專利名稱：一種復(fù)方膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，更具體涉及一種復(fù)方膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍(ρ印tic ulcer)是臨床上常見病多發(fā)病之一。我國是潰瘍的高發(fā)地 區(qū)，據(jù)統(tǒng)計約10%左右的人群在一生中曾經(jīng)患過本病。臨床上十二指腸潰瘍較胃潰瘍多見， 兩者比例約1.56 5. 6 1。胃潰瘍、十二指腸潰瘍是一種慢性病、復(fù)發(fā)系數(shù)較大的病種， 需較長時間的治療，特別是幽門螺桿菌感染引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍的患者。對患者來 講，藥品的價格因素十分重要。因此，廣大患者迫切需要療效好、安全性高、價格低、不良作 用小、耐用性好、對治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍療效確切的產(chǎn)品。美國于1997年采用蘭索拉唑腸溶膠囊、阿莫西林膠囊、克拉霉素片組合包裝用于 治療消化性潰瘍。目前國內(nèi)亦剛分別采用蘭索拉唑腸溶片劑、阿莫西林膠囊、克拉霉素片三 種藥物聯(lián)用治療消化性潰瘍。不足之處是不良反應(yīng)大，起效慢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方膠囊及其制備方法，通過制備蘭索拉唑腸溶微 丸、克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸，并將三種微丸按科學(xué)劑量組合，對治療消化性 潰瘍有顯著的作用，具有藥物起效快，作用強，能夠提高生物利用度，徹底殺滅幽門螺桿菌、 服用方便及價格便宜的優(yōu)點。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實施的
一種復(fù)方膠囊是由蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸組成， 一日兩次，每次劑量為蘭索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1 lOOmg。蘭索拉唑腸溶微丸的制備在流化床造粒包衣機中進行，制備流程為主藥層包衣， 隔離層包衣，中性層包衣，腸溶層包衣；
其中，1)主藥層包衣的具體操作為
取純化水20-40mL，攪拌下，緩慢加入0. 2-0. 4g無水碳酸鈉作為酸堿調(diào)節(jié)劑，溶解完全 后，依次加入1.0-2.0 g羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作 為增溶劑，溶解完全后，避光加入蘭索拉唑，攪拌成均勻的混懸液；將空白丸芯置于流化床 造粒包衣機中，沸騰風(fēng)量20-40 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa,物料溫度35-40 V，噴漿速度 2. 0-4. 0 mL · HiirT1，制得含蘭索拉唑20-40%的主藥層包衣微丸； 2)隔離層包衣的具體操作為
取0. 02-0. 03 g的無水碳酸鈉，加入純化水，攪拌下充分溶解，再緩慢加入1. 0-1. 5 g的羥丙基甲基纖維素，攪拌溶解完全，配制成濃度為4-6 %的羥丙基甲基纖維素溶液； 再加入0. 2-0. 3g藥用微粉化二氧化鈦，攪拌成均勻的混懸液，即得堿性隔離層包衣溶 液；取步驟1)制備的主藥層包衣微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴包衣，制備隔離 層包衣微丸；沸騰風(fēng)量30-40 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa，物料溫度35-40 °C，噴漿速度3.0-5. OmL · min—1 ；
3)中性層包衣的具體操作為
取1. 0-2. Og的羥丙基甲基纖維素，加純化水使其完全溶解，配制成濃度為4-6%的羥 丙基甲基纖維素的溶液；加入0. 2-0. 4g藥用微粉化二氧化鈦，攪拌使其成均勻的混懸液， 即得中性隔離層包衣溶液；取步驟2)制備的隔離層包衣微丸置于流化床包衣裝置中進行 底噴包衣，制得中性層包衣微丸；沸騰風(fēng)量30-40HZ，噴氣壓力0. 1-0. 3MPa，物料溫度35-40 V，噴漿速度 3. 0-5. OmL · min"1 ；
4)腸溶層包衣的具體操作為
取EUDRAGIT\30D-55聚合物30%的固體分散體，用純化水配備成10-30%的濃度，攪 拌均勻；另取純化水75-95 mL，加入0.5-0. 7g的檸檬酸三乙酯作增塑劑，攪拌均勻，再加 入2. 0-4. 0 g的滑石粉攪拌均勻；將后者緩慢倒入EUDRAGIf L30D-55聚合物水分散體 中，慢速攪拌均勻，80目篩網(wǎng)過濾，以避免粗顆粒堵塞噴槍，即得腸溶層包衣溶液；取上述 已包中性層的蘭索拉唑載藥微丸，置于流化床底噴包衣裝置中，注意在包衣過程中持續(xù) 攪拌包衣液，沸騰風(fēng)量30-50 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa，物料溫度35-40 °C，噴漿速度
