借助抗利尿激素原對(duì)呼吸道和肺部的感染及慢性病的診斷和風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)的制作方法【專利說(shuō)明】借助抗利尿激素原對(duì)呼吸道和肺部的感染及慢性病的診斷和風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年11月11日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780042014.8、發(fā)明名稱為"借助抗利尿激素原、特別是和肽素或II型后葉激素運(yùn)載蛋白對(duì)呼吸道和肺部的感染及慢性病的診斷和風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域：
[0002]本發(fā)明涉及對(duì)呼吸道及肺部感染或慢性疾病，尤其是對(duì)下呼吸道感染(LRTI:LowerRespiratoryTractInfections)以及慢性阻塞性肺疾病（COPD:chronicobstructivepulmonarydisease)進(jìn)行診斷和/或風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)的方法，所述方法通過(guò)測(cè)定抗利尿激素原（ProAVP)或其片段和肽段，尤其是和肽素或II型后葉激素運(yùn)載蛋白得以實(shí)現(xiàn)。此外，本發(fā)明進(jìn)一步涉及特定的生物標(biāo)志物組合應(yīng)用以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的體外診斷。【
背景技術(shù)：
】[0003]為確定適合的療法，需要在緊急收診時(shí)就對(duì)呼吸道及肺部的感染或慢性疾病進(jìn)行盡早診斷和風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)，并在必要時(shí)做出臨床決策。由于呼吸道及肺部感染或慢性疾病會(huì)產(chǎn)生一些非典型癥狀（呼吸窘迫），此類疾病與其他疾病的區(qū)別和界定以及對(duì)具體呼吸道及肺部感染或慢性疾病的識(shí)別就顯得尤為重要。[0004]在BRAHMS股份公司的專利WO2006/018315中，和肽素（也稱作C端抗利尿激素原）作為生物標(biāo)志物被用于心臟疾病和相關(guān)肺功能障礙疾病的體外診斷。Morgenthaler等人(NilsG.Morgenthaler,JoachimStruck,ChristineAlonsoandAndreasBergmannjAssayfortheMeasurementofCopeptinjaStablePeptideDerivedfromthePrecursorofVasopressinClinicalChemistry52:112-119,2006)公開了一種與此相關(guān)的和肽素檢驗(yàn)方法。[0005]現(xiàn)有技術(shù)中，我們利用降鈣素原（PCT)測(cè)定法以區(qū)分細(xì)菌性敗血癥（閾值>0.5ng/mL)與其他疾?。ㄈ鐚＠鸈P0656121所錄）。在文獻(xiàn)中也描述了降鈣素原（PCT)測(cè)定法與肺炎檢測(cè)的關(guān)系，這些文獻(xiàn)所述及的檢查主要是涉及對(duì)已經(jīng)確診的肺炎病例進(jìn)行病原體類型的鑒別檢查。（PratC，DominguezJ，AndreoF，BlancoS，PallaresA,CuchilloFjRamilCjRuiz-ManzanoJ，AusinaV，Procalcitoninandneopterincorrelationwithaetiologyandseverityofpneumonia，JInfect.52(3)(2006):ppl69_177以及MasiaM，GutierrezF，ShumC，PadillaSjNavarroJC，F(xiàn)loresE，HernandezI，MasiaM，GutierrezF，ShumC，PadillaSjNavarroJC，F(xiàn)loresE，HernandezI，Chest128(4)(2005):pp2223-2239,BoussekeyNjLeroyOjGeorgesHjDevosPjdiEscrivanTjGueryB，Diagnosticandprognosticvaluesofadmissionprocalcitoninlevelsincommunity-acquiredpneumoniainanintensivecareunit.Infection33(4)(2005):pp257-63)。在Zhou等人的論文（ZhouCDetalZhongguoWeiZhongBingJiJiuYiXue.2006Jun，18(6)，370-2)中采用降鈣素原作為診斷標(biāo)志物在重癥監(jiān)護(hù)室中對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎進(jìn)行早期診斷。降鈣素原同樣也被當(dāng)作預(yù)測(cè)肺炎的標(biāo)志物而使用（Pratetal.2006(supra)undMasiaMetal.2005(supra),BoussekeyNetal.2005(supra)，Christ-CrainM，MorgenthalerNG，StolzD，MullerC，BingisserR，HarbarthS，TammM，StruckJ，BergmannA，MullerB，Pro-adrenomedulIintopredictseverityandoutcomeincommunity-acquiredpneumonia,CritCare10(3)(2006):ppR96)。