專利名稱：一種全新口服固體藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種包含氫氯噻嗪、福辛普利鈉和左旋氨氯地平的全新口服固體藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是危害人類健康的最常見的心血管疾病之一，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。目前世界上主要國家的高血壓控制率并不高，中國衛(wèi)生部于2002年公布的全國營養(yǎng)健康狀況調(diào)查則顯示中國有近1. 6億高血壓患者，而血壓的控制率僅為6. 16%。大量的循證醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)隨著血壓的升高，心血管事件的危險(xiǎn)性會明顯增加，尤其在趨于老齡化的今天，而研發(fā)滿足我國心腦血管疾病譜的重大、多發(fā)性疾病防治需求的創(chuàng)新藥物更是迫切，因此提高血壓的控制率應(yīng)受到特別重視，尤其對于發(fā)展中國家更應(yīng)重視。長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害，積極降壓治療能顯著減低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應(yīng)用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，防止單藥治療時(shí)血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加患者的耐受性，提高順從性。福辛普利是一種含磷的新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE抑制劑)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，ACE是肽肽酶的催化的血管緊張素一縮血管物質(zhì)的轉(zhuǎn)換，血管緊張素II。福辛普利為前體藥，對ACE直接抑制作用較弱，但口服后緩慢且不完全吸收，并迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的二酸代謝產(chǎn)物福辛普利拉(fosinoprilat)。福辛普利拉通過其次磷酸基團(tuán)和ACE 活性部位中鋅離子的結(jié)合，抑制ACE活性。本藥對ACE的抑制作用產(chǎn)生下列效應(yīng)①血管緊張素II含量明顯減少。②使醛固酮分泌減少，并使水鈉潴留減少。③減少兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，降低交感神經(jīng)張力。此外，福辛普利通過對激肽酶II的抑制作用，使緩激肽失活減慢，緩激肽的舒血管作用得到加強(qiáng)。在所有ACE抑制劑中，福辛普利的特點(diǎn)為①對ACE的抑制作用強(qiáng)。②作用持續(xù)時(shí)間長，一次口服福辛普利后可使ACE活性被抑制Mh以上。③ 可同時(shí)從腎臟和肝腸排泄，不易蓄積。在福辛普利應(yīng)用后，血漿腎素和血管緊張素I濃度增加，血管緊張素II和醛固酮濃度下降。對血流動力學(xué)影響，對高血壓患者福辛普利可對全身血流動力學(xué)產(chǎn)生有利影響。一次口服福辛普利10 40mg可使患者靜息平均動脈壓下降10% 14%，收縮壓下降10% 14%，舒張壓下降6% 17%，總外周血管阻力下降 14% 27%。在運(yùn)動后福辛普利對血流動力學(xué)的作用仍可維持?？诜Ｐ疗绽笃鋵ρ鲃恿W(xué)的最大效應(yīng)發(fā)生在服藥后5 7h，作用可維持Mh。本藥對心率無明顯影響，每搏量和心輸出量略有上升，分別為6% 10%和6% 9%，福辛普利僅有輕度負(fù)性肌力作用，但其對改善左室舒張功能有利。氫氯噻嗪是一種臨床上廣泛應(yīng)用的作用于腎小管遠(yuǎn)端的利尿劑，作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收，從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na+_K+交換，K+分泌增多，使腎臟對氯化鈉的排泄增加而產(chǎn)生利尿作用，是一種中效利尿藥。除利尿排鈉作用外，還有腎外作用機(jī)制參與降壓。適用于水腫和高血壓的治療，能有效控制中度高血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率低。通過福辛普利降低血壓，被認(rèn)為是主要的抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)。而氫氯噻嗪則影響腎管機(jī)制的電解質(zhì)重吸收，直接增加等值數(shù)額的鈉和氯排泄。間接，氫氯噻嗪利尿劑的作用降低了由此增加血漿腎素活性，醛固酮分泌增加血漿量，增加尿鉀損失，使血鉀下降。醛固酮的聯(lián)系是由血管緊張素介導(dǎo)，因此ACE抑制劑合用排鉀利尿劑能起到互補(bǔ)的作用。左旋氨氯地平屬于長效二氫吡啶(DHP)類鈣拮抗藥，是在氨氯地平基礎(chǔ)上拆分出的，其藥效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保護(hù)EH患者腎功能的作用，不僅依賴于系統(tǒng)血壓的下降。還由于該藥能持久擴(kuò)張腎小球的入球小動脈，改善腎臟缺血，阻止腎血管和腎小球結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，減輕腎臟肥大，減小系膜組織對大分子物質(zhì)捕獲，抑制自由基形成，減弱生長因子有絲分裂反應(yīng)，改善線粒體鈣負(fù)荷及降低腎單位代謝均對腎臟有益。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時(shí)間長、谷峰比值高的特點(diǎn)，臨床已廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。左旋氨氯地平可改變血管平滑肌細(xì)胞鈣離子跨膜轉(zhuǎn)移，減少鈣離子內(nèi)流，使心肌及血管平滑肌松弛，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對脂蛋白的攝取，調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇代身，減少膽固醇在動脈壁的沉積，抑制生長因子促血管平滑肌增生，減慢單核細(xì)胞侵潤及血小板聚集，增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘稠度，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠狀動脈和腎動脈，與受體部位作用緩慢，血管擴(kuò)張作用平穩(wěn)，對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，并對血糖、血脂及血清電解質(zhì)無不良影響。左旋氨氯地平為新一代鈣通道阻滯劑，臨床主要用于治療高血壓、心絞痛及糾正動脈粥樣硬化病理狀態(tài)。