4.0-6. OmL .HiirT1 ；包衣完成，繼續(xù)流化干燥5-15min，過25_3 0目篩網(wǎng)篩分，即得所述蘭索 拉唑腸溶微丸。

克拉霉素胃溶微丸的制備在擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合將克拉霉素和輔料分別過100目篩后混合均勻；輔料為微晶纖維素和交
聯(lián)聚維酮，其中微晶纖維素的量占克拉霉素、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的20-25%，交聯(lián) 聚維酮占三者總量的4-6%。②軟材制備向混勻的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸餾水，制成濕度 適中并具有適度粘彈性和可塑性的克拉霉素軟材；
③軟材的擠出將克拉霉素軟材投入飼料漏斗，經(jīng)擠壓機擠出，擠出速度為 60-80r/min,得到圓柱條狀的克拉霉素擠出物；
④擠出物滾圓將克拉霉素擠出物轉(zhuǎn)入滾圓機中，在摩擦力、離心力、剪切力的作用 下斷裂成長度適宜的小段，滾圓速度800-850r/min，滾圓時間3-8min，結(jié)合軟材自身的粘 結(jié)力和凝聚力而滾圓；
⑤微丸干燥將滾圓后的物料放置流化床中45 ！烘干，過25-30目篩網(wǎng)篩分，即 得具有一定硬度和機械性能的克拉霉素胃溶微丸。阿莫西林胃溶微丸的制備在擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合將阿莫西林和輔料分別過100目篩后混合均勻；輔料為維晶纖維素和
交聯(lián)聚維酮，維晶纖維素微晶纖維素的量占阿莫西林、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的 20-25% ；交聯(lián)聚維酮占三者總量的4-6%。②軟材制備向混勻的干粉中加入占干粉重量50-60%的質(zhì)量濃度為50%的乙 醇溶液，制成濕度適中并具有適度粘彈性和可塑性的阿莫西林軟材；
③軟材的擠出將阿莫西林軟材投入飼料漏斗，經(jīng)擠壓機擠出，擠出速度為 80-100r/min,得到圓柱條狀的阿莫西林?jǐn)D出物；
④擠出物滾圓將阿莫西林?jǐn)D出物轉(zhuǎn)入滾圓機中，在摩擦力、離心力、剪切力的作 用下斷裂成長度適宜的小段，滾圓速度為800-850r/min，滾圓時間5-8min，結(jié)合軟材自身的粘結(jié)力和凝聚力而滾圓。⑤微丸干燥將滾圓后的物料置于30°c流化床干燥或真空干燥，過25-30目 篩網(wǎng)篩分，即得具有一定硬度和機械性能的阿莫西林胃溶微丸。一種復(fù)方膠囊的制備方法為將蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林 胃溶微丸按所述質(zhì)量比混勻，裝入空心膠囊中，即得所述復(fù)方膠囊。本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明研制出由蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸，阿 莫西林胃溶微丸制成的一類新藥復(fù)方制劑，蘭索拉唑腸溶微采用流化床生產(chǎn)工藝，克拉霉 素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸采用擠出滾圓的生產(chǎn)工藝，具有制劑步驟短，操作簡單，無 特殊設(shè)備要求，減少了產(chǎn)品污染機會等優(yōu)點，通過將三種微丸按科學(xué)劑量，有效組合組合， 制備的復(fù)合膠囊具有藥物起效快，對治療消化性潰瘍有顯著的作用，有效的降低藥物的不 良反應(yīng)，能夠提高生物利用度，徹底殺滅幽門螺桿菌、服用方便及價格便宜的優(yōu)點。


圖1為潰瘍指數(shù)實驗，P < 0. 05 vs模型對照組； 圖2為尿素酶活性比對試驗，P < 0. 05 vs模型對照組；
圖3為胃組織PGE2含量比對試驗，P < 0. 05 vs模型對照組。
具體實施例方式一種復(fù)方膠囊是由蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸組 成，一日兩次，每次劑量為蘭索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1 IOOmgo蘭索拉唑腸溶微丸的制備在流化床造粒包衣機中進行，制備流程為主藥層包衣， 隔離層包衣，中性層包衣，腸溶層包衣；
其中，1)主藥層包衣的具體操作為
取純化水20-40mL，攪拌下，緩慢加入0. 2-0. 4g無水碳酸鈉作為酸堿調(diào)節(jié)劑，溶解完全 后，依次加入1.0-2.0 g羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，加入0.2-0.4 g聚山梨酯-80作 為增溶劑，溶解完全后，避光加入蘭索拉唑，攪拌成均勻的混懸液；將空白丸芯置于流化床 造粒包衣機中，沸騰風(fēng)量20-40 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa，物料溫度35、0 °C，噴漿速度
