專利名稱：芍藥苷制劑及其用于減少脂肪的用途的制作方法
芍藥苷制劑及其用于減少脂肪的用途
背景技術(shù)：
對(duì)促進(jìn)減脂的補(bǔ)劑、藥品和其它產(chǎn)品持續(xù)有極大需求。適于在包括大腿、胃部和腹部(“腰間贅肉”)在內(nèi)的靶區(qū)域減少脂肪的產(chǎn)品特別令人感興趣。然而，現(xiàn)有的減脂產(chǎn)品不能實(shí)現(xiàn)該結(jié)果，并且常規(guī)上需要艱巨的飲食和鍛煉來實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果。大多數(shù)減脂產(chǎn)品僅促進(jìn)全身的總體減脂，而不是在特定的靶向區(qū)域促進(jìn)減脂。通常需要相當(dāng)多的時(shí)間和努力來實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)適度的非靶特異性減重。日益增長(zhǎng)的人口百分比繼續(xù)變得越來越超重。安全有效的非處方減重產(chǎn)品的缺乏已經(jīng)對(duì)非主流的更為有效的用于控制重量和/或脂肪的方法產(chǎn)生了日益增長(zhǎng)的需求。優(yōu)選的是，滿足這些要求的改進(jìn)的減重產(chǎn)品會(huì)精密地模擬天然減脂過程并且靶向典型的“脂肪區(qū)”傾向區(qū)。此類產(chǎn)品還通常會(huì)包括對(duì)用戶友好的遞送裝置，以進(jìn)一步增強(qiáng)所述產(chǎn)品至靶向的身體區(qū)域的遞送，從而減少皮膚下堆積的貯存脂肪。這些因素證明對(duì)安全有效的用于促進(jìn)減脂和/或減重(特別是有針對(duì)性的減脂和 /或減重)的非處方制劑存在持續(xù)且日益增長(zhǎng)的醫(yī)學(xué)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明滿足這些要求以及本領(lǐng)域的其它要求。在一方面，提供了通過施用包括芍藥苷(PF)作為活性成分的制劑和/或組合物， 用于增強(qiáng)動(dòng)物特別是人類中減脂的方法，所述芍藥苷是芍藥根(Paeonial Radix, PR)中天然的經(jīng)純化的生物活性糖苷。還可將PF進(jìn)一步描述為包括從芍藥根(PR)(芍藥(Paeonia Pall)的根)分離的天然的經(jīng)純化的生物活性糖苷。在某些方面，可將所述組合物描述成包括脂肪水解促進(jìn)量的芍藥苷(PF)?？蓪炙庈?PF)的活性成分的脂肪水解促進(jìn)量描述為當(dāng)施用至含有脂肪的區(qū)域中或施用到該區(qū)域上時(shí)，顯示該區(qū)域的質(zhì)量或體積至少有些減少的芍藥苷配制劑/制劑的量。舉例而言，可將含有脂肪的區(qū)域描述為在其處脂肪明顯的身體的區(qū)域，例如臀部、 胃部、屁股、大腿、面頰、腹部或緊鄰這些區(qū)域的任何區(qū)域。甘油三酯在通常意義上和全面意義上，該制劑/組合物的脂肪燃燒或脂肪水解促進(jìn)活性由發(fā)現(xiàn)存在于具體PF制劑和/或配制劑中的用于誘導(dǎo)存在于脂肪細(xì)胞上的β -腎上腺素能受體的表達(dá)的活性提供。在其它脂肪分解促進(jìn)事件中，這導(dǎo)致與已知在天然減脂期間發(fā)生的生理和生化事件十分相似的脂肪貯存減少。與脂肪分解相關(guān)的生理事件的臨床指標(biāo)之一是可檢測(cè)的甘油三酯的血漿水平下降。甘油三酯的分解產(chǎn)生分解產(chǎn)物甘油和脂肪酸。因此， 患者中脂肪分解的臨床指標(biāo)可以是甘油三酯血漿水平的減少和/或降低。因此可以在來自患者的血漿樣品中監(jiān)視作為脂肪分解指標(biāo)和/或監(jiān)視事件的患者血漿中的甘油三酯。在某些實(shí)施方式中，可將PF的脂肪水解促進(jìn)量描述為足以使在脂肪水解增強(qiáng)量的PF存在下在3T3-L1脂肪細(xì)胞的培養(yǎng)物中甘油的釋放量，相對(duì)于在無(wú)同樣量的PF的培養(yǎng)基中由3Τ3脂肪細(xì)胞釋放的甘油的量增加而提供的PF的量。舉例而言，PF的脂肪水解增強(qiáng)量可以是約lumol/L 約5umol/L PF制劑和/或組合物的量。臨床研究中，本文顯示當(dāng)用PF治療患者時(shí)可檢測(cè)到血漿甘油三酯的下降，這是脂肪分解的證據(jù)。在具體實(shí)施方式
