專利名稱：Raf抑制劑化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、涉及包含該化合物的藥物組合物、涉及用于制備該化合物的工藝以及涉及該化合物在治療中的用途。更特別地，本發(fā)明涉及可用于抑制Raf激酶和用于治療由此介導(dǎo)的病癥的某些取代化合物。
背景技術(shù)：
Raf/MEK/ERK路徑對細(xì)胞生存、生長、增殖和腫瘤發(fā)生是關(guān)鍵性的。Li，Nanxin等人 “B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment (用于癌癥治療的 B-Raf 激酶抑制齊l|) o，，Current Opinion in Investigational Drugs。第 8 卷，第 6 其月(2007) :452_456。Raf激酶作為三種亞型A-Raf、B_Raf和C-Raf存在。在這三種亞型中，研究已經(jīng)表明B-Raf起到主要的MEK活化劑的作用。B-Raf是人類癌癥中最頻繁變異基因之一?；谂R床前靶確認(rèn)、流行病學(xué)和可藥性，B-Raf激酶代表抗癌治療的極好的靶。B-Raf的小分子抑制劑正被開發(fā)用于抗癌治療。Nexavar (甲苯磺酸索拉非尼)是多激酶抑制劑，其包括抑制B-Raf且被批準(zhǔn)用于治療患有晚期腎細(xì)胞癌和不可切除的肝細(xì)胞癌的患者。其它Raf抑制劑也已經(jīng)被公開或已經(jīng)進入臨床試驗，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603 和 XL-281。還已知其它 B-Raf 抑制劑，參見例如，美國專利申請公布2006/0189627、美國專利申請公布2006/0281751、美國專利申請公布2007/0049603、美國專利申請公布2009/0176809、國際專利申請公布WO 2007/002325、國際專利申請公布WO 2007/002433、國際專利申請公布WO 2008/028141、國際專利申請公布WO 2008/079903、國際專利申請公布WO 2008/079906和國際專利申請公布WO2009/012283。國際專利申請公布WO 2006/066913、國際專利申請公布W02008/028617和國際專利申請公布WO 2008/079909還公開了激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明涉及為Raf激酶的抑制劑尤其是B-Raf抑制劑的化合物。某些過度增殖病癥的特點在于Raf激酶功能的過度活化，例如蛋白質(zhì)的突變或過度表達(dá)。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療過度增殖病癥，例如癌癥。更特別地，本發(fā)明的一個方面提供式II的化合物
權(quán)利要求
1.化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自式II:
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是NR6，X是N，且Y是CR9。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是NR6，X是CR8，且Y是NR9。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是O，X是CR8，且Y是CR9。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是S，X是CR8，且Y是CR9。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是NR6，且X和Y是N。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R1和R2獨立地選自鹵素和C1-C3烷氧基，且R3是氫。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R1和R2是F，且R3是氫。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R4是任選地被鹵素取代的C1-C3烷基。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R4是乙基或丙基。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R5是氫。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其中R7是氫。
13.如權(quán)利要求1、3-5和7-12中任一項所述的化合物，其中R8是氫、甲基、_CF3、硫代或溴。
14.如權(quán)利要求1-5和7-13中任一項所述的化合物，其中R9是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、4-6元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、苯基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基、烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、苯基和環(huán)烷基獨立地任選地被鹵素、任選地被鹵素取代的C1-C3烷基或OR15取代。
15.如權(quán)利要求1-5和7-14中任一項所述的化合物，其中R9是氫、乙氧基、甲氧基、.3-羥基丙氧基、碘代、甲基、嗎啉基或吡咯烷基。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的化合物，選自實施例1-27。
17.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
18.一種預(yù)防或治療由b-Raf介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物。
19.用于治療的如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物。
20.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物在制備用于治療過度增殖疾病的藥物的用途。
全文摘要
式II的化合物可用于抑制Raf激酶。公開了將式II的化合物和其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽用于體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動物細(xì)胞中的這樣的病癥或相關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
文檔編號A61K31/519GK102753554SQ201080047475
公開日2012年10月24日 申請日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者I.阿里亞加斯, J.岡茲納, J.魯?shù)婪? S.M.溫格洛斯基, S.格拉德爾, S.馬蒂厄, 文朝陽 申請人:基因泰克公司, 陣列生物制藥公司