2.0-4. 0 mL · HiirT1，制得含蘭索拉唑20-40%的主藥層包衣微丸；
2)隔離層包衣的具體操作為
取0. 02-0. 03 g的無水碳酸鈉，加入純化水，攪拌下充分溶解，再緩慢加入1. 0-1. 5 g的羥丙基甲基纖維素，攪拌溶解完全，配制成濃度為4-6 %的羥丙基甲基纖維素溶液； 再加入0. 2-0. 3g藥用微粉化二氧化鈦，攪拌成均勻的混懸液，即得堿性隔離層包衣溶 液；取步驟1)制備的主藥層包衣微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴包衣，制備隔離 層包衣微丸；沸騰風(fēng)量30-40 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa，物料溫度35-40 °C，噴漿速度
3.0-5. OmL · mirf1 ；
3)中性層包衣的具體操作為
取1. 0-2. Og的羥丙基甲基纖維素，加純化水使其完全溶 解，配制成濃度為4-6%的羥 丙基甲基纖維素的溶液；加入0. 2-0. 4g藥用微粉化二氧化鈦，攪拌使其成均勻的混懸液， 即得中性隔離層包衣溶液；取步驟2)制備的隔離層包衣微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴包衣，制得中性層包衣微丸；沸騰風(fēng)量30-40HZ，噴氣壓力0. 1-0. 3MPa，物料溫度35-40 V，噴漿速度 3. 0-5. OmL · mirT1 ； 4)腸溶層包衣的具體操作為
取EUDRAGIT\30D-55聚合物30%的固體分散體，用純化水配備成10-30%的濃度，攪 拌均勻；另取純化水75-95 mL，加入0.5-0. 7g的檸檬酸三乙酯作增塑劑，攪拌均勻，再加 入2. 0-4. 0 g的滑石粉攪拌均勻；將后者緩慢倒入EUDRAGIf L30D-55聚合物水分散體 中，慢速攪拌均勻，80目篩網(wǎng)過濾，以避免粗顆粒堵塞噴槍，即得腸溶 層包衣溶液；取上述 已包中性層的蘭索拉唑載藥微丸，置于流化床底噴包衣裝置中，注意在包衣過程中持續(xù) 攪拌包衣液，沸騰風(fēng)量30-50 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa，物料溫度35-40 °C，噴漿速度 4. 0-6. OmL · mirT1 ；包衣完成，繼續(xù)流化干燥5-15min，過25-30目篩網(wǎng)篩分，即得所述蘭索 拉唑腸溶微丸。克拉霉素胃溶微丸的制備在擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合將克拉霉素和輔料分別過100目篩后混合均勻；輔料為微晶纖維素和交
聯(lián)聚維酮，其中微晶纖維素的量占克拉霉素、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的20-25%，交聯(lián) 聚維酮占三者總量的4-6%。②軟材制備向混勻的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸餾水，制成濕度 適中并具有適度粘彈性和可塑性的克拉霉素軟材；
③軟材的擠出將克拉霉素軟材投入飼料漏斗，經(jīng)擠壓機擠出，擠出速度為 60-80r/min,得到圓柱條狀的克拉霉素擠出物；
④擠出物滾圓將克拉霉素擠出物轉(zhuǎn)入滾圓機中，在摩擦力、離心力、剪切力的作用 下斷裂成長度適宜的小段，滾圓速度800-850r/min，滾圓時間3-8min，結(jié)合軟材自身的粘 結(jié)力和凝聚力而滾圓；
⑤微丸干燥將滾圓后的物料放置流化床中45 ！烘干，過25-30目篩網(wǎng)篩分，即 得具有一定硬度和機械性能的克拉霉素胃溶微丸。阿莫西林胃溶微丸的制備在擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合將阿莫西林和輔料分別過100目篩后混合均勻；輔料為維晶纖維素和
交聯(lián)聚維酮，維晶纖維素微晶纖維素的量占阿莫西林、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的 20-25% ；交聯(lián)聚維酮占三者總量的4-6%。②軟材制備向混勻的干粉中加入占干粉重量50-60%的質(zhì)量濃度為50%的乙 醇溶液，制成濕度適中并具有適度粘彈性和可塑性的阿莫西林軟材；
③軟材的擠出將阿莫西林軟材投入飼料漏斗，經(jīng)擠壓機擠出，擠出速度為 80-100r/min，得到圓柱條狀的阿莫西林?jǐn)D出物；
④擠出物滾圓將阿莫西林?jǐn)D出物轉(zhuǎn)入滾圓機中，在摩擦力、離心力、剪切力的作 用下斷裂成長度適宜的小段，滾圓速度為800-850r/min，滾圓時間5-8min，結(jié)合軟材自身 的粘結(jié)力和凝聚力而滾圓。⑤微丸干燥將滾圓后的物料置于30°C流化床干燥或真空干燥，過25-30目 篩網(wǎng)篩分，即得具有一定硬度和機械性能的阿莫西林胃溶微丸。一種復(fù)方膠囊的制備方法為將蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林 胃溶微丸按所述質(zhì)量比混勻，裝入空心膠囊中，即得所述復(fù)方膠囊。
