專利名稱：一種含替米沙坦氨氯地平藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的含替米沙坦氨氯地平藥物組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
國內(nèi)外高血壓治療的基本目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)，降低長期心血管總危險(xiǎn)，而單一的抗高血壓藥很難達(dá)到目標(biāo)血壓。鈣通道阻滯劑和血管緊張素II受體拮抗劑的復(fù)方制劑是近幾年上市的新復(fù)方組合，治療的基本目標(biāo)能實(shí)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)，并且降低長期心血管總危險(xiǎn)，故對于含活性成分替米沙坦和氨氯地平固定組合產(chǎn)品治療高血壓越來越有市場的需求。然而替米沙坦與氨氯地平皆為難以處理的化合物，替米沙坦為難溶性的化合物， 為了使替米沙坦在體內(nèi)有良好的生物利用度，必須先將替米沙坦分散到堿性基質(zhì)中，來提高替米沙坦的溶解度；而氨氯地平與一些本身具有酸性或堿性的物質(zhì)直接混合在一起會引起穩(wěn)定性變差，氨氯地平的酯鍵容易水解。因此按常規(guī)的制劑技術(shù)不能解決其穩(wěn)定性。目前在替米沙坦氨氯地平復(fù)方制劑中通過以下方法使氨氯地平穩(wěn)定雙層、多層或夾心片或制成不同顆粒(或微丸)灌裝膠囊，壓片；也可以做成相互分離的藥盒，或互不接觸的包心片，主要方法有(1)分別制粒通過制劑技術(shù)設(shè)計(jì)不同組分分別制顆粒，然后灌裝膠囊或壓片，以克服氨氯地平與堿性物料的不相容。如CN201010108196.8中公開了一種替米沙坦和氨氯地平復(fù)方制劑，其由包含替米沙坦的第一種微丸與包含氨氯地平的第二種微丸組成，該制劑穩(wěn)定性高。雖然，以上技術(shù)可以提高氨氯地平在長期放置中的穩(wěn)定性，但是要分別制丸，工藝繁瑣。CN201010545163. X公開了一種替米沙坦氨氯地平片的制備方法，該申請將替米沙坦與堿化劑溶于乙醇溶液中，采用水浴加熱蒸干得到顆粒，再與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻制粒；氨氯地平以聚維酮的乙醇溶液單獨(dú)制粒，兩種顆粒再混合均勻后壓片。該專利的制備工藝與制成單一顆粒等相比仍然比較復(fù)雜，而且采用水浴加熱蒸干很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。(2)雙層片在片劑中通過制劑技術(shù)設(shè)計(jì)不同組分在不同片層以克服氨氯地平與堿性替米沙坦不相容，如德國Boehringer Ingelheim申請了氨氯地平與替米沙坦雙層片的國際專利 W02006048208。是一種其包含調(diào)配成自溶解片劑基質(zhì)立即釋放的血管緊縮素II受體拮抗劑替米沙坦的第一層及調(diào)配為自崩解或溶蝕片劑基質(zhì)立即釋放的鈣離子通道阻斷劑氨氯地平的第二層，兩片層顆粒壓制成雙層片。雙層片技術(shù)需要氨氯地平片層、替米沙坦片層分別制粒，然后在雙層壓片機(jī)上，先控制第一層壓片，再填充第二層壓片，工藝比較繁瑣，質(zhì)量控制點(diǎn)多，收率低，而且制成片劑總片重較大，患者的依存性差。無水磷酸氫鈣(分子式CaHPO4)是以二水磷酸氫鈣(分子式CaHPO4.2H20)為原料， 采用高溫煅燒法使其失去結(jié)晶水制備得到的。具有水不溶性、無引濕性的特點(diǎn)，且流動性和穩(wěn)定性較好，在藥劑中多用作片劑、膠囊劑的填充劑和吸收劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種替米沙坦氨氯地平的組合物及制備方法，制備工藝簡單，無需制成雙層片或分開制粒，可以利用粉末直接壓片或灌裝膠囊。本發(fā)明技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)在含有堿性基質(zhì)的替米沙坦與氨氯地平的組合物中，加入一定比例的無水磷酸氫鈣后，無需將替米沙坦與氨氯地平單獨(dú)制粒即可保證氨氯地平的穩(wěn)定性，即無水磷酸氫鈣具有增加氨氯地平穩(wěn)定性的作用，這樣有利于制備工藝的簡化，無需分開制?；蛑瞥呻p層片，降低了生產(chǎn)成本。所述的氨氯地平是氨氯地平游離體、氨氯地平左旋體或氨氯地平藥學(xué)上可接受的
