專(zhuān)利名稱(chēng)：西他列汀的制備方法及其中使用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備西他列汀的新方法及其中使用的中間體。
背景技術(shù)：
磷酸西他列汀是第二代ニ肽基肽酶IV(DPP-4)的選擇性抑制劑，其用于將腸降血糖素激素的系統(tǒng)濃度保持在最適水平。2006年10月磷酸西他列汀一水合物被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)為治療2型糖尿病患者的膳食或運(yùn)動(dòng)療法輔劑，在美國(guó)和韓國(guó)它以商品名JANUVIA (作為單ー藥劑)銷(xiāo)售。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了制備西他列汀和磷酸西他列汀的多種方法。例如，國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi) W02003/004498公開(kāi)了如反應(yīng)方案1所示的以下方法用手性吡嗪衍生物引入手性胺
基團(tuán)，使用叔丁氧羰基氨基-4_(2，4，5，-Arndt-Eistert同素化來(lái)制備西他列汀。反應(yīng)方案權(quán)利要求
1.制備式(I)的西他列汀的方法，其包括以下步驟(i)使(S)-表氯醇經(jīng)歷芳基化、環(huán)氧化和乙烯化反應(yīng)以獲得式(II)的OR)-l-(2，4， 5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇；( )活化所述式(II)化合物的羥基以進(jìn)行疊氮化來(lái)獲得式(III)的0幻-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2，4，5-三氟苯；(iii)氧化所述式(III)化合物以獲得式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸；(iv)使所述式(IV)化合物與式(VI)的三唑衍生物發(fā)生縮合反應(yīng)以獲得式(V) 的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基)-5，6_ ニ氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3_α ]吡嗪-7-基)-4バ2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮；和(ν)還原所述式(V)化合物的疊氮基
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟(i)包括由以下組成的步驟在鹵化銅(CuX)的存在下使用格氏試劑使(S)-表氯醇芳基化以獲得0幻-3-(2，4， 5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇；通過(guò)將OS) -3- (2,4, 5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶于溶劑中并且向其中添加強(qiáng)堿來(lái)進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，以獲得0 -2- (2,4, 5-三氟芐基)-環(huán)氧乙烷；和在鹵化銅的存在下使用乙烯基鹵化鎂進(jìn)行0 -2-(2,4,5-三氟芐基)-環(huán)氧乙烷的乙烯化反應(yīng)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述鹵化銅選自Cul、CuBr,CuBrS(CH3)2及其混合物。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述強(qiáng)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及其混合物。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述乙烯基鹵化鎂選自乙烯基氯化鎂、乙烯基溴化鎂及其混合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(ii)在活化劑的存在下進(jìn)行，所述活化劑選自甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯及其混合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(iii)中使用的氧化劑選自NaI04、NaMnO4,KMnO4, H2CrO4, OsO4、NaOCl 及其混合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟(iii)在催化劑的存在下進(jìn)行，所述催化劑選自 RuC13、RuO4, OsO4, KMnO4 及其混合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其還包括通過(guò)在所述步驟(iv)的縮合反應(yīng)前用羧基活化劑處理來(lái)活化(3R) -3-疊氮基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸的羧基的步驟，其中所述羧基活化劑選自N-乙基-N’-(3-ニ甲基氨基丙基)碳ニ亞胺(EDC)、N，N’-ニ環(huán)己基碳ニ亞胺(DCC)、 1，1’ -羰基ニ咪唑(⑶I)、DCC和1-羥基苯并三唑(HOBt)的混合物、DCC和1-羥基琥珀酰亞胺的混合物，以及它們的組合。
10.權(quán)利要求1的方法，其中使用還原劑進(jìn)行步驟(V)，所述還原劑選自PPtI3和H2O的混合物、PPh3和HCl的混合物、PPh3和NH4OH的混合物以及PPti3和H2S的混合物。
11.權(quán)利要求1的方法，其中在金屬催化劑存在下使用還原劑進(jìn)行步驟(ν)，所述還原劑選自氫、HC00H、(NH4) O2H,NH2NH2,BH3>NaBH4,Zn和HCl的混合物，以及它們的組合，所述金屬催化劑選自阮內(nèi)Ni、Pd、Pt、Pd/C、Pd/Al203、Pd (OH) 2/C及其混合物。
12.式(II)的化合物
13.式(III)的化合物
14.式(IV)的化合物
15.式(V)的化合物
全文摘要
公開(kāi)了制備作為DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制劑之西他列汀的簡(jiǎn)單且成本低的新方法以及所述西他列汀制備中使用的關(guān)鍵中間體，西他列汀用于治療2型糖尿病。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102574862SQ201080047285
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日
發(fā)明者張永佶, 張芝妍, 李寬淳, 李炫承, 鄭載赫, 金東駿, 金南斗 申請(qǐng)人:韓美控股株式會(huì)社