實施例1
一種復(fù)方膠囊是由蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸組成， 一日兩次，每次劑量為蘭索拉唑30mg，克拉霉素500mg，阿莫西林lOOOmg。蘭索拉唑腸溶微丸 的制備在流化床造粒包衣機中進行，制備流程為主藥層包衣， 隔離層包衣，中性層包衣，腸溶層包衣；
其中，1)主藥層包衣的具體操作為
取純化水30mL，攪拌下，緩慢加入0. 3g無水碳酸鈉作為酸堿調(diào)節(jié)劑，依次加入1. 5g羥 丙基甲基纖維素，0. 3g聚山梨酯-80作為增溶劑，避光加入蘭索拉唑，攪拌成均勻的混懸 液；將空白丸芯置于流化床造粒包衣機中，沸騰風(fēng)量30Hz，噴氣壓力0. 2 MPa，物料溫度35 °C，噴漿速度3. OmL · HiirT1，制得含蘭索拉唑30的主藥層包衣微丸；
2)隔離層包衣的具體操作為
取0. 025的無水碳酸鈉，加入純化水，攪拌下充分溶解，再緩慢加入1. 25的羥丙基甲基 纖維素，配制成濃度為5 %的羥丙基甲基纖維素溶液；再加入0. 25g藥用微粉化二氧化鈦， 攪拌成均勻的混懸液，即得堿性隔離層包衣溶液；取步驟1)制備的主藥層包衣微丸置于流 化床包衣裝置中進行底噴包衣，制備隔離層包衣微丸；沸騰風(fēng)量35Hz，噴氣壓力0. . 2MPa, 物料溫度40 V，噴漿速度4. OmL · mirT1 ；
3)中性層包衣的具體操作為
取1. 5g的羥丙基甲基纖維素，加純化水使其完全溶解，配制成濃度為5%的羥丙基 甲基纖維素的溶液；加入0. 3g藥用微粉化二氧化鈦，攪拌使其成均勻的混懸液，即得中 性隔離層包衣溶液；取步驟2)制備的隔離層包衣微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴 包衣，制得中性層包衣微丸；沸騰風(fēng)量35Hz，噴氣壓力0. 2MPa，物料溫度37 °C，噴漿速度 4. OmL · mirT1 ；
4)腸溶層包衣的具體操作為
取EUDRAGIT L30D-55聚合物30%的固體分散體，用純化水配備成20%的濃度，攪拌均 勻；另取純化水80 mL，加入0.6g的檸檬酸三乙酯作增塑劑，攪拌均勻，再加入3. Og的滑石 粉攪拌均勻；將后者緩慢倒入EUDRAGIf L30D-55聚合物水分散體中，慢速攪拌均勻，80目 篩網(wǎng)過濾，以避免粗顆粒堵塞噴槍，即得腸溶層包衣溶液；取上述已包中性層的蘭索拉唑載 藥微丸，置于流化床底噴包衣裝置中，注意在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液，沸騰風(fēng)量40 Hz, 噴氣壓力0. 2MPa,物料溫度37°C，噴漿速度5. OmL · mirT1 ；包衣完成，繼續(xù)流化干燥lOmin， 過25-30目篩網(wǎng)篩分，即得所述蘭索拉唑腸溶微丸?？死顾匚溉芪⑼璧闹苽湓跀D出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合將克拉霉素和輔料分別過100目篩后混合均勻；輔料為微晶纖維素和交
聯(lián)聚維酮，其中微晶纖維素的量占克拉霉素、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的22%，交聯(lián)聚 維酮占三者總量的5%。②軟材制備向混勻的干粉粉末中加入占干粉重40%的蒸餾水，制成濕度適中 并具有適度粘彈性和可塑性的克拉霉素軟材；
③軟材的擠出將克拉霉素軟材投入飼料漏斗，經(jīng)擠壓機擠出，擠出速度為70r/ min,得到圓柱條狀的克拉霉素擠出物；
④擠出物滾圓將克拉霉素擠出物轉(zhuǎn)入滾圓機中，在摩擦力、離心力、剪切力的作用下斷裂成長度適宜的小段，滾圓速度830r/min，滾圓時間5min，結(jié)合軟材自身的粘結(jié)力和凝聚力而滾圓；
⑤微丸干燥將滾圓后的物料放置流化床中45 ！烘干，過25-30目篩網(wǎng)篩分，即 得具有一定硬度和機械性能的克拉霉素胃溶微丸。阿莫西林胃溶微丸的制備在擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合將阿莫西林和輔料分別過100目篩后混合均勻；輔料為維晶纖維素和交
聯(lián)聚維酮，維晶纖維素微晶纖維素的量占阿莫西林、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的21% ； 交聯(lián)聚維酮占三者總量的5%。②軟材制備向混勻的干粉中加入占干粉重量55%的質(zhì)量濃度為50%的乙醇 溶液，制成濕度適中并具有適度粘彈性和可塑性的阿莫西林軟材；
③軟材的擠出將阿莫西林軟材投入飼料漏斗，經(jīng)擠壓機擠出，擠出速度為90r/ min，得到圓柱條狀的阿莫西林?jǐn)D出物；
④擠出物滾圓將阿莫西林?jǐn)D出物轉(zhuǎn)入滾圓機中，在摩擦力、離心力、剪切力的作 用下斷裂成長度適宜的小段，滾圓速度為830r/min，滾圓時間7min，結(jié)合軟材自身的粘結(jié) 力和凝聚力而滾圓。⑤微丸干燥將滾圓后的物料置于30°C流化床干燥或真空干燥，過25-30目 篩網(wǎng)篩分，即得具有一定硬度和機械性能的阿莫西林胃溶微丸。一種復(fù)方膠囊的制備方法為將蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林 胃溶微丸按所述質(zhì)量比混勻，裝入空心膠囊中，即得所述復(fù)方膠囊。實施例2