Τττ . ο所述的氨氯地平藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選苯磺酸鹽，即苯磺酸氨氯地平。本發(fā)明在對該復(fù)方制劑的研究中一方面參考目前現(xiàn)有技術(shù)，將替米沙坦分散到堿性基質(zhì)中，以提高替米沙坦的溶解度；另一方面，發(fā)明人將氨氯地平與無水磷酸氫鈣及其他藥用輔料和制得的替米沙坦混合壓片或灌裝膠囊，驚訝地發(fā)現(xiàn)，這樣制備的組合物質(zhì)量穩(wěn)定，加速試驗(yàn)顯示本發(fā)明制備的替米沙坦氨氯地平片雜質(zhì)明顯少于含有二水磷酸氫鈣的片劑或不含無水磷酸氫鈣的片劑。在此基礎(chǔ)上形成了本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的替米沙坦和氨氯地平復(fù)方制劑含分散于堿性基質(zhì)的替米沙坦、氨氯地平和藥學(xué)上可接受的載體，其中藥學(xué)上可接受的載體至少含有無水磷酸氫鈣。堿性基質(zhì)優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、葡甲胺中的一種或幾種。堿性基質(zhì)與替米沙坦的摩爾比優(yōu)選2 1 10 1。氨氯地平與無水磷酸氫鈣的摩爾比優(yōu)選1 3 1 60，更優(yōu)選1 3 1 30。上述藥學(xué)上可接受的載體是無水磷酸氫鈣和選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。出于制備時混合物重量的考慮，優(yōu)選將替米沙坦分散在堿性基質(zhì)中時添加填充劑。本發(fā)明的復(fù)方制劑制備方法包括a.將替米沙坦、堿性基質(zhì)和填充劑混合后混懸于水中，噴霧干燥；b.將氨氯地平與無水磷酸氫鈣混合；c.將a和b步驟得到的混合物與選自崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種一起混合，直接壓片或灌裝膠囊。本發(fā)明所述的替米沙坦氨氯地平組合物，一般含有替米沙坦10至160mg，優(yōu)選 20-80mg，更優(yōu)選40-80mg，含有氨氯地平或其左旋體l_20mg，優(yōu)選2. 5_10mg。在制備組合物中可以添加藥學(xué)上可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。還可添加表面活性劑、助流劑或其他賦形劑和佐劑。填充劑優(yōu)選乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精衍生物(如糊精、麥芽糖糊精)、纖維素衍生物(例如微晶纖維素、纖維素)、硫酸鈣。更優(yōu)選微晶纖維素。崩解劑優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、 微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素。更優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。潤滑劑優(yōu)選硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、氫化植物油、巴西棕櫚酸蠟、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉。更優(yōu)選硬脂酸鎂。合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、糖粉、淀粉、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃耆膠、藻酸鈉。合適的助流劑包括微粉硅膠、滑石粉。還可添加其他賦形劑和佐劑包括酸堿試劑、助溶劑、抗氧劑、著色劑、芳香劑。較優(yōu)選的組合物的配方如下
組分
替米沙坦氫氧化鈉葡甲胺微晶纖維素苯磺酸氨氯地平無水磷酸氫鈣交聯(lián)聚維酮硬脂酸鎂上述優(yōu)選的組合物配方制備方法如下a)將替米沙坦、氫氧化鈉、葡甲胺和微晶纖維素混合后混懸于水中，噴霧干燥；b)將氨氯地平與無水磷酸氫鈣混合；c)將a和b步驟得到的混合物與交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合，直接壓片或灌裝膠囊。
本發(fā)明中分散于堿性基質(zhì)中的替米沙坦的制法為將替米沙坦與堿性基質(zhì)、填充劑用水或醇溶解分散制成溶液或混懸液，其中可以添加表面活性劑，通過將溶液或混懸液冷凍干燥、或在流化床中包裹在載體上制粒、或噴霧干燥、或減壓干燥等，優(yōu)選噴霧干燥或流化床制粒方法。本發(fā)明所述的一種穩(wěn)定的替米沙坦氨氯地平組合物的制備方法可以是把分散于堿性基質(zhì)中的替米沙坦，氨氯地平或其左旋體或其可藥用鹽、一種或多種穩(wěn)定劑、一種或多種填充劑、一種或多種崩解劑、一種或多種粘合劑以及其他賦形劑(如果需要)通過篩網(wǎng)或混合機(jī)器設(shè)備混合在一起，然后加入一種或多種潤滑劑再通過篩網(wǎng)或混合機(jī)器混合均勻，
