專利名稱：一種用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物及其制備方法，具體地說是一種用于治療兒童上呼吸呼吸道感染的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
小兒氨酚黃那敏是臨床常用的一種適用于治療兒童上呼吸呼吸道感染的藥物。其中的藥物活性成分為對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃。該藥主要用于緩解兒童普通感冒及流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等癥狀。本品中的對乙酰氨基酚口服吸收后在體內(nèi)分布均勻，約有25%與血漿蛋白結(jié)合。口服后0. 5-2 小時血藥濃度達峰值。半衰期(t1/2) —般為1-4小時(平均2小時)。目前臨床中使用的小兒氨酚黃那敏制劑有小兒氨酚黃那敏片和小兒氨酚黃那敏片顆粒。每片小兒氨酚黃那敏片含對乙酰氨基酚125毫克，馬來酸氯苯那敏0. 5毫克，人工牛黃5毫克，其余為輔料淀粉、 微晶纖維素、硬脂酸鎂；每袋小兒氨酚黃那敏顆粒含對乙酰氨基酚125毫克，馬來酸氯苯那敏0. 5毫克，人工牛黃5毫克，其余為輔料蔗糖?，F(xiàn)有的小兒氨酚黃那敏制劑具有起效快、 解熱鎮(zhèn)痛效果好的特點，但其作用時間短，且當(dāng)服藥后容易大量出汗，還可以傷及胃黏膜。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物，同時提供一種該藥物組合物制劑的制備方法，以克服現(xiàn)有小兒氨酚黃那敏制劑存在的問題。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的
本發(fā)明所提供的用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物，每片/粒/袋藥物中含有的藥物活性成分為對乙酰氨基酚125毫克，馬來酸氯苯那敏0. 5毫克，人工牛黃5毫克，其中30-75%用量的藥物活性成分與緩釋劑輔料構(gòu)成緩釋混合物，其余部分與常規(guī)藥物輔料構(gòu)成速釋混合物，二者混合后壓片、裝膠囊或制成混合顆。
本發(fā)明中的緩釋放劑輔料可選自羥丙甲纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，黃原膠，藻酸鹽，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物中的一種或一種以上混合物。
控制釋放輔料的粘度范圍為100-100，000厘泊。
本發(fā)明同時提供了如下藥物制劑的制備方法
其一是包括以下步驟
a、將30-75%用量的藥物活性成分與緩釋劑輔料混合、制粒；
b、將剩余量的藥物活性成分與常規(guī)藥物輔料混合，按照常規(guī)制粒；
c、將a、b步驟中制備的兩種顆?；旌虾髩浩?、裝膠囊或制成混合顆粒。
其二是
a、將30-75%用量的藥物活性成分與常規(guī)藥物輔料混合、制粒后再采用緩釋劑輔3料包衣，制備成緩釋混合物；
b、將剩余量的藥物活性成分與常規(guī)藥物輔料混合，按照常規(guī)制粒；
C、將a、b步驟中制備的兩種混合物混合后壓片、裝膠囊或直接將顆粒裝袋。
其三是
a、將30-75%用量的藥物活性成分與緩釋劑輔料混合、制粒；
b、將剩余量的藥物活性成分與常規(guī)藥物包衣材料混合制成懸浮液對a步驟中制成的緩釋顆粒進行包衣，在緩釋顆粒外部生成速釋層。
本發(fā)明中的輔料用量可參照常規(guī)藥物制劑中的規(guī)定量。
本發(fā)明所提供的藥物組合物具有顯效快、藥物釋放穩(wěn)定、藥效持續(xù)時間長的優(yōu)點， 可延長臨床的作用效果及減少病人服藥次數(shù)。
本發(fā)明藥物制劑的每日服用量可參照普通小兒氨酚黃那敏片的服用劑量。
本發(fā)明所述的包衣材料選自丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，乙酸苯二甲酸纖維素， 苯二甲酸羥丙基甲基醚纖維素，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸偏丙三酸纖維素，或者蟲膠。
本發(fā)明組合物制劑包括片劑、膠囊和顆粒劑，其中分別含有一種形式或多種形式的顆粒，小球、粉末和微型片。
本發(fā)明藥物組合物制劑改變了原有小兒氨酚黃那敏制劑藥物釋放速率單一，藥效持續(xù)時間短的缺點，將速釋和緩釋有機結(jié)合在一起。由此既可快速起效，立即緩解感冒癥狀，又可避免用藥初期藥量過大導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)，同時還可延長藥物作用時間，從而持續(xù)緩解感冒癥狀。
本發(fā)明制劑藥至少在8小時內(nèi)可明顯改善病人的感冒癥狀。該制劑也可以用于其他各種藥品和活性成分，包括水溶性成分，不微溶性成分和水不溶性成分。


圖1是本發(fā)明藥物與普通藥物平均血藥濃度-時間曲線圖。
其中_ ▲-代表本發(fā)明藥物制劑的曲線。
- 代表普通小兒氨酚黃那敏制劑的曲線。