一種復(fù)方膠囊是由蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸組成， 一日兩次，每次劑量為蘭索拉唑20mg，克拉霉素400mg，阿莫西林900mg。蘭索拉唑腸溶微丸的制備在流化床造粒包衣機中進行，制備流程為主藥層包衣， 隔離層包衣，中性層包衣，腸溶層包衣；
其中，1)主藥層包衣的具體操作為
取純化水20mL，加入0. 4g無水碳酸鈉，依次加入1. 0羥丙基甲基纖維素，加入0. 4 g聚 山梨酯-80，避光加入蘭索拉唑，攪拌成均勻的混懸液；沸騰風(fēng)量20 Hz，噴氣壓力0.3 MPa, 物料溫度40 V，噴漿速度2. OmL · mirT1，制得含蘭索拉唑40%的主藥層包衣微丸；
2)隔離層包衣的具體操作為
取0.03 g的無水碳酸鈉，加入純化水?dāng)嚢柘氯芙猓尤?.5 g的羥丙基甲基纖維素，攪 拌溶解完全，配制成濃度為4 %的羥丙基甲基纖維素溶液；加入0. 2g藥用微粉化二氧化鈦， 攪拌得堿性隔離層包衣溶液；沸騰風(fēng)量30 Hz，噴氣壓力0.3 MPa，物料溫度35°C，噴漿速度 5. OmL · min"1 ；
3)中性層包衣的具體操作為
取1. Og的羥丙基甲基纖維素，配制成濃度為6%的羥丙基甲基纖維素的溶液；加入 0. 2g藥用微粉化二氧化鈦，攪拌使其成均勻的混懸液，即得中性隔離層包衣溶液；沸騰風(fēng) 量30Hz，噴氣壓力0. 3MPa，物料溫度35 °C，噴漿速度5. OmL · min"1 ；
4)腸溶層包衣的具體操作為
取EUDRAGIT L30D-55聚合物30%的固體分散體，用純化水配備成10%的濃度；另取純化水95 mL，加入0. 5g的檸檬酸三乙酯，攪拌均勻，再加入2. Og的滑石粉攪拌均勻；沸騰風(fēng) 量30Hz，噴氣壓力0. 3 MPa,物料溫度35°C，噴漿速度6. OmL · mirT1 ；包衣完成，繼續(xù)流化干 燥5min，過25-30目篩網(wǎng)篩分，即得所述蘭索拉唑腸溶微丸?？死顾匚溉芪⑼璧闹?備在擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合微晶纖維素的量占克拉霉素、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的20%，交聯(lián)
聚維酮占三者總量的6%。②軟材制備向混勻的干粉粉末中加入占干粉重35%的蒸餾水；
③軟材的擠出擠壓機擠出速度為60r/min，得到圓柱條狀的克拉霉素擠出物；
④擠出物滾圓滾圓速度800r/min，滾圓時間8min； ⑤微丸干燥。阿莫西林胃溶微丸的制備在擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合維晶纖維素微晶纖維素的量占阿莫西林、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量
的25% ；交聯(lián)聚維酮占三者總量的4%。②軟材制備向混勻的干粉中加入占干粉重量60%的質(zhì)量濃度為50%的乙醇 溶液，制成濕度適中并具有適度粘彈性和可塑性的阿莫西林軟材；
③軟材的擠出擠壓機擠出速度為80r/min，得到圓柱條狀的阿莫西林?jǐn)D出物；
④擠出物滾圓滾圓速度為800r/min，滾圓時間8min，結(jié)合軟材自身的粘結(jié)力和 凝聚力而滾圓。⑤微丸干燥。未提及部分與實施例1相同。實施例3
一種復(fù)方膠囊是由蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸組成， 一日兩次，每次劑量為蘭索拉唑40mg，克拉霉素600mg，阿莫西林llOOmg。蘭索拉唑腸溶微丸的制備在流化床造粒包衣機中進行，制備流程為主藥層包衣， 隔離層包衣，中性層包衣，腸溶層包衣；
其中，1)主藥層包衣的具體操作為
取純化水40mL，緩慢加入0. 2g無水碳酸鈉，依次加入2. O g羥丙基甲基纖維素，加入 0.2 g聚山梨酯-80，避光加入蘭索拉唑，沸騰風(fēng)量40 Hz，噴氣壓力0.1 MPa，物料溫度35 V，噴漿速度4. O mL · mirT1，制得含蘭索拉唑20%的主藥層包衣微丸；
2)隔離層包衣的具體操作為
取0. 02g的無水碳酸鈉，攪拌下充分溶解，加入1. Og羥丙基甲基纖維素，配制成濃度為 6 %的羥丙基甲基纖維素溶液；再加入0.3g藥用微粉化二氧化鈦；沸騰風(fēng)量40 Hz，噴氣壓 力0. IMPa,物料溫度40 V，噴漿速度3. OmL · mirT1 ；
3)中性層包衣的具體操作為
取2. Og的羥丙基甲基纖維素，配制成濃度為4 %的羥丙基甲基纖維素的溶液；加入 0. 4g藥用微粉化二氧化鈦；沸騰風(fēng)量40Hz，噴氣壓力0. IMPa,物料溫度40 °C，噴漿速度 3. OmL · mirT1 ；
4)腸溶層包衣的具體操作為
