專利名稱：脂肪酸煙酸綴合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脂肪酸煙酸綴合物；包含有效量的脂肪酸煙酸綴合物的組合物；以及用于治療或預(yù)防代謝疾病的方法，所述方法包括施用有效量的脂肪酸煙酸綴合物。
背景技術(shù)：
含油冷水魚,例如三文魚、鱒魚、鯡魚和鮪魚,是海洋食用w-3脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)(是主要的海洋來源《-3脂肪酸)的來源。煙酸和海洋《_3脂肪酸(EPA和DHA)都已顯示降低了心血管疾病、冠心病、動脈粥樣硬化，而且降低了血脂異常、高膽固醇血癥或2型糖尿病和代謝疾病患者的死亡率。高劑量(每日1.5至4克)的煙酸已顯示通過降低載脂蛋白B( “ApoB”)改善了極低密度脂蛋白(“VLDL”)水平，并且通過增加肝臟中的載脂蛋白Al ( “ApoAl”)升高了高密度脂蛋白(“HDL”)。煙酸還可以抑制二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶-2,該酶是TG合成的關(guān)鍵酶(Kamanna, V. S. ；Kashyap,M. L. Am. J. Cardiol. 2008，101 (8A)，20B-26B)。不幸的是，煙酸在肝臟外還有削弱它治療功效的許多作用。煙酸最常見的副作用是潮紅，潮紅可以限制患者可耐受的劑量。潮紅被認(rèn)為通過GPR109受體發(fā)生在脈管系統(tǒng)中。 -3脂肪酸已顯示改善了血糖正常人和肥胖個體的胰島素敏感性和葡萄糖耐量。 _3脂肪酸還顯示改善了具有炎性表型的肥胖和不肥胖患者的胰島素抵抗。通過用《-3脂肪酸治療，已顯示改善了超重高血壓受試者的脂質(zhì)、葡萄糖和胰島素代謝?！禵3脂肪酸(EPA/DHA)還顯示降低了甘油三酯，并且降低了心律失常引起的猝死的風(fēng)險，除此之外還改善了心血管事件高危患者的死亡率。《_3脂肪酸還作為用于治療血脂異常療法的食物補充劑部分中的部分。以協(xié)同方式提供煙酸和《_3脂肪酸的能力將會對上述疾病的治療提供很大益 處。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分基于脂肪酸煙酸綴合物的發(fā)現(xiàn)，以及它們在實現(xiàn)改善性治療中所顯示的作用，所述改善性治療并不能通過單獨或組合施用煙酸或脂肪酸而實現(xiàn)。這些新的綴合物在治療或預(yù)防代謝疾病(包括動脈粥樣硬化、血脂異常、冠心病、高膽固醇血癥、2型糖尿病、高膽固醇、代謝綜合征和心血管疾病)方面是有用的。因此一個方面，描述了分子綴合物，該分子綴合物包含與脂肪酸共價連接的煙酸，其中所述脂肪酸選自《_3脂肪酸和在體內(nèi)代謝成《_3脂肪酸的脂肪酸，所述綴合物包含至少一個酰胺，并且該綴合物能夠水解產(chǎn)生游離煙酸和游離脂肪酸。另一個方面，描述了式I化合物
權(quán)利要求
1.一種包含煙酸和脂肪酸的分子綴合物，所述脂肪酸選自《_3脂肪酸或在體內(nèi)代謝成《 -3脂肪酸的脂肪酸，并且其中所述綴合物包含至少一種酰胺。
2.一種式I化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中t是I。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中！■是2且s是6。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中！■是3且s是5。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中！■是7且s是3。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L是-S-S-。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L是-O-。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L是
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L是
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L是
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L是
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中n、O、p和q各自是I。
15.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中n、o、p和q中的兩個各自是I。
16.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中W1和W2各自是NH。
17.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是1，n、O、p和q各自是1，并且L是O。
18.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是l,n、o、p和q各自是1，并且L是-S-S-。
19.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是1，11和0各自是0，p和q各自是1，并且L是
20.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是1，n、O、p和q各自是0，并且L是
21.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m、n和0各自是0，并且p和q各自是I。
22.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是1，n和O各自是0，p和q各自是1，并且L是
23.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是1，n和O各自是1，p和q各自是0，并且L是
24.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是1，n、O、p和q各自是1，并且L
25.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是NR6。
26.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m、n和0各自是O，且p和q各自是1，并且一個c是-CH3而另一個c是-CH3。
27.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中m是1，11和0各自是1，p和q各自是O，并且L是
28.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自 N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)煙酰胺；N- (2- (2- (2- (4Z，11,10Z, 13Z，16Z，19Z) - 二十二碳 -4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)煙酰胺；和 N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺乙基氨基)乙基)煙酰胺。
29.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自 6-(4Z，11,10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基 _2_(煙堿酰胺基)己酸 I，3-二羥基丙-2-基酯 JP4-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳 -4, 7,10,13,16,19-六烯酰胺基-2-(煙堿酰胺基)丁酸1，3- 二輕基丙_2_基酯。
30.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自 N-(2-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)煙酰胺;N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)煙酰胺；和 N-(1-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基 _2_ 甲基丙-2-基)煙酰胺。
31.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自 (S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(煙堿酰胺基)己酸；(S) -2- ((4Z，11,10Z, 13Z，16Z，19Z) - 二十二碳 _4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-(煙堿酰胺基)己酸；(S) -6- ((5Z，8Z，111,14Z，17Z) - 二十碳 _5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-2-(煙堿酰胺基)己酸；(S)-2_((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)- 二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基)-6-(煙堿酰胺基)己酸；和 2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)-4-(煙堿酰胺基)丁酸。
32.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物選自 (S)-2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)_ 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)丙酸((R)-1-(煙堿酰胺基)丙-2-基)酯；和(3)-2-((52，82，112，142，172)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-3-甲基丁酸((R)-1-(煙堿酰胺基)丙-2-基)酯。
33.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
34.一種用于治療代謝疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述代謝疾病選自高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、脂肪肝病、動脈粥樣硬化、冠心病、2型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、代謝綜合征或心血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及脂肪酸煙酸綴合物；包含有效量的脂肪酸煙酸綴合物的組合物；以及用于治療或預(yù)防代謝疾病的方法，該方法包括施用有效量的脂肪酸煙酸綴合物。
文檔編號A61K31/44GK102724877SQ201080049012
公開日2012年10月10日 申請日期2010年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月1日
發(fā)明者C.B.武, J.C.米爾恩, J.E.比米斯, M.R.吉羅塞克 申請人:凱特貝希制藥公司