中，甘油三酯血漿水平的減少，以及因此的脂肪分解，依賴于在患者脂肪貯存區(qū)域內(nèi)用多次相對(duì)少量的PF注射來治療患者，總劑量為約0. 5mg PF，各注射部位接受在約0. 5ml體積的注射級(jí)水/磷脂酰膽堿中的約0. 025mg PF。CAMP 水平用該組合物/制劑實(shí)現(xiàn)的天然脂肪分解還可以表征為作為治療結(jié)果的cAMP水平的增加。因此，在某些實(shí)施方式中，可將PF的脂肪水解促進(jìn)量描述為足以使得在3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的cAMP水平，相對(duì)于無(wú)相同量的PF的3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的cAMP水平增加的PF的量。舉例而言，會(huì)增加cAMP水平的PF的量為約11摩爾/升。激素敏感件脂肪酶(HSL)=用該組合物/制劑實(shí)現(xiàn)的天然脂肪分解還可以表征為作為用PF進(jìn)行治療結(jié)果的激素敏感性脂肪酶(HSL)水平的增加。因此，在某些實(shí)施方式中，可將PF的脂肪水解促進(jìn)量描述為使得在3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的激素敏感性脂肪酶(HSL)的可檢測(cè)的量，相對(duì)于在無(wú)相同量的PF的3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的激素敏感性脂肪酶(HSL)水平增加的PF的量。 在某些實(shí)施方式中，這可以描述為使得編碼激素敏感性脂肪酶(HSL)的基因的表達(dá)增加的 PF的量。舉例而言，使得在3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的激素敏感性脂肪酶的可檢測(cè)的量，相對(duì)于在無(wú)PF的3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中可檢測(cè)的激素敏感性脂肪酶的量增加的PF的量，是約 1微摩爾/升。腎上腺素能受體(AR)表達(dá)的脂肪分解-促進(jìn)比值(脂類分解大于脂類形成)、 β -腎上腺素能受體/a2b_腎上腺素能受體表達(dá)的比值。用該組合物/制劑實(shí)現(xiàn)的天然脂肪分解還可以表征為作為治療結(jié)果的腎上腺素能受體表達(dá)水平的增加。因此，在某些實(shí)施方式中，可將PF的脂肪水解促進(jìn)量描述為足以使得增加脂類分解的腎上腺素能受體表達(dá)，相對(duì)于在無(wú)相同量或缺乏相同量的PF的3Τ3 脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的增強(qiáng)脂肪形成的腎上腺素能受體表達(dá)的比值增加的PF的量。舉例而言，增強(qiáng)脂類分解的腎上腺素能受體包括Adrbl、Adrt2和Adrb3，而增強(qiáng)脂類形成的腎上腺素能受體包括a2B-AR。通常而言，提供的PF的量會(huì)引起增加脂類分解比值的腎上腺素能受體表達(dá)。舉例而言，該量會(huì)包括β -腎上腺素能受體表達(dá)相對(duì)于a2b_腎上腺素能受體表達(dá)的比值增加。 可將該P(yáng)F的量進(jìn)一步描述為導(dǎo)致增強(qiáng)脂類分解的腎上腺素能受體的表達(dá)，相對(duì)于a2b_腎上腺素能受體的表達(dá)水平，增加3倍至約7倍或8倍的量。脂連蛋白受體(Adiporl)用該組合物/制劑實(shí)現(xiàn)的天然脂肪分解還可以表征為作為治療結(jié)果的脂連蛋白受體(Adiporl)表達(dá)水平的降低。