取EUDRAGIT L30D-55聚合物30%的固體分散體，用純化水配備成30%的濃度，攪拌均勻；另取純化水75mL，加入0. 7g的檸檬酸三乙酯作增塑劑，加入4. 0 g的滑石粉攪拌均勻；沸騰風(fēng)量50 Hz，噴氣壓力0. 1 MPa,物料溫度40 V，噴漿速度4. OmL · mirT1 ；包衣完成，繼 續(xù)流化干燥15min即得所述蘭索拉唑腸溶微丸?？死顾匚溉芪⑼璧闹苽湓跀D出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合微晶纖維素的量占克拉霉素、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的25%，交聯(lián)
聚維酮占三者總量的4%。②軟材制備向混勻的干粉粉末中加入占干粉重45%的蒸餾水；
③軟材的擠出擠壓機擠出速度為80r/min；
④擠出物滾圓滾圓速度850r/min，滾圓時間3min，結(jié)合軟材自身的粘結(jié)力和凝聚 力而滾圓；
⑤微丸干燥。阿莫西林胃溶微丸的制備在擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為 ①干粉混合維晶纖維素微晶纖維素的量占阿莫西林、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量
的20% ；交聯(lián)聚維酮占三者總量的6%。②軟材制備向混勻的干粉中加入占干粉重量50%的質(zhì)量濃度為50%的乙醇 溶液；
③軟材的擠出擠壓機擠出速度為lOOr/min，得到圓柱條狀的阿莫西林?jǐn)D出物；
④擠出物滾圓滾圓速度為850r/min，滾圓時間5min； ⑤微丸干燥。未提及部分與實施例1相同。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化與 修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。性能測試
本發(fā)明一復(fù)方膠囊藥效學(xué)試驗研究 1儀器與材料
CHA-S恒溫振蕩器(上海陽光實驗儀器有限公司)； 303-4電熱保溫箱(上海陽光實驗儀器有限公司)；
幽門螺旋桿菌(國際標(biāo)準(zhǔn)菌株NCTC11637，由中國疾病控制中心傳染病預(yù)防控制所國 家HP菌株庫提供)；
幽門螺旋桿菌尿酶比色法定量檢測試劑盒(上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司，批號 061109)
NO試劑盒(南京建成有限公司，批號060902)；
新西蘭兔(普通級)，體質(zhì)量2. O 2. 5kg，雌雄各半，由上海市淞江區(qū)松聯(lián)實驗動物廠 提供，許可證號SCXK (滬2007-0011)。2方法與結(jié)果
2.1幽門螺旋桿菌致家兔胃潰瘍實驗 2. 1. 1潰瘍指數(shù)實驗
取家兔60只，雌雄各半，體質(zhì)量2. O 2. 5kg,，隨機均衡分為6組。每組10只，即模 型對照組給予等量蒸餾水；高劑量組蘭索拉唑2. 8mg/kg、克拉霉素46. 6mg/kg、阿莫西林93. 2 mg/kg ；中劑量組蘭索拉唑1. 4mg/kg、克拉霉素23. 3mg/kg、阿莫西林46. 6 mg/kg ；低 劑量組蘭索拉唑0. 7mg/kg、克拉霉素11. 6mg/kg、阿莫西林23. 3 mg/kg ；試驗組1:蘭索 拉唑1. 4mg/kg、克拉霉素23. 3mg/kg ；試驗組2:蘭索拉唑1. 4mg/kg、阿莫西林46. 6mg/kg。 胃感染HP (106 CFU Hir1UJmL/只，隔天1次，共8次，模型組只給Hp菌，不給治療藥物， 其余各組均按要求每天早晚用導(dǎo)尿管各給藥一次，并輔以一定量的水，連續(xù)給藥14d后，處 死家兔。打開腹腔，結(jié)扎賁門和幽門 ，胃內(nèi)注入體積分?jǐn)?shù)為1%的甲醛溶液10ml，取胃，置于 體積分?jǐn)?shù)為1%的甲醛溶液中固定15min，沿胃大彎剪開，沖洗胃內(nèi)容物，平展于玻璃板上， 在解剖顯微鏡下讀取潰瘍點數(shù)，計算潰瘍指數(shù)和潰瘍抑制率。潰瘍指數(shù)各組家兔潰瘍點數(shù)之和的均值。潰瘍抑制率計算方法潰瘍抑制率(％)=[(對照組潰瘍指數(shù)_給藥組潰瘍指數(shù))/ 對照組潰瘍指數(shù)]X100%。試驗結(jié)果見圖1
圖1表明高劑量組和中劑量組的動物潰瘍指數(shù)比模型組顯著降低，提示對HP誘導(dǎo)的家 兔胃潰瘍均有降低潰瘍指數(shù)的作用。各劑量組抑制率呈現(xiàn)劑量效應(yīng)相關(guān)性。各劑量組優(yōu)于 各試驗組。尿素酶實驗