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是臨床上最常用的心血管藥物之一，廣泛用于高血壓、心絞痛和心律失常等心血管疾病的治療。近年來隨著對二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)除硝苯地平外，所有二氫吡啶類鈣通道阻滯劑都有手性結(jié)構(gòu)， 而其對映體生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(ami odipine)是臨床常用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有左旋和右旋兩種對映體。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新?lián)Q代產(chǎn)品，通過手性拆分技術(shù)獲得，無毒且有降壓作用，右旋氨氯地平毒性大而無降壓作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時(shí)間長、 谷峰比值高的特點(diǎn)，臨床已廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。苯磺酸左氨氯地平，化學(xué)名稱(s) (-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- -氯苯基)-1，4_ 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。分子式 C20H25N205C1 · C6H603S，分子量:567. 1。大多數(shù)高血壓患者需要一種以上的抗高血壓藥來控制血壓，少數(shù)嚴(yán)重高血壓患者需3種或更多的藥物來嚴(yán)格控制血壓?，F(xiàn)有技術(shù)公開了氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和福辛普利鈉三者聯(lián)用治療高血壓的技術(shù)方案，通常是采用服用兩片或三片的片劑，如氫氯噻嗪福辛普利鈉復(fù)方片+氨氯地平片或氫氯噻嗪片+氨氯地平片+福辛普利鈉片，而在實(shí)際臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，上述服用方式一是服藥量大，尤其高血壓患者通常為老年人，每次服藥都必須服用至少兩三片給老年人造成不便，一旦漏服了其中的某種還可能出現(xiàn)嚴(yán)重的后果；二是由于每種片劑都含有大量輔料，不同的輔料對藥物活性成分的釋放產(chǎn)生不同影響，服用后難以控制三種活性成分以理想的速度釋放，影響治療效果。因此，開發(fā)一種含有三組分的復(fù)方藥物制劑具有重大意義。中國申請2010102310M.0—種治療高血壓含福辛普利的復(fù)方制劑，其包含有如下成份左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可藥用鹽、氫氯噻嗪、福辛普利或其可藥用鹽為主要成份、配以可藥用載體組成，其中每制劑單位中，所述左旋氨氯地平或左旋氨氯地平。其優(yōu)點(diǎn)是根據(jù)聯(lián)合用藥充分發(fā)揮藥物互補(bǔ)的作用機(jī)制增加療效，快速達(dá)標(biāo)，使血壓達(dá)標(biāo)率達(dá)到 82%，有利于減少與某一劑量增大相關(guān)的不良反應(yīng)，保持更長作用的時(shí)間。但上述申請中并未給出具體的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，對于某種制劑，尤其是新型的復(fù)方制劑，不同的輔料及用量嚴(yán)重影響藥物的療效，因此，上述申請雖然提出來將三者一起制備復(fù)方制劑的技術(shù)方案，但是其并未給出任一種復(fù)方制劑的處方，此外也沒有提出對輔料作出任何改進(jìn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員得到的啟示僅僅是簡單將含有上述三種活性成分的兩片或者三片的片劑做成一體，這樣的輔料含量大，反而降低了藥效，同時(shí)也造成患者服藥困難。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種全新口服固體藥用組合物，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、福辛普利鈉及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。本發(fā)明所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、馬來酸、L-門冬氨酸等酸根及其與左旋氨氯地平形成的晶體，優(yōu)選苯磺酸與左旋氨氯地平形成的晶體。本發(fā)明所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉10-40重量份、微晶纖維素PH10220 60重量份、可壓性淀粉20 60重量份、羥丙基纖維素20 60重量份、二氧化硅1-5重量份、硬脂酸鎂0. 5-2 重量份。優(yōu)選氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉10重量份、微晶纖維素PH10220 30重量份、可壓性淀粉20 30重量份、羥丙基纖維素20 30重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉20重量份、 微晶纖維素PH10230 60重量份、可壓性淀粉50 60重量份、羥丙基纖維素50 60重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉40重量份、 微晶纖維素PH10230 60重量份、可壓性淀粉50 60重量份、羥丙基纖維素50 60重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。更優(yōu)選氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、福辛普利鈉10重量份、 微晶纖維素PH10225重量份、可壓性淀粉28重量份、羥丙基纖維素28重量份、二氧化硅2 重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、福辛普利鈉20或40重量份、微晶纖維素PH10250重量份、可壓性淀粉56重量份、羥丙基纖維素56重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。