因此，在某些實(shí)施方式中，可將PF的脂肪水解促進(jìn)量描述為足以使得在3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中Adiporl的表達(dá)，相對(duì)于在無(wú)相同量的PF的3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中Adiporl表達(dá)的量下降而提供的PF的量。肥胖相關(guān)基因板(gene panel)羧肽酶E基因(Cpe基因)、過氧化物酶體增殖物激活的受體Y基因(Pparg，一種脂肪細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)子)、腎上腺素能受體基因(例如Adrt2、Adrb;3)和脂連蛋白受體1基因(Adiporl)是包括如本文所述的肥胖相關(guān)基因板的肥胖相關(guān)基因中的一些基因。在這些實(shí)施方式中，可將PF的脂肪水解促進(jìn)量描述為使得肥胖相關(guān)基因板的表達(dá)水平，相對(duì)于不存在相同量的PF的相同肥胖相關(guān)基因板的表達(dá)水平增加的PF的量。在某些實(shí)施方式中，肥胖相關(guān)基因板的表達(dá)水平，相對(duì)于在無(wú)該量PF的3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的該肥胖相關(guān)基因板的表達(dá)水平增加約1. 5倍。舉例而言，為該方法和組合物中所述的肥胖相關(guān)基因的基因之一是編碼羧肽酶 E(Cpe)的基因。具體而言，可將PF的脂肪水解促進(jìn)量描述為使得由3T3脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的 Cpe基因的表達(dá)水平，相對(duì)于在無(wú)相同量的PF的3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的Cpe基因的表達(dá)水平增加的PF的量。舉例而言，會(huì)增加由3T3脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的Cpe基因的表達(dá)水平的PF 的量，是使得Cpe基因的表達(dá)水平相對(duì)于在無(wú)該量的PF的3T3脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中的Cpe基因的表達(dá)水平增加2 3倍的量。在某些實(shí)施方式中，該P(yáng)F的量為約1微摩爾/升。遞送/施用配制劑的類型在該方法的許多方面中，包含活性成分PF的制劑可以包含濃度對(duì)于滲透皮膚并且進(jìn)入脂肪細(xì)胞(例如皮下(即正好在皮膚下)堆積的脂肪細(xì)胞)而言是有效的PF。因此可以任何施用形式提供所述PF，從而為到達(dá)靶向的脂肪區(qū)域提供有效的滲透脂肪細(xì)胞的 PF的濃度?；钚猿煞諴F的該脂肪細(xì)胞滲透濃度進(jìn)一步被描述為PF的脂肪水解促進(jìn)量。通過形成提供至靶向的脂肪堆積區(qū)域的特定制劑(即，局部制劑、可注射的制劑等)，將至少部分地確定作為制劑和/或組合物組分的PF的脂肪水解促進(jìn)量。當(dāng)所述制劑和/或組合物以例如霜?jiǎng)?C^me)和/或洗劑形式局部施用時(shí)，PF的脂肪水解促進(jìn)量會(huì)是每ml霜?jiǎng)┖?或洗劑包含約0. 2mg 約0. 3mg的濃度。舉例而言，施用霜?jiǎng)┖?或洗劑后可以將弱電流施加到所述區(qū)域。在所述制劑的形式為霜?jiǎng)┖?或洗劑的這些實(shí)施方式中，所述制劑可還包含例如滲透劑。事實(shí)上可將任何種類的滲透劑與本發(fā)明的局部制劑聯(lián)合使用。舉例而言，此類滲透劑可以包含含有氮酮的滲透劑。將滲透劑描述為會(huì)幫助活性成分PF穿過并進(jìn)入受治療的患者脂肪區(qū)的脂肪細(xì)胞中的能力的成分。作為選擇，在某些實(shí)施方式中作為霜?jiǎng)┖?或洗劑的配制劑可以包括白蛋白納米球。