專(zhuān)利名稱(chēng)：得自葫蘆巴種子的新型抗糖尿病的富含呋甾皂甙(fsr)組分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有治療應(yīng)用的草藥產(chǎn)品。更具體地，本發(fā)明涉及一種從葫蘆巴種子分離出的新型的、抗糖尿病的、化學(xué)定義的、富含呋留皂甙 (furostano 1 ic-saponin-rich,FSR)的組分(> 70%，其中包括作為主要組分的約30%原薯蕷皂甙(protodioscin))。由于高生物活性，該組分可以容易地配制成用于1型和2型糖尿病治療用途的現(xiàn)代的藥學(xué)上可接受的形式，例如膠囊、片劑、糖漿等。
背景技術(shù)：
糖尿病定義糖尿病是指由于胰島素分泌或胰島素活性的缺陷導(dǎo)致的高血液葡萄糖水平 (high blood glucose)的一類(lèi)疾病。它是一種通常由于遺傳和環(huán)境因素的結(jié)合導(dǎo)致異常高血糖水平(高血糖癥)的紊亂的代謝綜合癥。血液葡萄糖水平通過(guò)包括胰腺的β細(xì)胞中產(chǎn)生的激素胰島素的體內(nèi)多種化學(xué)物質(zhì)和激素復(fù)雜的相互作用得到控制。糖尿病是一種具有多并發(fā)癥，全世界范圍內(nèi)顯示出與其他疾病，如癌癥和心血管疾病一致的高死亡率的疾病。糖尿病的死亡率一直保持，有很多糖尿病患者有眼、腎和心的一些相關(guān)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。原因糖尿病由于胰島素的產(chǎn)生的減少(1型中)或?qū)σ葝u素作用的抗性O(shè)型和妊娠期)而發(fā)展。兩者都導(dǎo)致高血糖，高血糖在很大程度上導(dǎo)致了糖尿病的急性癥狀過(guò)多的尿產(chǎn)生，造成代償性口渴和增加的液體攝入，視力模糊，原因不明的體重減輕，嗜睡，以及能量代謝的改變。分類(lèi)可以分為如下3種類(lèi)型1)1型糖尿病(胰島素依賴(lài)型)1型糖尿病的特點(diǎn)是胰腺中胰島小島的產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的損失導(dǎo)致胰島素缺乏。這種類(lèi)型的糖尿病可進(jìn)一步分為免疫介導(dǎo)或自發(fā)性的(未知原因)。大多數(shù)1型糖尿病是免疫介導(dǎo)類(lèi)，其中β細(xì)胞損失是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫攻擊。自發(fā)性因素包括病毒和可能會(huì)影響免疫源，如胰腺中β細(xì)胞和胰島素分泌細(xì)胞的表面抗原的一些有毒物質(zhì)。2) 2型糖尿病(非胰島素依賴(lài)型)它的特點(diǎn)是胰島素抗性或減低的胰島素的敏感性，加之在某些情況下變成絕對(duì)的相對(duì)減少的胰島素分泌。身體組織對(duì)胰島素的缺陷應(yīng)答 (defective responsiveness)，幾乎確定地涉及細(xì)胞膜內(nèi)的胰島素受體。然而，具體的缺陷尚不清楚。非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者通常是漸進(jìn)的發(fā)病并且發(fā)生在40歲以上的人中。2 型糖尿病是最常見(jiàn)的類(lèi)型。與胰島素依賴(lài)型糖尿病不同，2型糖尿病被稱(chēng)為“成人糖尿病”， 其病因(原因的研究)是未知的，雖然導(dǎo)致糖尿病的環(huán)境因素包括近年來(lái)經(jīng)濟(jì)快速增長(zhǎng)引發(fā)的高熱量食物的攝入、運(yùn)動(dòng)不足、肥胖、壓力和超過(guò)劑量的藥物。3)妊娠糖尿病妊娠糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)在涉及相對(duì)不足的胰島素分泌與應(yīng)答結(jié)合的幾個(gè)方面類(lèi)似2型糖尿病。妊娠糖尿病在所有懷孕的約2% -5%中發(fā)生，分娩后可能會(huì)改善或消失。妊娠糖尿病是完全可以治愈，但整個(gè)孕期需要仔細(xì)的醫(yī)務(wù)監(jiān)督。約20% -50%受侵襲的婦女在后來(lái)發(fā)展為終身2型糖尿病。4)尿崩癥(DI)它是以過(guò)度口渴和大量的嚴(yán)重稀釋尿的排泄伴隨對(duì)后者沒(méi)有影響的液體攝入減少為特點(diǎn)的另一個(gè)疾病。它不歸咎于胰島素的產(chǎn)生減少，而是歸咎于腦垂體沒(méi)有分泌抗利尿激素(anti-diuretic hormone, ADH)。用于糖尿病治療的藥物組合物所述組合物可分為兩大類(lèi)-合成的和天然的(草藥)。合成藥物組合物包括已合成的化學(xué)化合物，而天然的藥物組合物(草藥)是那些從植物原料中提取的。它們可能包含或可能不包含額外的非植物成分，即動(dòng)物提取物/組分，礦物質(zhì)等。