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本發(fā)明所述的氫氯噻嗪優(yōu)選為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka 射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為4.1°、8.2°、9.8°、12. 1°、 15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。所述的氫氯噻嗪晶體通過如下步驟制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0.4 0.6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6， 所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5;所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶 1. 5-2. 5 小時(shí)。本發(fā)明的第二目的在于提供一種上述組合物的制備方法。所述的組合物為片劑， 其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60 80 0C條件下烘2小時(shí)，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的福辛普利鈉、氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉再等量遞加混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述組合物膠囊劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過 60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的福辛普利鈉、左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進(jìn)行濕法切割制粒，置于流化床制粒包衣機(jī)中 60V 80°C干燥1小時(shí)后，得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)過篩，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。以下對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)介紹大多數(shù)高血壓患者需要一種以上的抗高血壓藥來控制血壓，少數(shù)嚴(yán)重高血壓患者需3種或更多的藥物來嚴(yán)格控制血壓?，F(xiàn)有技術(shù)公開了氫氯噻嗪、氨氯地平和福辛普利鈉三者聯(lián)用治療高血壓的技術(shù)方案，通常是采用服用三片的片劑，如氫氯噻嗪片+氨氯地平片+福辛普利鈉片，而在實(shí)際臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，上述服用方式一是服藥量大，尤其高血壓患者通常為老年人，每次服藥都必須服用三片給老年人造成不便，容易漏服或者服錯(cuò)；二是由于每種片劑都含有大量輔料，不同的輔料對藥物活性成分的釋放產(chǎn)生不同影響，因此，服用后難以控制三種活性成分以理想的速度釋放，影響治療效果。因此，開發(fā)一種含有三組分的復(fù)方藥物制劑具有重大意義。本發(fā)明著力于開發(fā)一種全新處方的含氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和福辛普利鈉的復(fù)方片劑，選擇更有活性的左旋氨氯地平能夠獲得更好的療效。這是現(xiàn)有技術(shù)未公開的技術(shù)方案。更核心的，發(fā)明人致力于研究該復(fù)方制劑輔料的選擇及用量以進(jìn)一步改善上述復(fù)方制劑的療效。最近20年，發(fā)表了許多涉及藥物-輔料相互作用的研究論文。這些研究旨在優(yōu)化處方，包括提高難溶藥物的溶解度、增加溶出度、增加藥物釋放速率、提高穩(wěn)定性、改變治療活性和提高生物利用度等諸方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，向機(jī)體施用藥物，無論哪種途徑和方法都需采用與之相適應(yīng)的藥物劑型，而輔料可以賦予藥物劑型必要的物理或物理化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)以適應(yīng)醫(yī)療應(yīng)用和確保治療效果。劑型中活性藥物是實(shí)質(zhì)性主題部分，決定著作用的整個(gè)方向。輔料則保證藥物以一定的程序選擇性地運(yùn)送到組織部位，防止藥物從主體釋出前失活，并使藥物在體內(nèi)按一定的速度和時(shí)間、在一定的部位釋放。因此，由適宜的輔料組成的劑型對藥物的實(shí)際應(yīng)用和療效的發(fā)揮，有著積極的關(guān)鍵作用。因此發(fā)明人針對氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和福辛普利鈉的理化性質(zhì)，在大量研究及篩選試驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出了一種全新的處方，選擇了與三者具有最佳協(xié)同作用的輔料并確定了各組分最佳的重量配比，以達(dá)到最終提高復(fù)方制劑療效的目的。雖然本發(fā)明組合物中采用的是現(xiàn)有技術(shù)常用的輔料，但本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，含有三種藥用活性成分的復(fù)方制劑由于主藥的用量差異較大，如本發(fā)明所述的復(fù)方制劑通常每片含有12. 5mg氫氯噻嗪/2. 5mg氨氯地平/IOmg福辛普利鈉。為了使三種有效成分能夠同步釋放，并且能夠在合理的時(shí)間內(nèi)以合理的速度釋放出來，通常需要使用大量的崩解劑和潤滑劑，如此便增大了片重，造成患者吞服困難，因此，如何在保證藥物理想釋放的前提下盡量減小輔料的用量是本發(fā)明需要解決的核心問題。發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，最終確定了微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂的最佳組合，并確定了如下重量配比氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉10_40重量份、微晶纖維素PH10220 60重量份、可壓性淀粉20 60重量份、羥丙基纖維素20 60重量份、二氧化硅1-5重量份、硬脂酸鎂0. 5-2重量份。優(yōu)選氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉10重量份、微晶纖維素PH10220 30重量份、可壓性淀粉20 30重量份、羥丙基纖維素20 30重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉20重量份、 微晶纖維素PH10230 60重量份、可壓性淀粉50 60重量份、羥丙基纖維素50 60重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或