在組方中的重量百分比 13%-30% 1%-10% 5%-20% 30%-60% 1%-5% 0.8%-8% 3%-10% 0.5%-2%然后把混合物通過壓片機(jī)壓成片劑或通過膠囊充填機(jī)灌裝膠囊?；蛘呖梢詰?yīng)用濕法制粒技術(shù)，把本發(fā)明的含有分散于堿性基質(zhì)中的替米沙坦，氨氯地平或其左旋體或其可藥用鹽、一種或多種穩(wěn)定劑、一種或多種填充劑、一種或多種崩解劑、一種或多種粘合劑以及其他賦形劑(如果需要)混合在一起，通過制粒機(jī)，把混合后的粉末加入潤濕劑(如純化水)一起制粒，制備的顆粒通過干燥、整粒后，加入潤滑劑或其他賦形劑(如果需要)，混合均勻后壓制成片劑或通過膠囊充填機(jī)灌裝膠囊。還可以采用干法制粒技術(shù)，把本發(fā)明的含有分散于堿性基質(zhì)中的替米沙坦，氨氯地平或其左旋體或其可藥用鹽、一種或多種穩(wěn)定劑、一種或多種填充劑、一種或多種崩解劑、一種或多種粘合劑以及其他賦形劑(如果需要)混合在一起，然后通過干法制粒機(jī)采用大片法或輪壓法制備得到顆粒，加入潤滑劑或其他賦形劑(如果需要)，混合均勻后壓制成片劑或通過膠囊充填機(jī)灌裝膠囊。應(yīng)該理解在制備過程中，各成分的加入順序，以及混合、制粒方式上的改動，按本領(lǐng)域熟知的原理進(jìn)行。另外壓成的片子也可以按照本領(lǐng)域通知的包衣技術(shù)進(jìn)行包衣。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
替米沙坦40mg
氫氧化鈉3.36mg
葡甲胺28mg
微晶纖維素12mg
苯磺酸氨氯地平7mg
無水磷酸氫鈣20mg
硬脂酸鎂Img制備方法將替米沙坦、氫氧化鈉、葡甲胺、微晶纖維混懸于適量水中噴霧干燥，得替米沙坦噴霧干燥物。將苯磺酸氨氯地平與無水磷酸氫鈣先混合，再加入替米沙坦噴霧干燥物混合，將硬脂酸鎂加入上述混合物中，混合均勻，混合物壓成片劑。實(shí)施例2
替米沙坦80mg氫氧化鈉6.72mg葡甲胺56mg微晶纖維素24mg苯磺酸氨氯地平7mg無水磷酸氫鈣IOmg硬脂酸鎂1.3mg
制備方法將替米沙坦、氫氧化鈉、葡甲胺、微晶纖維混懸于適量水中噴霧干燥，得替米沙坦噴霧干燥物。將苯磺酸氨氯地平與無水磷酸氫鈣先混合，再加入替米沙坦噴霧干燥物混合，加入硬脂酸鎂上述混合物中，繼續(xù)混合，得到的均勻混合物壓成片劑。實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種口服穩(wěn)定的藥物組合物，含分散于堿性基質(zhì)的替米沙坦、氨氯地平和藥學(xué)上可接受的載體，其特征是藥學(xué)上可接受的載體至少含有無水磷酸氫鈣。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中堿性基質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、葡甲胺中的一種或幾種。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中堿性基質(zhì)與替米沙坦的摩爾比為2 1 10 1。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中氨氯地平與無水磷酸氫鈣的摩爾比為1 3 1 60。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中氨氯地平是氨氯地平游離體、氨氯地平左旋體或氨氯地平藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體是無水磷酸氫鈣和選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中替米沙坦分散于堿性基質(zhì)和填充劑中。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有下列組分及重量百分比替米沙坦13%-30%氫氧化鈉1%-10%葡甲胺5%-20%微晶纖維素30%-60%苯磺酸氨氯地平1%-5%無水磷酸氫鈣0.8%-8%交聯(lián)聚維酮3%-10%硬脂酸鎂0.5%-2%。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟a)將替米沙坦、堿性基質(zhì)和填充劑混合后混懸于水中，噴霧干燥；b)將氨氯地平與無水磷酸氫鈣混合；c)將a和b步驟得到的混合物與選自崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種一起混合，直接壓片或灌裝膠囊。
10.權(quán)利要求8的藥物組合物制備方法，包括以下步驟a)將替米沙坦、氫氧化鈉、葡甲胺和微晶纖維素混合后混懸于水中，噴霧干燥；b)將氨氯地平與無水磷酸氫鈣混合；c)將a和b步驟得到的混合物與交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合，直接壓片或灌裝膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的含替米沙坦氨氯地平藥物組合物及制備方法。其特征是替米沙坦和氨氯地平復(fù)方制劑含分散于堿性基質(zhì)的替米沙坦、氨氯地平和藥學(xué)上可接受的載體，其中藥學(xué)上可接受的載體至少含有無水磷酸氫鈣。本發(fā)明的復(fù)方制劑制備工藝簡單，無需分開制?；蛑瞥呻p層片就能達(dá)到穩(wěn)定，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號A61K9/48GK102247367SQ20111013547
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月24日
發(fā)明者劉清, 姚清清, 張國成, 張海燕, 徐璞, 王羽, 趙建宗, 陳建東, 陳志榮, 馬成孝 申請人:蘇州東瑞制藥有限公司