合成的組合物已存在一些市場(chǎng)上可獲得的含有多種類(lèi)型的化學(xué)品和防腐劑的藥物組合物。用于治療糖尿病的口服降糖劑的例子包括磺脲類(lèi)，雙胍類(lèi)，以及阿卡波糖。第二代磺脲類(lèi)藥物已被頻繁使用，因?yàn)樗鼈兊幕钚缘某掷m(xù)時(shí)間短，具有在非肥胖型糖尿病患者中有效的降低葡萄糖作用，而對(duì)超過(guò)正常體重的肥胖的糖尿病患者需要雙胍類(lèi)和阿卡波糖。這些抗糖尿病劑之間的顯著區(qū)別是，雙胍類(lèi)和阿卡波糖具有比磺脲類(lèi)小的低血糖發(fā)生率。天然組合物(草藥)自古以來(lái)，多種草藥被用于治療糖尿病。最近的科學(xué)調(diào)查證實(shí)了很多這些制劑的功效，其中有些是非常有效的。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)?shù)玫酵扑]時(shí)草藥補(bǔ)充劑是安全的，比較便宜的，并且有時(shí)更有效的替代合成藥物。然而，中草藥組合物/補(bǔ)充劑的主要缺點(diǎn)是1.缺乏標(biāo)準(zhǔn)化大多數(shù)天然組合物是整個(gè)草藥的粉末狀的混合物。由于季節(jié)和環(huán)境條件，草藥中活性成分存在變化。2.不足的生物活性全草藥和草藥混合物承受因不足的生物活性迫使大量的消耗的缺點(diǎn)，這對(duì)病人是昂貴的并且實(shí)際上是麻煩的，例如旅行期間的病人不得不攜帶含有該混合物的又大又重的罐子。3.將所述混合物轉(zhuǎn)換成現(xiàn)代的藥學(xué)上可接受的形式的困難由于不足的生物活性，病人需要消耗大量的草藥。這使得將所述草藥混合物配制成現(xiàn)代藥學(xué)上可接受的形式， 例如膠囊，片劑等非常困難并且在某些情況下不可能。此外，由于混合物中的化合物的巨大異質(zhì)性，質(zhì)量控制的分析方法很難發(fā)展。4.分析挑戰(zhàn)由于混合物中大量的化合物，全草藥混合物的標(biāo)準(zhǔn)化帶來(lái)巨大的分析挑戰(zhàn)。5.原材料的不足以來(lái)自植物的原料為基礎(chǔ)的組合物面對(duì)原料不足的挑戰(zhàn)。這可能是由于來(lái)源的季節(jié)性質(zhì)或甚至在自然環(huán)境中有限的可用性，例如如果使用樹(shù)的部分，很多樹(shù)木不可以為了這些部分被“犧牲”。當(dāng)使用的部分是樹(shù)的“根”迫使“去除”該樹(shù)時(shí)，這個(gè)問(wèn)題變得尖銳。一些其抗糖尿病活性證據(jù)充分的常見(jiàn)的草藥是1.花桐木(Pterocarpus marsupium)(印度吉納樹(shù)膠(Indian Kino)、瑪拉巴吉納樹(shù)膠(Malabar Kino)、匹塔薩拉(Pitasara)、文加(Venga))2.(Momordica charantia)3.匙羹藤(gymnema sylvestre)(糖的破壞者(Gurmar)、武靴藤(Meshasringi)、Cherukurinja)4.洋蔥和大蒜(Allium (^pafPAllium sativum)5.(Trigonellafοenum-graecum)6.藍(lán)莓葉(歐洲越橘(Vaccinium myrtillus))7.亞洲人參(Asian Ginseng)8.甜菊(Stevia)9.覆盆子(Bilberry)本發(fā)明涉及一種從葫蘆巴種子提取的新型的組分。該組分包含包括作為主要組分的約30%的原薯蕷皂甙的、> 70%的呋甾皂甙(furostanolic saponin)。它顯示了強(qiáng)大的抗糖尿病活性，以及高度生物活性，能方便并容易地配制成現(xiàn)代藥學(xué)上可接受的形式，例如膠囊、片劑、糖漿等。此外，它是化學(xué)定義的，即由于它可以承受現(xiàn)代的質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化方法，混合物中的組分和它們的量是明確的。即使在高濃度下的無(wú)毒性質(zhì)，使得它成為在糖尿病的處理(management)和治療中有吸引力“天然實(shí)體”。如下討論的是現(xiàn)有技術(shù)所披露的葫蘆巴的抗糖尿病特性。葫蘆巴屬于豆科(bean family)成員和在歐洲作為烹飪香料已使用了幾百年，并且仍然是腌菜(pickle)、咖喱粉， 以及印度和亞洲的香料混合物的普遍成分。在民間醫(yī)藥中，葫蘆巴已被用于治療癤(boil)、 蜂窩組織炎和肺結(jié)核。葫蘆巴種子被用來(lái)作為一種口服胰島素的替代品，已報(bào)道種子提取物降低血糖水平(www. wikipedia. org)。葫蘆巴的抗糖尿病的特性葫蘆巴種子對(duì)血脂水平具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)化作用。這可以顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。