橫坐標為時間(t)，縱坐標為濃度(ng/ml)具體實施方式
實施例1片劑
制備1000片
組分速釋混合物緩釋混合物
對乙酰氨基酚50. Og75. Og
馬來酸氯苯那敏0. 2g0. 3g
人工牛黃2. Og3. Og
微晶纖維素12. 5g
預(yù)膠化淀粉12. 5g
淀粉漿(10%)適量
羥丙甲纖維素50. Og
PVP 溶液(5%)適量
硬脂酸鎂0. 5g0. 7g
制備工藝
速釋部分對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃與微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉混合，加入10% (g/v)淀粉漿制粒，干燥，整粒，與硬脂酸鎂混合均勻。
緩釋部分對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃與羥丙甲纖維素混合均勻， 加入5%PVP(g/v)溶液制粒，干燥，整粒，與硬脂酸鎂混合均勻；上述兩部分混合均勻，壓片，即得。



實施例2膠囊劑制備1000粒組分速釋部分緩釋部分對乙酰氨基酚 62. 5g62. 5g馬來酸氯苯那敏 0. 25g0. 25g人工牛黃2. 5g2. 5g微晶纖維素16. 5g預(yù)膠化淀粉16. 5g淀粉漿(10%) 適量羥丙甲纖維素30. OgPVP溶液(5%)適量硬脂酸鎂0. 6g共聚甲基丙烯酸6.5g滑石粉適量檸檬酸三乙酯1. 2g純水適量制備工藝速釋部分對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃與微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉混合，加入淀粉漿制粒，干燥，整粒，與硬脂酸鎂混合均勻。
緩釋部分對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃與羥丙甲纖維素混合均勻，加入PVP溶液制粒，干燥，整粒，顆料用共聚甲基丙烯酸、滑石粉、檸檬酸: 衣。上述兩部分混合均勻，充填膠囊，即得。乙酯的混懸液包
實施例3顆粒劑
組分
對乙酰氨基酚
馬來酸氯苯那敏
人工牛黃
羥丙甲纖維素(E5)
微晶纖維素
羥丙甲纖維素(K4M)制備1000袋速釋混合物 50. Og 0. 2g 2. Og 1.5g緩釋混合物 75. Og 0. 3g 3. Og10. Og 40. Og
PVP 溶液(5%)適量
蔗糖適量適量
制備工藝
將緩釋比例的對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃與微晶纖維素和羥丙甲纖維素(K4M)混合均勻，加入PVP溶液制粒，干燥，整粒，顆粒用另一部分對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃和羥丙甲纖維素(EO制成的混懸液包衣，與蔗糖混合均勻，裝袋， 即得。
上述實施例中所制備的制劑及普通制劑體外釋放曲線如圖1所示。
實施例4本發(fā)明藥物組合物體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗
評價藥物組合物制劑在犬體內(nèi)的藥動學(xué)，Beagle犬分別單劑量口服給藥本發(fā)明藥物組合物制劑以及普通小兒氨酚黃那敏制劑，交叉試驗。采用高效液相色譜法測定犬給藥后不同時間的血藥濃度。
實驗動物成年健康Beagle犬6只，體重9.0 11. 0kg，雌雄兼用(中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供)
實驗樣品實施例3制備的本發(fā)明藥物顆粒制劑和普通小兒氨酚黃那敏顆粒制劑。
實驗方法=Beagle犬隨機分為兩組，每組三只，禁食16小時，口服本發(fā)明顆粒制劑以及普通小兒氨酚黃那敏顆料，劑量為一袋/只，服藥同時給予適量水。于給藥后0. 5、 1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24小時在前肢靜脈取血鈿1，置肝素化試管中，離心，分取 1. 5ml血漿。血液中對乙酰氨基酚的濃度用HPLC法測定，色譜條件同體外釋放度測定條件。
平均血漿濃度-時間曲線見圖1，體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)見表1。
表1給藥后體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)(ng/ml)
制劑Cma (ng/ml)Tmax (h)T1/2 (h)實施例3所制制劑11.12±0.734.12±0.237.83±0.54小兒氨酚黃那敏普通顆粒16.02 ±0.891.49±0.443.87±0.43
從圖1可以看出，犬口服本發(fā)明藥物組合物制劑，前期血藥濃度上升較快，具有快速起效特點；在2小時后，血藥濃度上升緩慢，濃度變化平穩(wěn)，釋藥時間明顯延遲，具有緩釋制劑特征。由此可見本發(fā)明小兒氨酚黃那敏藥物組合物制劑，既可迅速起效，短時間內(nèi)改善感冒癥狀，又可延長作用效果，使藥物釋放穩(wěn)定，綜合了快速釋放和緩釋兩方面的優(yōu)勢。