以這種形式，對(duì)所需區(qū)域施用所述制劑，然后對(duì)所述區(qū)域進(jìn)行超聲波。以此方式，通過超聲波的作用，將組合物霜?jiǎng)┖?或洗劑中的白蛋白納米球驅(qū)動(dòng)透過皮膚到達(dá)脂肪細(xì)胞。在所述制劑為適合于注射的制劑的這些實(shí)施方式中，所述制劑可被描述為包含生理學(xué)上相容的載體溶液，例如鹽水和/或注射級(jí)水。在其它實(shí)施方式中，可注射的制劑還將包括磷脂酰膽堿或其它類似的磷脂或磷脂的組合。借助于其它實(shí)例，當(dāng)將制劑和/或組合物作為可注射的制劑施用時(shí)，可將PF的脂肪水解促進(jìn)量描述為遞送每0. 5ml注射液約0. 02mgPF的量。在另一方面，提供了治療動(dòng)物來減少脂肪區(qū)域和/或增加和/或增強(qiáng)脂肪水解的方法。作為該方法一個(gè)實(shí)施方式的部分，將含有PF的組合物和/或制劑的注射液皮下地遞送至患者的靶區(qū)域，所述靶區(qū)域位于注射位置，或與受治療的患者靶區(qū)域上的注射位置之間間隔至少約Icm的位置。當(dāng)所述配制劑和/或制劑要進(jìn)行注射時(shí)，所述方法可以在注射前約5分鐘首先對(duì)所述區(qū)域施加局部麻醉劑，例如麻醉凝膠(利諾卡因軟膏或利多卡因凝膠)，從而使待接受一次或多次注射的區(qū)域麻木。首先用乙醇拭子(alcohol swap)擦拭皮膚，2分鐘左右后，接著將諸如凝膠麻醉劑的局部麻醉軟膏擦在待注射的表面區(qū)域上。5分鐘后，將含有PF注射液的IOml注射器中的內(nèi)容物注射入受治療的患者脂肪區(qū)域上的約20 個(gè)注射位置，每個(gè)注射位置處皮下注射0. 5ml可注射的PF溶液。本發(fā)明還涉及以這些適合于實(shí)現(xiàn)所需效果的治療形式的任何一種或組合可將所述配制劑和/或制劑提供到脂肪堆積區(qū)域。在具有較大脂肪堆積的區(qū)域，例如胃部區(qū)域或腹部(“腰間贅肉”)，在可注射的溶液制劑中PF的濃度可能需要增加。例如，涉及制備Img PF每5ml注射水。在另一方面，所述制劑和/或組合物包含具有以下式I的組分PF作為活性成分式1
權(quán)利要求
1.一種增加脂肪水解的方法，所述方法包括施用一個(gè)或多個(gè)療程的脂肪水解增強(qiáng)制劑，所述脂肪水解增強(qiáng)制劑包含脂肪水解增強(qiáng)量的芍藥苷作為活性成分；和增加脂肪水解；其中在存在脂肪水解增強(qiáng)量的所述制劑時(shí)的脂肪水解大于在不存在脂肪水解增強(qiáng)量的所述制劑時(shí)的脂肪水解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中脂肪水解增強(qiáng)量的所述制劑包含約0.25mg/0. 5ml 芍藥苷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中脂肪水解增強(qiáng)量的所述制劑包含使得在瑞士3T3 細(xì)胞培養(yǎng)物中肥胖相關(guān)基因板的表達(dá)水平，相對(duì)于在不存在相同量的芍藥苷下肥胖相關(guān)基因板的表達(dá)水平增加的芍藥苷的量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述脂肪水解增強(qiáng)制劑包含在流體載體溶液中含有芍藥苷的可注射的制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中脂肪水解增強(qiáng)制劑包含霜?jiǎng)┗蛳磩?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述脂肪水解增強(qiáng)制劑包含滲透劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述滲透劑是氮酮。