葫蘆巴的抗糖尿病特性在其效力上比得上肉桂。它控制糖代謝，并且通過(guò)其幫助治療II型糖尿病。通過(guò)葫蘆巴草藥胰島素抗性得到減少，并且血液中糖代謝得到控制。葫蘆巴的作用與普通的抗糖尿病藥物即格列本脲的作用非常相似。唯一的區(qū)別是，葫蘆巴是完全的天然藥物。皂甙豐富的草藥葫蘆巴屬于皂甙豐富的草藥類(lèi)別。它包含稱(chēng)為呋甾皂甙(furostanolic saponin)的留體皂甙。葫蘆巴中主要的呋留皂甙是薯蕷皂苷元 (diosgenin) 0薯蕷皂苷配基已被證明對(duì)膽固醇代謝具有多種作用，具體地，對(duì)降低低密度脂蛋白(LDL)血漿膽固醇水平具有作用。葫蘆巴的其他的呋留皂甙包括吉托吉寧 (gitogenin)，提果皂苷配基(tigogenin)，異菝葜皂式配基(smilagenin)，洋菝葜混皂甙 (sarsasaponin)等。在本發(fā)明中主要皂甙是“原薯蕷皂甙(protodioscin) ”而不是“薯蕷皂苷配基(diosgenin)，，?，F(xiàn)有技術(shù)中存在的草藥抗糖尿病藥物用于糖控制的具有創(chuàng)新的天然成分的一些抗糖尿病藥物，例如粉末和糖漿，在市場(chǎng)上是可獲得的，但它們沒(méi)有披露本發(fā)明所述的葫蘆巴種子的富含呋留皂甙組分(原薯蕷皂甙)的存在。一些現(xiàn)有的抗糖尿病配方在下面的表 1簡(jiǎn)要論述表1
權(quán)利要求
1.一種分離自葫蘆巴種子的新型的抗糖尿病組分，其中，所述組分包含通過(guò)在80攝氏度以下進(jìn)行的低溫處理分離的呋留皂甙，所述處理包含如下步驟-使用低級(jí)脂肪醇的初級(jí)提取 -使用混合床樹(shù)脂的離子交換層析 -使用新型的復(fù)合提取溶劑的次級(jí)提取。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型的組分，其中富含呋留皂甙的組分(>70% )包括作為主要組分的約30%的原薯蕷皂甙。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的處理，其中在初級(jí)提取中使用的低級(jí)脂肪醇為甲醇、乙醇和丁醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的處理，其中在離子交換層析中使用的混合床樹(shù)脂為HP-20/ PA-500。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的處理，其中所述新型的復(fù)合提取溶劑包含氯代烴醇 (1 LV/V)；并且優(yōu)選所用的氯代烴為二氯甲烷，所用的醇為甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的處理，其中優(yōu)選在40-65攝氏度之間進(jìn)行提取以避免所需的呋甾皂甙的結(jié)構(gòu)完整性和生物活性的損失。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型的富含呋留皂甙組分，其中，所述組分對(duì)哺乳動(dòng)物無(wú)毒性。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型的富含呋留皂甙組分，其中，在人類(lèi)中所述組分作為抗糖尿病制劑以500mg的劑型每天給予一次或兩次在治療上是有效的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型的富含呋留皂甙組分，其中，所述組分與標(biāo)準(zhǔn)的、合成的抗糖尿病藥物，例如二甲雙胍和格列吡嗪，在控制血糖水平方面協(xié)同作用。
10.一種新型的抗糖尿病的富含呋留皂甙組分(> 70% )，其包括作為主要組分的約 30%原薯蕷皂甙，參照詳細(xì)的說(shuō)明書(shū)于此得到充分地描述。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種從自葫蘆巴種子提取的新型的抗糖尿病組合物。該組合物包含富含呋甾皂甙(furostanolic-saponin-rich)組分(＞70％)，該組分具有作為生物活性成分之一的約30％的原薯蕷皂甙。大鼠的臨床前研究顯示與對(duì)照相比，兩周的口服治療后該組分的顯著的降低葡萄糖作用(31.5％)。人類(lèi)志愿者的臨床研究顯示作為抗糖尿病劑無(wú)論單獨(dú)或與標(biāo)準(zhǔn)的合成抗糖尿病藥物例如二甲雙胍和格列吡嗪的組合，500mg劑型每天給予一次或兩次在控制血漿葡萄糖水平上的適宜性。
文檔編號(hào)A61K36/48GK102448479SQ201080024096
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月1日
發(fā)明者庫(kù)馬爾·帕萬(wàn)·戈埃爾 申請(qǐng)人:庫(kù)馬爾·帕萬(wàn)·戈埃爾