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氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉40重量份、 微晶纖維素PH10230 60重量份、可壓性淀粉50 60重量份、羥丙基纖維素50 60重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。更優(yōu)選氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、福辛普利鈉10重量份、 微晶纖維素PH10225重量份、可壓性淀粉28重量份、羥丙基纖維素28重量份、二氧化硅2 重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、福辛普利鈉20或40重量份、微晶纖維素PH10250重量份、可壓性淀粉56重量份、羥丙基纖維素56重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。由于本發(fā)明在保證療效的前提下大大降低了輔料的用量，因此，既減小了片重，方便患者服用，同時(shí)還避免了輔料用量大帶來的質(zhì)量控制問題。本發(fā)明的藥物組合物可采用市售的氫氯噻嗪為原料藥，但作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，本發(fā)明優(yōu)選采用一種穩(wěn)定性及溶出度好的氫氯噻嗪晶體。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，由于氫氯噻嗪微溶于水，溶出緩慢，嚴(yán)重影響了藥物的生物利用度，此外，氫氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較差，易于水解，易產(chǎn)生質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象，因此，含有氫氯噻嗪的藥物制劑生物利用度普遍偏低?，F(xiàn)有技術(shù)主要通過改變其藥物制劑的劑型或制備方法來解決上述問題。如將制劑做成分散片、泡騰片等速釋劑型，通過使用大量的輔料(崩解劑)促進(jìn)其崩解，達(dá)到合格的溶出度。采用上述技術(shù)方案雖然能起到一定程度的改善作用，但效果不明顯。專利申請 CN101659643A公開了一種氫氯噻嗪的晶形及其用途，針對現(xiàn)有技術(shù)普遍存在的氫氯噻嗪溶出緩慢、生物利用度差的問題，通過對氫氯噻嗪進(jìn)行處理，得到一種新的氫氯噻嗪晶形 III (如圖2所示)，結(jié)果表明，以氫氯噻嗪晶形III或氫氯噻嗪III與其他類型降壓藥組成的組合物制成的制劑產(chǎn)品，其溶出速度能達(dá)到與國外同類產(chǎn)品相似的水平，一定程度上解決了氫氯噻嗪溶出速度慢的問題。但是制劑的穩(wěn)定性仍未得到顯著改善，藥物制劑的療效也不理想。有鑒于此，發(fā)明人在氫氯噻嗪進(jìn)行了長期的大量研究后，意外的得到了某種氫氯噻嗪晶體，該晶體有效解決了含氫氯噻嗪的復(fù)方制劑出現(xiàn)的各種問題，獲得了意想不到的技術(shù)效果。如圖1所示，本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8°、12. 1° ,15. 1°、16. 7°、19. 3°、20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。圖2公開了 CN101659643A中氫氯噻嗪晶體的的粉末X衍射圖，從附圖可知，上述晶體不同于本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體，此外，經(jīng)過發(fā)明人的大量對照實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明所述的晶體在穩(wěn)定性和溶出度上顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)公開的氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪晶體的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；優(yōu)選0. 08-0. 15g/ml 所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，優(yōu)選120-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為 20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5 ；所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時(shí)。所述的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明在結(jié)晶的過程中引入超聲波控制。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，結(jié)晶是一個(gè)復(fù)雜的過程，結(jié)晶過程的各個(gè)因素，如溶劑的選擇及其用量、攪拌速度、養(yǎng)晶的時(shí)間溫度等都會影響晶體的形成及其控制，本發(fā)明引入超聲場用于結(jié)晶后，超聲的功率和時(shí)間同樣是影響晶體形成的關(guān)鍵，本發(fā)明利用超聲波可以對成核和生長過程進(jìn)行控制，從而使結(jié)晶過程更加優(yōu)化。上述制備方法是發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)后最終確定的最佳制備方法，所得的氫氯噻嗪晶體具備現(xiàn)有技術(shù)無法獲得的顯著效果。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪為現(xiàn)有技術(shù)中市售的氫氯噻嗪粉末，所述的氫氯噻嗪晶體為采用市售的氫氯噻嗪粉末按本發(fā)明的方法制備而成的氫氯噻嗪晶體。此外，本發(fā)明還提供了一種上述固體藥用組合物片劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明所述的復(fù)方片劑組合物由于處方的科學(xué)合理，因此可以預(yù)見采用現(xiàn)有技術(shù)公開的其他片劑制備方法也能夠獲得療效好的片劑組合物，本發(fā)明優(yōu)選但不僅限于如下所述的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60 80 0C條件下烘2小時(shí)，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的福辛普利鈉、氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉再等量遞加混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。發(fā)明人針對主輔料的特性確定了上述片劑組合物的制備方法，為簡化生產(chǎn)過程， 盡可能保持藥物成分的活性，本發(fā)明采用直壓法制備復(fù)方片劑。由于微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂的結(jié)合使用能夠控制氫氯噻嗪、福辛普利鈉和左旋氨氯地平的合理釋放，因此，本發(fā)明藥用組合物較現(xiàn)有技術(shù)的制劑能獲得更理想的治療效果。