8.一種脂肪水解增強(qiáng)制劑，其包含脂肪水解增強(qiáng)量的芍藥苷作為活性成分，其中在存在脂肪水解增強(qiáng)量的芍藥苷下在瑞士 3T3細(xì)胞培養(yǎng)物中的甘油釋放，大于在不存在脂肪水解增強(qiáng)量的芍藥苷下的甘油釋放。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的脂肪水解增強(qiáng)制劑，其中所述制劑包括霜?jiǎng)┗蛳磩?br> 10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的脂肪水解增強(qiáng)制劑，其中所述制劑還包含滲透劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的脂肪水解增強(qiáng)制劑，其中所述制劑包含含有白蛋白納米球的芍藥苷。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的脂肪水解增強(qiáng)制劑，其中所述制劑包括可注射的制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的脂肪水解增強(qiáng)制劑，其中所述滲透劑是氮酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的脂肪水解增強(qiáng)制劑，其中所述制劑包含濃度為約 0. 25mg/0. 5ml (0. 50mg/ml)的芍藥苷。
15.一種用于在人類中實(shí)現(xiàn)特異性靶身體區(qū)域減脂的方法，所述方法包括對(duì)靶向的身體區(qū)域施用一個(gè)或多個(gè)療程的脂肪水解增強(qiáng)制劑，所述脂肪水解增強(qiáng)制劑包含脂肪水解增強(qiáng)量的芍藥苷作為活性成分；和為靶向的身體區(qū)域提供一個(gè)或多個(gè)療程直到在靶區(qū)域中實(shí)現(xiàn)脂肪水解。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述脂肪水解增強(qiáng)制劑是可注射的制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述靶向的身體區(qū)域?qū)⒔邮茏疃?0個(gè)由多次單獨(dú)注射組成的療程，每個(gè)療程包括所述脂肪水解增強(qiáng)制劑的量為約0. 5ml 約1. Oml的注射。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述脂肪水解增強(qiáng)制劑包括霜?jiǎng)┗蛳磩?br> 19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中在對(duì)靶向的身體區(qū)域的皮膚表面施用所述脂肪水解增強(qiáng)制劑之前、期間或之后，或之前、期間或之后的組合時(shí)，在待治療的靶向的身體區(qū)域的皮膚表面處提供低電流超聲波。
20.一種適于對(duì)靶向的身體區(qū)域施用芍藥苷可注射的制劑的裝置，所述裝置包括a)帶刻度的圓筒注射器筒體，該筒體能夠容納一定體積的脂肪水解增強(qiáng)制劑的無(wú)菌溶液，所述脂肪水解增強(qiáng)制劑包含芍藥苷作為活性成分；和b)適合于接受所述帶刻度的注射器筒體的一端的針頭，其中將所述針頭構(gòu)造成相對(duì)于所述注射器筒體呈90°角。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置，其中所述帶刻度的圓筒注射器筒體具有的容量為 20ml 或 50ml ο
全文摘要
本發(fā)明公開了用于在人類的靶向區(qū)域處減少脂肪的方法和制劑。所述制劑包含芍藥苷作為活性成分。所述方法可以伴隨有對(duì)需要減少脂肪的身體區(qū)域施用所述芍藥苷制劑。所述方法和制劑可有效地用于減少例如腹部(“腰間贅肉”)、面頰、臀部、臂、大腿和屁股區(qū)域等身體的各個(gè)解剖學(xué)位置處的靶向脂肪堆積。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102170888SQ200980125126
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者貝克爾·拉比耶 申請(qǐng)人:貝克爾·拉比耶