取家兔60只，雌雄各半，體質(zhì)量2.0 2. 5kg，隨機均衡分為6組。實驗分組，給藥劑 量及實驗操作同上所述，于給藥14d后處死家兔，打開腹腔，取胃，做胃組織幽門螺旋桿菌 的尿素酶活性定量檢測。同時取各組動物胃組織，福爾馬林固定，石蠟包埋，切片，HE染色， 40.0X2. 3倍光鏡觀察，作病理組織學(xué)檢查。病理結(jié)果顯示模型組可見胃黏膜脫落、壞死。局部可見點狀潰瘍，胃黏膜上皮細胞 內(nèi)可見似小桿菌樣結(jié)構(gòu)，核深染。高劑量組和中劑量組未見胃黏膜有異常病理改變。低劑 量組、試驗組1和試驗組2胃黏膜未見萎縮、脫落，可見點狀小潰瘍。尿素酶活性的測定取胃體中下部組織一塊，稱重，用生理鹽水沖洗表面，用濾紙 擦干，按為組織重量Ig加生理鹽水9ml，制備組織勻漿。按試劑盒方法測定尿素酶活性、 PGE、NO含量，計算體內(nèi)抑菌率。抑菌率(％)=(模型對照組尿素酶活性_給藥組尿素酶活性)/模型對照組尿素酶 活性。試驗結(jié)果見圖2，圖3。圖2表明可見高劑量組和中劑量組的動物尿素酶活性比模型組顯著降低，體內(nèi) 抑菌率高，提示有較好的體內(nèi)抗菌作用。各劑量組抑制率呈現(xiàn)劑量效應(yīng)相關(guān)性。各劑量組 優(yōu)于各試驗組。圖3表明高劑量組和中劑量組動物胃組織PGE2含量比模型組顯著升高，而動物胃 組織NO含量比模型組顯著降低。各劑量組對各項指標(biāo)的影響呈現(xiàn)劑量效應(yīng)相關(guān)性。各劑 量組優(yōu)于各試驗組。潰瘍的形成有多種因素，如HP的感染、胃酸分泌過多、胃黏膜損傷等。HP的感染是 引起胃潰瘍的最重要的原因。它的主要機制是HP感染后的炎癥造成胃黏膜損傷，而損傷 的胃黏膜不能有效抵御胃內(nèi)的低酸度而造成潰瘍。本研究復(fù)方膠囊體內(nèi)藥效學(xué)實驗結(jié)果表 明，復(fù)方膠囊對于家兔胃潰瘍模型具有降低潰瘍指數(shù)的作用，抑制率呈現(xiàn)劑量效應(yīng)相關(guān)性。對于HP致胃潰瘍家兔具有降低胃組織尿素酶活性和NO含量、升高PGE含量的作用。復(fù)方 膠囊的高中劑量組胃組織中PGE含量升高，這對其自身有較強的保護作用。其保護機制為 a.減少H+逆向彌散，保護胃黏膜屏障；b.刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌，增加黏膜表面 黏液厚度，增強對損傷刺激的修復(fù)功能；c.刺激黏膜基底細胞向表面移行，促進胃黏膜 上 皮細胞再生；d.增加黏膜血流量；e.抑制肥大細胞脫顆粒，穩(wěn)定溶酶體膜等；f.刺激多種 生長因子的產(chǎn)生而促進組織修復(fù)。近年發(fā)現(xiàn)PG類藥物還能與細胞膜上的特異性受體結(jié)合， 阻斷胃酸的分泌。 NO是一種內(nèi)皮舒張因子，在機體的免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，研究結(jié)果表明，NO 可以產(chǎn)生人體內(nèi)多種細胞。如當(dāng)體內(nèi)受體內(nèi)毒素刺激T細胞、巨噬細胞和多形核白細胞被 激活，產(chǎn)生大量的誘導(dǎo)型NOS和超氧化物陰離子自由基，從而合成大NO和H2O2，有利于殺傷 入侵的細菌、真菌等微生物和腫瘤細胞、有機異物，在炎癥損傷方面起著十分重要的作用。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方膠囊，其特征在于，所述的復(fù)方膠囊是由蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃 溶微丸和阿莫西林胃溶微丸組成，一日兩次，每次劑量為蘭索拉唑20-40mg，克拉霉素 400-600mg,阿莫西林 900-1 IOOmg0
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方膠囊，其特征在于所述的蘭索拉唑腸溶微丸的制備 在流化床造粒包衣機中進行，制備流程為主藥層包衣，隔離層包衣，中性層包衣，腸溶層包 衣；其中，1)主藥層包衣的具體操作為取純化水20-40mL，攪拌下，緩慢加入0. 2-0. 4g無水碳酸鈉作為酸堿調(diào)節(jié)劑，溶解完全 后，依次加入1.0-2.0 g羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，加入0.2-0. 4 g聚山梨酯-80作為 增溶劑，溶解完全后，避光加入蘭索拉唑，攪拌成均勻的混懸液；將空白丸芯置于流化床造 粒包衣機中，沸騰風(fēng)量20-40 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa,物料溫度35 40 °C,噴漿速度2.0-4. 0 mL · HiirT1，制得含蘭索拉唑20-40%的主藥層包衣微丸；2)隔離層包衣的具體操作為取0. 02-0. 03 g的無水碳酸鈉，加入純化水，攪拌下充分溶解，再緩慢加入1. 0-1. 5 g的羥丙基甲基纖維素，攪拌溶解完全，配制成濃度為4-6 %的羥丙基甲基纖維素溶液； 再加入0. 2-0. 3g藥用微粉化二氧化鈦，攪拌成均勻的混懸液，即得堿性隔離層包衣溶 液；取步驟1)制備的主藥層包衣微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴包衣，制備隔離 層包衣微丸；沸騰風(fēng)量30-40 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa，物料溫度35-40 °C，噴漿速度3.0-5. OmL · mirf1 ；3)中性層包衣的具體操作為取1. 0-2. Og的羥丙基甲基纖維素，加純化水使其完全溶解，配制成濃度為4-6%的羥 丙基甲基纖維素的溶液；加入0. 2-0. 4g藥用微粉化二氧化鈦，攪拌使其成均勻的混懸液， 即得中性隔離層包衣溶液；取步驟2)制備的隔離層包衣微丸置于流化床包衣裝置中進行 底噴包衣，制得中性層包衣微丸；沸騰風(fēng)量30-40HZ，噴氣壓力0. 