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本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述組合物膠囊劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明所述的復(fù)方制劑由于處方的科學(xué)合理，因此可以預(yù)見采用現(xiàn)有技術(shù)公開的其他膠囊制備方法也能夠獲得療效好的片劑組合物，本發(fā)明優(yōu)選但不僅限于如下所述的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過 60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的福辛普利鈉、左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進(jìn)行濕法切割制粒，置于流化床制粒包衣機(jī)中 60V 80°C干燥1小時(shí)后，得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)過篩，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。其中，等量遞加法為本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的一種混合原料藥的方法，具體操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉和掌握。步驟3中純化水的用量以能夠?qū)⒒旌戏圻M(jìn)行濕法切割制粒為準(zhǔn)，具體的用量以實(shí)際操作中視具體情況而定，這種選擇及判斷也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握。采用上述技術(shù)方案本發(fā)明具有如下有益效果1、本發(fā)明口服固體藥用組合物主藥含量高，輔料用量僅為現(xiàn)有技術(shù)的1/5-1/3。2、本發(fā)明采用將3種藥物結(jié)合在1片一日1次，這種復(fù)方片劑服用更為方便，有助于更好地控制患者的血壓。3、本發(fā)明處方合理，生物利用度顯著提高，顯示較所有2片以上相同劑量藥物聯(lián)合使用多降低收縮壓16% 48%和舒張壓18% 52%。


圖1本發(fā)明氫氯噻嗪晶體粉末衍射2 CN101659643A公開的氫氯噻嗪晶形III粉末衍射圖
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，同樣這些實(shí)施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例2氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 2g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在120r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 4KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3，所述混合液與丙酮的體積比為4 5；(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1.5小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例3氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 08g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在180r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)30r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為7 6，所述混合液與丙酮的體積比為8 5；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2. 5小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例4氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 05g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在130r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 55KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為1 1，所述混合液與丙酮的體積比為6 5；(4)繼續(xù)超聲1.5分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1.5小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真
空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例5氫氯噻嗪晶體的制備(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 15g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在80r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 45KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為5 4；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例6片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、福辛普利鈉10g、微晶纖維素 PH10225g、可壓性淀粉^g、羥丙基纖維素^g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1.5g。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例1所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 70°C條件下烘2小時(shí)，過70目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的福辛普利鈉、氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉再等量遞加混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。實(shí)施例7片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、福辛普利鈉20g、微晶纖維素 PH10250g、可壓性淀粉56g、羥丙基纖維素56g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1.5g。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例1所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 80°C條件下烘2小時(shí)，過80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的福辛普利鈉、氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉再等量遞加混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。實(shí)施例8片劑的制備處方(制成1000片)
