專利名稱：復水性能優(yōu)良的依替巴肽凍干粉針的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物制劑領域，涉及一種依替巴肽凍干粉針的配方及其制備工藝。
背景技術：
每年全球因腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病和動脈硬化等心腦血管疾病奪走了 1200萬人的生命，接近世界總死亡人數的1/4。我國每年死于心腦血管疾病的人數達到260萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上為重殘。按照來自Business Communications公司的最新報告顯示，近年來包括血栓類疾病在內的血液疾病治療市場正在快速增長?？寡“逯委熓强剐募∪毖委煹囊粋€重要內容。目前將抗血小板藥物分為三代阿司匹林為第一代，噻氯匹啶為第二代，它們是僅抑制了血小板聚集的眾多途徑之一， 前者抑制TXA2誘導的血小板聚集，后者抑制ADP誘導的血小板聚集。而血小板糖蛋白II b/IIIa受體拮抗劑為第三代抗血小板聚集的藥物，可以阻斷血小板聚集的“最后共同通路” 纖維蛋白原與該受體的結合，從而抑制血小板聚集，這類藥物經過廣泛的臨床試驗評估，抗血小板作用顯著，為缺血性心臟病血栓形成的防治提供了有效的治療手段。依替巴肽是一種糖蛋白Ilb/IIIa受體拮抗劑，通過與血小板膜上GPIIb/IIIa受體結合，占據了的結合位點，使血小板GPII b/IIIa受體不能與纖維蛋白原結合，從而抑制了血小板聚集。臨床用于急性冠狀動脈綜合癥患者的治療(不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高性心肌梗死)，包括即將接受藥物治療的患者以及接受經皮冠脈介入治療(PCI)的患者。 接受PCI治療的患者，包括接受冠狀動脈內支架置入術的患者。依替巴肽的優(yōu)點在于1.對血小板糖蛋白II b/IIIa受體的阻滯是可逆的，一旦出現不良反應可立即停藥，不良反應輕。2.選擇性高，作用強。3.本身幾乎無抗原性，不會引起過敏反應。依替巴肽為FDA批準上市的第一個肽類GP II b/IIIa受體拮抗劑，由美國COR Therapeutics公司研制成功，上市的劑型為注射液，注射液在運輸和儲存過程中不方便； 依替巴肽為多肽類藥物，性質不穩(wěn)定，高溫活性降低或滅活，甚至產生較多的有害物質，制備成注射劑不能采用高溫滅菌，只能經無菌過濾工藝生產；注射液的體積較大，無菌保證水平不高，臨床用藥存在一定安全性的隱患；同時注射液在儲存和運輸過程中也會出現冷凍、 高溫時不穩(wěn)定如有關物質增加等問題。依替巴肽在水中略溶，溶解速度慢，而且遇水會引發(fā)粘性成絲狀物從而易聚集不易分散溶解，凍干粉針在凍干過程和凍干后快速復水溶解有相當的難度。中國專利 CN101637455A，涉及一種依替巴肽粉針劑，利用酸度調節(jié)劑將凍干前溶液調節(jié)至4. 0 6. 0之間來提高依替巴肽的溶解度和穩(wěn)定性，同時碳水化合物用量與依替巴肽重量比為 1.5 1 5 1之間。通過實驗我們發(fā)現通過上述的技術方案制備依替巴肽粉針劑，凍干過程時間長，凍干后成品復水速度慢，制備的粉針劑在常溫下反復強力振搖Smin左右復溶，臨床應用存在一定的不便和安全隱患。

發(fā)明內容
為了克服依替巴肽注射液和依替巴肽粉針如專利CN101637455A粉針的一些缺陷，如依替巴肽在水中溶解度差、遇水集聚成團而結塊、高溫滅菌活性降低、粉針劑復水性差等現有技術問題，本發(fā)明提供一種復水性迅速的依替巴肽粉針配方及其制備方法。本發(fā)明人經大量實驗的發(fā)現，如果先將一定量的有機酸，尤其是枸酸溶解在水中， 然后再加入藥物溶解，這樣極大地加快藥物的溶解速度，同時又能保證藥物的穩(wěn)定性。依替巴肽在一定濃度的枸櫞酸溶液中溶解速度會大大增加，這就極好的解決了依替巴肽遇水引發(fā)粘連、易聚集的問題，改善了工業(yè)化生產的可操作性。配制藥物溶液的溫度對藥物的溶解度也有很大的影響，經實驗證實依替巴肽在 31 50°C枸櫞酸溶液中溶解速度最快。所述的依替巴肽粉針，在配制藥液時加入枸櫞酸，并考察枸櫞酸用量和藥液溫度對依替巴肽溶解速率和有關物質的影響。設計實驗如下分別取處方量的藥物，加入到不同溫度、不同濃度的枸櫞酸溶液中，攪拌，記錄下完全溶解時間，測定PH、有關物質。依替巴肽溶解實驗結果，見表-1
