1.0當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌10-15分鐘，加入1N鹽酸水溶液，隨后加入叔丁基甲基醚。分離出有機(jī)層，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到油狀物，它是所需產(chǎn)物(用GC-MS，95％)和過(guò)量3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮(5％)的混合物。通過(guò)在高真空下蒸餾除去后者得到標(biāo)題產(chǎn)物(367mg；87％)固體。
數(shù)據(jù)1HMR(CDCl3)8ppm7.12(d，1H，芳族的)；7.09(s，1H，芳族的)；6.85(d，1H.芳族的)；6.4(s，1H，乙烯基)；4.75(m，1H CH-O-苯基)；3.85(s，3H.OCH3)；2.7(m，2H，CH2-環(huán)己酮)2.45(m，2H，CH2-環(huán)己酮)；2.1(m.2H，CH2-環(huán)己酮)；2.0-1.5(m.8H，環(huán)戊基)。
實(shí)施例4.3-氰基-3-[3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基]苯基環(huán)己烷-1-酮的制備向3-(3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基)苯基-2-環(huán)己烯-1-酮(367mg，1.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中在室溫下加入水(4ml)、氯化銨(可以用三甲基胺鹽酸鹽代替)(103mg，1.5當(dāng)量)和氰化鉀(167mg，2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在110℃加熱48小時(shí)。加入水，隨后加入叔丁基甲基醚。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空過(guò)濾后，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到粗油狀物，它用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯5∶1)純化以40％的收率得到所需產(chǎn)物。
數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δppm6.95(1d.1s.2H.芳族的)；6.85(d，1H.芳族的)4.75(m.1H CH-O-苯基)3.85(s.3H，OCH3)；2.82(s.2H.CH2-環(huán)己酮)2.6-1.5(m.14H.環(huán)戊基和環(huán)己酮)。
實(shí)施例5.5-氰基-5-[3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基]苯基-2-乙基羧酸-環(huán)己烷-1-酮的制備在-78℃向3-氰基-3-[3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基]苯基環(huán)己烷-1-酮(115mg，0.367mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中滴加N，N-二異丙基氨基鋰(250μl，1.2當(dāng)量)。混合物在該溫度下攪拌30分鐘，用注射器滴加氯乙基原甲酸酯，反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，用水停止。加入叔丁基甲基醚，用分離漏斗分離水層。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到油狀物，用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(42mg，40％)。
數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δppm7.0(m.2H.芳族的)6.85(d.1H，芳族的).4.8(m.1H，CH-O-苯基)4.25(q，2H.-CO2-CH2-)3.85(s，3H，OCH3)2.4-1.5(m.14H.環(huán)戊基和環(huán)己酮)1.33(t，3H.CH3-酯).
實(shí)施例6.順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-2-羧酸]的制備向5-氰基-5-[3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基]苯基-2-乙基羧酸-環(huán)己烷-1-酮(20mg，0.05mmol)在乙酸中的溶液中加入二氧化鉑(3mg)。懸浮液在氫氣壓力(60psi)下在PARR shacker中過(guò)夜。隨后過(guò)濾混合物，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到殘余物，它用制備TLC板純化得到SB207499(6.2mg，30％)。
數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δppm7.0(s.IH，芳族的)；6.95(d.1H，芳族的)6.82(d，1H，芳族的)4.8(m，1H.CH-O-苯基)3.85(s，3H.0CH3)2.5-1.5(m.16H.環(huán)戊基和環(huán)己酮)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的取代的環(huán)己烷羧酸的方法 其中Ra是任選地由氧、硫或氮連接于苯環(huán)的含碳基團(tuán)和j是1-5；和R和R*之一是H和另一個(gè)是C(O)OH；該方法包括使用重金屬催化劑和氫氣催化還原式II的酮 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子和(Ra)j是如上定義的。
2.權(quán)利要求1的方法，其中j是2，Ra基團(tuán)在苯環(huán)的3和4位上取代。
3.權(quán)利要求1的方法，其中化合物是式IA化合物 其中R1是-(CR4R5)R6，其中烷基部分是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；r是0-6；R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個(gè)或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或被1-3個(gè)甲基、1個(gè)乙基或羥基取代；其條件是b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，則r是2-6；和d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，則r是1-6；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；R和R*之一是H和另一個(gè)是C(O)OH。
4.權(quán)利要求1-3的任一的方法，其中重金屬催化劑是氧化鉑。
5.權(quán)利要求1-4的任一的方法，其中在式(I)中，R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3。
6.權(quán)利要求1-5的任一的方法，其中R1是環(huán)戊基和R2是甲基。
7.式(A)的化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子；R1是-(CR4R5)R6，其中烷基部分是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；r是0-6；R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個(gè)或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或被1-3個(gè)甲基、1個(gè)乙基或羥基取代；其條件是b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，則r是2-6；和d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，則r是1-6；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3，形成烷基酯基團(tuán)是乙基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1是環(huán)戊基和R2是甲基。
10.制備式(B)化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)R6，其中烷基部分是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；r是0-6；R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個(gè)或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或被1-3個(gè)甲基、1個(gè)乙基或羥基取代；其條件是b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，則r是2-6；和d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，則r是1-6；X是YR2；Y是O；和X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；該方法包括在加熱下用鹵化銨或胺鹽和氰化物鹽處理式(D)化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3。
12.權(quán)利要求10的方法，其中R1是環(huán)戊基和R2是甲基。
13.權(quán)利要求10-12的方法，其中鹵化銨是氯化銨，氰化物鹽是氰化鉀。
全文摘要
本發(fā)明提供制備式(I)的取代的環(huán)己烷羧酸的方法，其中R
文檔編號(hào)C07C253/10GK1532187SQ20041003200
公開日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2000年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月15日
發(fā)明者喬斯·J·康德, 喬斯 J 康德 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司