13
氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、福辛普利鈉40g、微晶纖維素 PH10250g、可壓性淀粉56g、羥丙基纖維素56g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1. 5g。制備方法1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60°C條件下烘2小時(shí)，過60目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的福辛普利鈉、氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉再等量遞加混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。實(shí)施例9片劑的制備與實(shí)施例6相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于本實(shí)施例處方為氫氯噻嗪6. 25g、馬來酸左旋氨氯地平2.5g、福辛普利鈉40g、微晶纖維素 PH10260g、可壓性淀粉50g、羥丙基纖維素50g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1. 5g。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例4所制備的氫氯噻嗪晶體。實(shí)施例10片劑的制備與實(shí)施例6相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于本實(shí)施例處方為氫氯噻嗪12. 5g、馬來酸左旋氨氯地平5g、福辛普利鈉40g、微晶纖維素PH10230g、 可壓性淀粉60g、羥丙基纖維素60g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1. 5g。實(shí)施例11膠囊的制備氫氯噻嗪6. 25g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、福辛普利鈉20g、微晶纖維素 PH10230g、可壓性淀粉60g、羥丙基纖維素50g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1.5g。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例3所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過 70目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的福辛普利鈉、苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素 PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進(jìn)行濕法切割制粒，置于流化床制粒包衣機(jī)中70°C干燥1小時(shí)后，得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)過篩，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。實(shí)施例12膠囊的制備與實(shí)施例11相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例中處方為氫氯噻嗪12. 5g、L-門冬氨酸左旋氨氯地平5g、福辛普利鈉20g、微晶纖維素 PH10260g、可壓性淀粉50g、羥丙基纖維素60g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1. 5g ；其中，本實(shí)施
14例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例5所制備的氫氯噻嗪晶體。實(shí)施例13膠囊的制備與實(shí)施例11相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例中處方為氫氯噻嗪6. 25g、L-門冬氨酸左旋氨氯地平2. 5g、福辛普利鈉10g、微晶纖維素 PH10220g、可壓性淀粉20g、羥丙基纖維素20g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1. 5g。實(shí)施例14膠囊的制備與實(shí)施例11相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例中處方為氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平5g、福辛普利鈉10g、微晶纖維素PH10230g、 可壓性淀粉30g、羥丙基纖維素30g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂1. 5g。實(shí)施例15膠囊的制備與實(shí)施例11相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例中處方為氫氯噻嗪5g、馬來酸左旋氨氯地平2. 5g、福辛普利鈉10g、微晶纖維素PH10260g、 可壓性淀粉20g、羥丙基纖維素20g、二氧化硅lg、硬脂酸鎂0. 5g。實(shí)施例16膠囊的制備與實(shí)施例11相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例中處方為氫氯噻嗪25g、馬來酸左旋氨氯地平5g、福辛普利鈉40g、微晶纖維素PH10220g、可壓性淀粉60g、羥丙基纖維素60g、二氧化硅5g、硬脂酸鎂2g。為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明所保護(hù)的口服固體藥用組合物制劑的穩(wěn)定性、安全性及其療效，發(fā)明人對本發(fā)明作了一系列的研究試驗(yàn)，具體如下試驗(yàn)例1溶出度考察本試驗(yàn)考察了同劑量不同片劑的溶出度。