一種替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種替米沙坦氨氯地平雙層片，它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑：替米沙坦層：替米沙坦80份、氫氧化鈉5～7份、聚維酮K30?22～26份、葡甲胺22～26份、山梨醇277～400份、硬脂酸鎂6～10份；氨氯地平層：苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素80～120份、預(yù)交化淀粉50～135份、淀粉3～23份、黃氧化鐵0.7～1.3份、二氧化硅0.7～1.3份、硬脂酸鎂0.7～1.3份。本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，對氨氯地平層中輔料進行細微調(diào)整所得的雙層片，在加速穩(wěn)定性試驗中，溶出釋放穩(wěn)定，且有關(guān)物質(zhì)含量低，變化范圍更小，表明本發(fā)明雙層片穩(wěn)定性更優(yōu)異，有效改善了產(chǎn)品的安全性。
【專利說明】一種替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]高血壓是最通常的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。2004年的中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，我國18歲及以上居民高血壓患病率18.8%，估計全國患病人數(shù)超過1.6億。歐洲心血管和高血壓協(xié)作委員會2007年發(fā)表的高血壓診療指南中明確指出，絕大多數(shù)的原發(fā)性高血壓患者，尤其是基礎(chǔ)血壓較高的患者都需要使用2種以上的藥物治療，無法用單一藥物實現(xiàn)控制高血壓的目的。2009年10月16日美國FDA批準了德國勃林格殷格翰制藥公司的替米沙坦氨氯地平復(fù)合制劑上市(商品名Twynsta)，用于治療聞血壓。
[0003]專利申請?zhí)?200580033928.9，公開了一種替米沙坦氨氯地平雙層片，解決了因氨氯地平與替米沙坦的基本組分不相容性而引起的穩(wěn)定性問題。然而，研究發(fā)現(xiàn)，上述雙層片在加速穩(wěn)定性試驗后，氨氯地平層的溶出度會降低，并且，各層中有關(guān)物質(zhì)含量也相對較聞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性更好的替米沙坦氨氯地平雙層片及其制備方法。
[0005]本發(fā)明提供了一種替米沙坦氨氯地平雙層片，它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑:
[0006]替米沙坦層:
[0007]替米沙坦80份、氫氧化鈉5~7份、聚維酮K3022~26份、葡甲胺22~26份、山梨醇277~400份、硬脂酸鎂6~10份；
[0008]氨氯地平層:
[0009]苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素80~120份、預(yù)交化淀粉50~135份、淀粉3~23份、黃氧化鐵0.7~1.3份、二氧化硅0.7~1.3份、硬脂酸鎂0.7~1.3份。
[0010]進一步地，它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑:
[0011]替米沙坦層:
[0012]替米沙坦80份、氫氧化鈉6.72份、聚維酮K3024份、葡甲胺24份、山梨醇277~400份、硬脂酸鎂8份；
[0013]氨氯地平層:
[0014]苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素100份、預(yù)膠化淀粉50~135份、淀粉3~23份、黃氧化鐵I份、二氧化硅I份、硬脂酸鎂I份。
[0015]優(yōu)選地，替米沙坦層中，山梨醇用量為337.28份；氨氯地平層中，預(yù)膠化淀粉用量為72.056份、淀粉用量為18份。[0016]本發(fā)明還提供了上述雙層片的制備方法，它包括如下操作步驟:
[0017](I)按重量配比稱取原輔料；
[0018](2)在40_60°C下，分別將處方量的氫氧化鈉、替米沙坦、聚維酮K30和葡甲胺加入水中，溶解，直至完全澄清，將制備的溶液經(jīng)噴霧干燥，所得干燥物與山梨醇一起制粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，即得替米沙坦層顆粒；
[0019](3)將苯磺酸氨氯地平與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉和黃氧化鐵和二氧化硅混合制粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，即得氨氯地平層顆粒；
[0020](4)取替米沙坦層顆粒和氨氯地平層顆粒，壓制雙層片，即得。
[0021]進一步地，步驟(2)中，替米沙坦與水的重量比為1:5。
[0022]進一步地，步驟(2)中，所述噴霧干燥的條件如下:噴霧速度約為
[0023]1.0-3.0Kg/h,噴霧干燥器出口尾氣溫度約為80_90°C。
[0024]發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，對氨氯地平層中輔料進行細微調(diào)整所得的雙層片，在加速穩(wěn)定性試驗中，溶出釋放穩(wěn)定，且有關(guān)物質(zhì)含量低，變化范圍更小，表明本發(fā)明雙層片穩(wěn)定性更優(yōu)異，有效改善了產(chǎn)品的安全性。
【具體實施方式】
[0025]實施例1本發(fā)明雙層片的制備