1-0. 3MPa，物料溫度35-40 V，噴漿速度 3. 0-5. OmL · mirT1 ；4)腸溶層包衣的具體操作為取EUDRAGIT\30D-55聚合物30%的固體分散體，用純化水配備成10-30%的濃度，攪 拌均勻；另取純化水75-95 mL，加入0.5-0. 7g的檸檬酸三乙酯作增塑劑，攪拌均勻，再加 入2. 0-4. 0 g的滑石粉攪拌均勻；將后者緩慢倒入EUDRAGIf L30D-55聚合物水分散體 中，慢速攪拌均勻，80目篩網(wǎng)過濾，以避免粗顆粒堵塞噴槍，即得腸溶層包衣溶液；取上述 已包中性層的蘭索拉唑載藥微丸，置于流化床底噴包衣裝置中，注意在包衣過程中持續(xù) 攪拌包衣液，沸騰風(fēng)量30-50 Hz，噴氣壓力0. 1-0. 3 MPa，物料溫度35-40 °C，噴漿速度4.0-6. OmL · mirT1 ；包衣完成，繼續(xù)流化干燥5-15min，過25-30目篩網(wǎng)篩分，即得所述蘭索 拉唑腸溶微丸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方膠囊，其特征在于所述的克拉霉素胃溶微丸的制備在 擠出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為①干粉混合將克拉霉素和輔料分別過100目篩后混合均勻；②軟材制備向混勻的干粉粉末中加入占干粉重35-45%的蒸餾水，制成濕度適中并 具有適度粘彈性和可塑性的克拉霉素軟材；③軟材的擠出將克拉霉素軟材投入飼料漏斗，經(jīng)擠壓機擠出，擠出速度為60-801·/ min,得到圓柱條狀的克拉霉素擠出物；④擠出物滾圓將克拉霉素擠出物轉(zhuǎn)入滾圓機中，在摩擦力、離心力、剪切力的作用 下斷裂成長度適宜的小段，滾圓速度800-850r/min，滾圓時間3-8min，結(jié)合軟材自身的粘 結(jié)力和凝聚力而滾圓；⑤微丸干燥將滾圓后的物料放置流化床中45！烘干，過25-30目篩網(wǎng)篩分，即得 具有一定硬度和機械性能的克拉霉素胃溶微丸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方膠囊，其特征在于所述步驟①中的輔料為微晶纖維素 和交聯(lián)聚維酮，其中微晶纖維素的量占克拉霉素、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的20-25%， 交聯(lián)聚維酮占三者總量的4-6%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方膠囊，其特征在于所述的阿莫西林胃溶微丸制備在擠 出滾圓機或搖擺顆粒機中進行，制備方法為①干粉混合將阿莫西林和輔料分別過100目篩后混合均勻；②軟材制備向混勻的干粉中加入占干粉重量50-60%的質(zhì)量濃度為50%的乙醇溶 液，制成濕度適中并具有適度粘彈性和可塑性的阿莫西林軟材；③軟材的擠出將阿莫西林軟材投入飼料漏斗，經(jīng)擠壓機擠出，擠出速度為 80-100r/min，得到圓柱條狀的阿莫西林?jǐn)D出物；④擠出物滾圓將阿莫西林?jǐn)D出物轉(zhuǎn)入滾圓機中，在摩擦力、離心力、剪切力的作用 下斷裂成長度適宜的小段，滾圓速度為800-850r/min，滾圓時間5-8min，結(jié)合軟材自身的 粘結(jié)力和凝聚力而滾圓；⑤微丸干燥將滾圓后的物料置于30°C流化床干燥或真空干燥，過25-30目篩網(wǎng)篩 分，即得具有一定硬度和機械性能的阿莫西林胃溶微丸。
6.根據(jù)權(quán)利要去5所述的復(fù)方膠囊，其特征在于所述的輔料為維晶纖維素和交聯(lián)聚 維酮，微晶纖維素的量占阿莫西林、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮總量的20-25% ；交聯(lián)聚維酮 占三者總量的4-6%。
7.—種如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的復(fù)方膠囊的制備方法，其特征在于將蘭索 拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸按所述質(zhì)量比混勻，裝入空心膠囊 中，即得所述復(fù)方膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方膠囊及其制備方法，該膠囊是由蘭索拉唑腸溶微丸，克拉霉素胃溶微丸和阿莫西林胃溶微丸組成，一日兩次，每次劑量為蘭索拉唑20-40mg，克拉霉素400-600mg，阿莫西林900-1100mg。該膠囊對治療消化性潰瘍有顯著的作用，具有藥物起效快，作用強，能夠提高生物利用度，徹底殺滅幽門螺桿菌、服用方便及價格便宜的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/43GK102091084SQ20101058000
公開日2011年6月15日 申請日期2010年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月9日
發(fā)明者王勇 申請人:王勇