實(shí)驗(yàn)組1 本發(fā)明實(shí)施例6，其中氫氯噻嗪晶體為實(shí)施例1所得氫氯噻嗪晶體；實(shí)驗(yàn)組2:與本發(fā)明實(shí)施例6相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于處方中的主藥采用 CN101659643A中公開的氫氯噻嗪晶形III ；實(shí)驗(yàn)組3 本發(fā)明實(shí)施例6 ；其中氫氯噻嗪晶體為現(xiàn)有技術(shù)市售的氫氯噻嗪；實(shí)驗(yàn)組4 氫氯噻嗪片+苯磺酸左旋氨氯地平片+福辛普利鈉片。其中，實(shí)驗(yàn)組4中的氫氯噻嗪片選自山西亨瑞達(dá)制藥有限公司(含氫氯噻嗪 12. 5mg)，苯磺酸左旋氨氯地平片選自江西施美制藥有限公司(含左旋氨氯地平2. 5mg)，福辛普利鈉片選自浙江華海藥業(yè)股份有限公司(含福辛普利鈉IOmg)。A、B、C分別代表氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平及福辛普利鈉。試驗(yàn)方法按照中國藥典2005版二部附錄溶出度測定第一法，以0. 05M，pH6. 8的磷酸鹽緩沖溶液 IOOOml 作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為 50rmp，分別在 0. 5min、0. 8min、lmin、2min、5min、8min、 10min、15min、20min測定各組片劑的溶出度，具體實(shí)驗(yàn)操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握。結(jié)果見表1:
權(quán)利要求
1.一種全新口服固體藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、福辛普利鈉及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、馬來酸、L-門冬氨酸等酸根及其與左旋氨氯地平形成的晶體；優(yōu)選苯磺酸左旋氨氯地平。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉10-40重量份、微晶纖維素PH10220 60重量份、可壓性淀粉20 60重量份、羥丙基纖維素20 60 重量份、二氧化硅1-5重量份、硬脂酸鎂0. 5-2重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉10重量份、微晶纖維素PH10220 30重量份、可壓性淀粉20 30重量份、羥丙基纖維素20 30重量份、 二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平 2. 5-5重量份、福辛普利鈉20重量份、微晶纖維素PH10230 60重量份、可壓性淀粉50 60重量份、羥丙基纖維素50 60重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、福辛普利鈉40重量份、微晶纖維素 PH10230 60重量份、可壓性淀粉50 60重量份、羥丙基纖維素50 60重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、福辛普利鈉10重量份、微晶纖維素 PH10225重量份、可壓性淀粉觀重量份、羥丙基纖維素觀重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、福辛普利鈉20或40 重量份、微晶纖維素PH10250重量份、可壓性淀粉56重量份、羥丙基纖維素56重量份、二氧化硅2重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ 為 4.1°、8·2°、9.8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯不。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體通過如下步驟制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為1. 2-2. 4g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為120-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 :5-8:5; 所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時(shí)。
9.權(quán)利要求1所述藥用組合物的制備方法，其特征在于所述的組合物為片劑，其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在60 80°C條件下烘2小時(shí)，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的福辛普利鈉、氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉再等量遞加混勻， 得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1所述藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述的組合物為膠囊劑，其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、福辛普利鈉和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過 60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的福辛普利鈉、左旋氨氯地平、微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、羥丙基纖維素、二氧化硅及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行混合， 得到均勻混合粉；取適量純化水加入進(jìn)行濕法切割制粒，置于流化床制粒包衣機(jī)中60°C 80°C干燥1小時(shí)后，得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)過篩，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種全新口服固體藥用組合物，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、福辛普利鈉及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2.5-5重量份、福辛普利鈉10-40重量份、微晶纖維素PH10220～60重量份、可壓性淀粉20～60重量份、羥丙基纖維素20～60重量份、二氧化硅1-5重量份、硬脂酸鎂0.5-2重量份。本發(fā)明藥用組合物處方科學(xué)合理，輔料含量低、生物利用度高，是一種治療高血壓的首選藥。
文檔編號A61K31/549GK102342948SQ20111019815
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者王小樹, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司