[0026]處方:
[0027]替米沙坦層:
[0028]替米沙坦80g、氫氧化鈉5~7g、聚維酮K3022~26g、葡甲胺22~26g、山梨醇277~400g、硬脂酸鎂6~IOg ;
[0029]氨氯地平層:
[0030]苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纖維素80~120g、預(yù)交化淀粉50~135g、淀粉3~23g、黃氧化鐵0.7~1.3g、二氧化硅0.7~1.3g、硬脂酸鎂0.7~1.3g。
[0031]制備方法:
[0032]①替米沙坦層顆粒的制備
[0033]在40°C -60°C下，將處方量的純化水置入合適的不銹鋼容器中，在攪拌下，分別將處方量的氫氧化鈉、替米沙坦、聚維酮K30和葡甲胺加入水中，使之溶解，直到完全澄清。制得堿性溶液，備用；
[0034]將上述溶液噴入噴霧干燥器中，噴霧速度約為1.0-3.0Kg/h,控制噴霧干燥器出口尾氣溫度約為80-90°C，干燥得到白色至類白色的細粉，控制物料的水份< 3.0%。得到的噴霧干燥物(即替米沙坦鈉)，備用。
[0035]按處方比例，用實際所得替米沙坦鈉鹽干燥物量折算山梨醇的用量，并置于混合制粒機開啟高速檔，攪拌混合15分鐘，用22目篩干法制粒機制粒，用20目篩整粒。與處方量的硬脂酸鎂置于三維搖擺混合機，混合15分鐘，制得替米沙坦層顆粒。測定中間體含量，備用。
[0036]②氨氯地平層顆粒的制備
[0037]將處方量的苯磺酸氨氯地平和其它輔料分別過80目篩，備用；
[0038]將已過篩的氨氯地平與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉和黃氧化鐵和二氧化硅置于混合制粒機開啟高速檔，攪拌混合15分鐘，用22目篩干法制粒機制粒，用20目篩整粒。加入已過篩的硬脂酸鎂置于三維搖擺混合機，混合15分鐘，制得氨氯地平層顆粒。測定中間體含量，備用。
[0039]③雙層片的制備
[0040]將環(huán)境的相對濕度(RH%)控制在50%以下，將以上兩種顆粒，按照劑量，壓制成雙層片，片硬度控制在8-12Kg。檢驗，包裝，得成品。
[0041]實施例2本發(fā)明處方的篩選
[0042]I)替米沙坦鈉鹽干燥物的制備
[0043]參考以上處方及相關(guān)文獻，考慮環(huán)保，盡量不采用有機溶劑。因此，以水為溶劑，替米沙坦鈉鹽干燥物的處方具體見下表1。
[0044]表1替米沙坦鈉鹽干燥物處方
[0045]
【權(quán)利要求】
1.一種替米沙坦氨氯地平雙層片，其特征在于:它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑: 替米沙坦層: 替米沙坦80份、氫氧化鈉5~7份、聚維酮K3022~26份、葡甲胺22~26份、山梨醇277~400份、硬脂酸鎂6~10份； 氨氯地平層: 苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素80~120份、預(yù)交化淀粉50~135份、淀粉3~23份、黃氧化鐵0.7~1.3份、二氧化硅0.7~1.3份、硬脂酸鎂0.7~1.3份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替米沙坦氨氯地平雙層片，其特征在于:它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑: 替米沙坦層: 替米沙坦80份、氫氧化鈉6.72份、聚維酮K3024份、葡甲胺24份、山梨醇277~400份、硬脂酸鎂8份； 氨氯地平層: 苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纖維素100份、預(yù)膠化淀粉50~135份、淀粉3~23份、黃氧化鐵I份、二氧化硅I份、硬脂酸鎂I份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的替米沙坦氨氯地平雙層片，其特征在于:替米沙坦層中，山梨醇用量為337.28份；氨氯地平層中，預(yù)膠化淀粉用量為72.056份、淀粉用量為18份。
4.權(quán)利要求1~3任意一項所述雙層片的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: (1)按重量配比稱取原輔料； (2)在40-60°C下，分別將處方量的氫氧化鈉、替米沙坦、聚維酮K30和葡甲胺加入水中，溶解，直至完全澄清，將制備的溶液經(jīng)噴霧干燥，所得干燥物與山梨醇一起制粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，即得替米沙坦層顆粒； (3)將苯磺酸氨氯地平與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉和黃氧化鐵和二氧化硅混合制粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，即得氨氯地平層顆粒； (4)取替米沙坦層顆粒和氨氯地平層顆粒，壓制雙層片，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，替米沙坦與水的重量比為 1:5。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述噴霧干燥的條件如下:噴霧速度約為1.0-3.0Kg/h,噴霧干燥器出口尾氣溫度為80-90°C。
【文檔編號】A61P9/12GK103463082SQ201310411019
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】吳品江, 周唯蘭, 馬英花, 周芯宇, 李元波, 藍海 申請人:揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司