另外，還有一些調(diào)查顯示，借助于降鈣素原可以對(duì)下呼吸道感染（包括肺炎）疑似患者進(jìn)行臨床相關(guān)感染（包括細(xì)菌性肺炎）檢測(cè)，若患者降鈣素原閾值濃度>0.1ng/mL或者更確切的>0.25ng/mL，則需要使用抗生素治療D(Christ-CrainM，StolzD，BingisserR，MullerC，MiedingerD，HuberPR,ZimmerliWjHarbarthSjTammM，MullerB，ProcalcitoninGuidanceofAntibioticTherapyinCommunity-acquiredPneumonia:ARandomizedTrial，AmJRespirCritCareMed174(1)(2006)，pp.84-93以及Christ-CrainM，Jaccard-StolzD，BingisserR，GencayMM，HuberPR,TammM，MullerB，Effectofprocalcitonin-guidedtreatmentonantibioticuseandoutcomeinlowerrespiratorytractinfections:cluster-randomised,single-blindedInterventiontrial,Lancet21；363(9409)(2004):pp600-607,StolzDjChrist-CrainMjGencayMM，BingisserR，HuberPR,MullerB，TammM，Diagnosticvalueofsigns,Symptomsandlaboratoryvaluesinlowerrespiratorytractinfection,SwissMedWkly8;136(27-28)(2006):pp434-440).[0006]關(guān)于和肽素和降鈣素原的組合標(biāo)志物在這些文獻(xiàn)中并未涉及。[0007]慢性阻塞性肺疾?。–OPD)在一些特定的臨床研究中已經(jīng)為人們所公知(Soler-CatalunaJJ,Martinez-GarciaMA,RomanSanchezP,etal.Severeacuteexacerbationsandmortalityinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.Thorax2005；60:925-931；AntonelIiIncalziRjFusoLjDeRosaMjetal.Co-morbiditycontributestopredictmortalityofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ1997;10:2794-2800;YohannesAM，BaldwinRC，ConnollyMJ.Predictorsof1-yearmortalityinpatientsdischargedfromhospitalfollowingacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.AgeAgeing2005;34:491_496;AlmagroP，BarreiroB，OchoadeEchaguenA，etal.Riskfactorsforhospitalreadmissioninpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.Respiration2006;73:311-317)〇【
發(fā)明內(nèi)容】[0008]使用到目前為止所知標(biāo)志物的公知診斷方法的缺陷之一在于，此類方法無(wú)法對(duì)危險(xiǎn)患者進(jìn)行全面、盡早的確認(rèn)，以至于對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)無(wú)法得以充分完成。因此，本發(fā)明基本的任務(wù)是發(fā)明一種對(duì)呼吸道及肺部的感染或慢性疾病的診斷和/或?qū)颊哌M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)的方法，所述方法能夠更好地對(duì)危險(xiǎn)患者進(jìn)行確認(rèn)。另外，大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)還有一個(gè)不足之處，即無(wú)法充分地滿足診斷及對(duì)危險(xiǎn)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)所需的標(biāo)志物的敏感性和/或特異性要求。因此本發(fā)明的第二個(gè)任務(wù)是發(fā)明包含至少一個(gè)能夠滿足敏感性和特異性要求的標(biāo)志物或者組合標(biāo)志物的方法，從而用以針對(duì)呼吸道及肺部的感染或慢性疾病進(jìn)行診斷和/或?qū)ξｋU(xiǎn)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)。[0009]綜上所述，本發(fā)明的任務(wù)是為呼吸道及肺部的感染或慢性疾病的診斷和/或?qū)颊哌M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)性分級(jí)提供一種新的方法。[0010]上述任務(wù)通過(guò)對(duì)抗利尿激素原（ProAVP)或其片段和肽段的測(cè)定，特別是對(duì)和肽素或II型后葉激素運(yùn)載蛋白的測(cè)定加以實(shí)現(xiàn)（下述相關(guān)方法）。[0011]出人意料的是，抗利尿激素原（ProAVP)或其片段和肽段，尤其是和肽素或II型后葉激素運(yùn)載蛋白在診斷呼吸道當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3