本發(fā)明實施例1、2所制藥物其體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗結(jié)果與上述結(jié)果相同，在此不再贅述。
實施例5指標物質(zhì)對乙酰氨基酚的測定方法
釋放度照高效液相色譜法(中國藥典2005版二部附錄VID))測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇_水05 75) 為流動相，檢測波長277nm，理論板數(shù)按對乙酰氨基酚峰計不低于2500。
對照品溶液的制備精密稱取對乙酰氨基酚對照品適量，加水制成每Iml約含 140 μ g的溶液，即得。
供試品溶液的制備取本品，照釋放度測定法(附錄X D第一法)，采用溶出度測定法第二法裝置(附錄X C)，以水900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1 小時、2小時、4小時、6小時、8小時時分別取溶液5ml，濾過，并即時在溶出杯中補充水5ml， 分別取續(xù)濾液。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，測定，分別計算每單位制劑在不同時間的溶出量。
權(quán)利要求
1.一種用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物，每片/袋藥物中含有的藥物活性成分為對乙酰氨基酚125毫克，馬來酸氯苯那敏0. 5毫克，人工牛黃5毫克，其特征在于 30-75%的藥物活性成分與緩釋劑輔料構(gòu)成緩釋混合物，其余部分與常規(guī)藥物輔料構(gòu)成速釋混合物，二者混合后壓片、裝膠囊或制成混合顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物，其特征在于所述的緩釋劑輔料選自羥丙甲纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素， 黃原膠，藻酸鹽，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物中的一種或一種以上混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物，其特征在于所述的緩釋劑輔料其粘度范圍為100-100，000厘泊。
4.一種權(quán)利要求1所述的用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物片劑的制備方法， 其特征在于它包括以下步驟a、將30-75%用量的藥物活性成分與緩釋劑輔料混合、制粒；b、將剩余量的藥物活性成分與常規(guī)藥物輔料混合，按照常規(guī)制粒；C、將a、b步驟中制備的兩種顆粒混合后壓片、裝膠囊或制成混合顆粒。
5.一種權(quán)利要求1所述的用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物片劑的制備方法， 其特征在于它包括以下步驟a、將30-75%用量的藥物活性成分與常規(guī)藥物輔料混合、制粒后，再采用緩釋劑輔料包衣，制備成緩釋混合物；b、將剩余量的藥物活性成分與常規(guī)藥物輔料混合，按照常規(guī)制粒；C、將a、b步驟中制備的兩種混合物混合后壓片、裝膠囊或直接將顆粒裝袋。
6.一種權(quán)利要求1所述的用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物片劑的制備方法， 其特征在于它包括以下步驟a、將30-75%用量的藥物活性成分與緩釋劑輔料混合、制粒；b、將剩余量的藥物活性成分與常規(guī)藥物包衣材料混合制成懸浮液對a步驟中制成的緩釋顆粒進行包衣，即在緩釋顆粒外部生成速釋層。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物片劑的制備方法， 其特征在于包衣材料選自丙烯酸一甲基丙烯酸共聚物，乙酸苯二甲酸纖維素，苯二甲酸羥丙基甲基醚纖維素，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸偏丙三酸纖維素，或者蟲膠中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療兒童上呼吸道感染的藥物組合物，每片/粒/袋藥物中含有的藥物活性成分為對乙酰氨基酚125毫克，馬來酸氯苯那敏0.5毫克，人工牛黃5毫克，其中30-75％用量的藥物活性成分與緩釋劑輔料構(gòu)成緩釋混合物，其余部分與常規(guī)藥物輔料構(gòu)成速釋混合物，二者混合后壓片、裝膠囊或制成混合顆粒。其制備方法是，a、將30-75％用量的藥物活性成分與緩釋劑輔料混合、制粒；b、將剩余量的藥物活性成分與常規(guī)藥物輔料混合，按照常規(guī)制粒；c、將a、b步驟中制備的兩種顆粒混合后壓片、裝膠囊或制成混合顆粒。本發(fā)明藥物起效快、藥效維持時間長，副作用小。
文檔編號A61K9/22GK102475719SQ201010562118
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者姜海, 孔德憲, 魏峰 申請人:神威藥業(yè)有限公司