條件溶解時間/min有關物質/%溫度/-C依替巴肽枸櫞酸總雜質最大單雜20 301:0. 1 1:0. 720. 00.750.531:0. 7 1:2. 08. 30. 740. 541:2. 1 1:3. 08. 50. 760. 5431 501:0. 1 1:0. 710. 10.730.541:0. 7 1:2. 01. 90. 740. 531:2. 1 1:3. 02. 20. 740. 5451 701:0. 1 1:0. 76. 00.960.641:0. 7 1:2.01. 10.950. 651:2. 1 1:3.01.20.970. 66本發(fā)明提供的一種依替巴肽粉針，其特征在于含有枸櫞酸，依替巴肽與枸櫞酸的重量比為1 0. 1 1 3，優(yōu)選為1 0. 7 1 2;賦型劑是凍干制劑的重要組成部分，其種類和用量直接影響終產品的質量。賦形劑若選用恰當，將有利于得到外觀飽滿不萎縮、質地疏松多孔、主成分均勻分布、復溶性較好的產品。本發(fā)明人通過大量的實驗發(fā)現，選用乳糖、葡萄糖、山梨醇或麥芽糖的等賦形劑時，在凍干過程中不會結晶而是無定形狀態(tài)，當溫度降低時，冷凍的濃縮液變得更濃更粘稠，其玻璃化溫度較低(_30°C左右)，依替巴肽藥液本身就具備一定的粘性，這使得在預凍過程和升華干燥過程能耗較大，凍干時間較長，且一般制藥廠的冷凍干燥設備無法達到這樣的條件；選用甘露醇作為依替巴肽粉針劑的賦形劑，能夠制備外觀飽滿、復水性好的凍干制品，甘露醇最低共熔穩(wěn)定為_1°C左右，冷凍干燥過程短、可操作性強。本發(fā)明人在冷凍干燥的試驗過程進一步中發(fā)現，依替巴肽與賦形劑甘露醇的用量比例較低時，即低于1 5時，凍干制品復溶時賦形劑很快復溶于水，而依替巴肽遇水成粘性物質粘于西林瓶壁上，需在一定溫度長時間反復強力振搖下才能復溶完全；本發(fā)明人發(fā)現，采用枸櫞酸并且依替巴肽與甘露醇的用量比例為1 7 1 15時，優(yōu)選的比例為 1 9 1 12，這樣的配比最適合凍干，制備凍干制品外觀飽滿，復水性好，加一定體積的水能能夠迅速形成藥物溶液而方便使用。所述依替巴肽粉針其復水性與賦形劑的用量有關，當依替巴肽與賦形劑的用量比例為1 5 1 15時顯著降低復溶時間，優(yōu)選為1 9 1 12，我們設計實驗分別考察依替巴肽與甘露醇重量比為1 3、1 7、1 10時，制備樣品，考察對復水性的影響，結果由表-2可知增加賦形劑的量，能顯著改善制品的復水性。表-2甘露醇和復水時間的關系
權利要求
1.一種依替巴肽凍干粉針，由依替巴肽和藥學上可接受的輔料組成，其特征在于該凍干粉針由一定量枸櫞酸、賦形劑、PH調節(jié)劑和注射用水制備而成。
2.權利要求1所述的凍干粉針，其特征在于所述的枸櫞酸是無水形式存在或結晶水的形式存在。
3.權利要求2所述的凍干粉針，其特征在于所述依替巴肽與枸櫞酸的用量比例為 1 0. 1 1 3(重量比)，優(yōu)選的比例為1 0.7 1 2(重量比)；。
4.權利要求1所述的凍干粉針，其特征在于所述的賦形劑選自甘露醇。
5.權利要求4所述的凍干粉針，其特征在于所述的依替巴肽與甘露醇的用量比例為 1 7 1 15(重量比)，優(yōu)選的比例為1 9 1 12(重量比)。
6.權利要求3所述的凍干粉針，其特征在于所述pH調節(jié)劑為氫氧化鈉和氫氧化鉀；優(yōu)選為氫氧化鈉。
7.權利要求6所述的凍干粉針，其凍干前溶液酸度控制在4.0 5. 0之間。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領域，涉及一種依替巴肽凍干粉針配方及制備。是由依替巴肽和藥學上可接受的輔料組成，含有一定量的枸櫞酸、賦形劑、酸度調節(jié)劑和注射用水，藥物和輔料以注射用水配制成溶液后，經冷凍干燥工藝制得(注射用水在此過程除去)。本發(fā)明提供的依替巴肽凍干粉針解決了大劑量多肽類藥物溶液的粘度大，凍干過程長和復水性差的問題，為臨床用藥提供了方便。
文檔編號A61K47/10GK102204890SQ20111013730
公開日2011年10月5日 申請日期2011年5月26日 優(yōu)先權日2011年5月26日
發(fā)明者楊毅躍 申請人:楊毅躍