專利名稱：一種碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磁共振造影劑，具體涉及一種碳納米管/磁性納米粒子磁共振造 影劑，以及這種造影劑的制備方法，屬于納米復(fù)合材料技術(shù)和納米造影材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
自1991年日本NEC公司的Iijima發(fā)現(xiàn)碳納米管(Carbon Nanotube, CNT)以來(lái)， 由于碳納米管有著獨(dú)特的結(jié)構(gòu)(可以把它形象地看成是由石墨片按照一定的螺旋度卷曲成 的無(wú)縫納米級(jí)圓筒，兩端由五元環(huán)或者是六圓環(huán)封閉)、優(yōu)異的導(dǎo)電性、導(dǎo)熱性、化學(xué)穩(wěn)定性 和高的機(jī)械強(qiáng)度等性質(zhì)而受到國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。將碳納米管和其他的材料通過(guò) 物理或者化學(xué)的方法制備成碳納米管復(fù)合材料是目前研究的熱點(diǎn)之一。通過(guò)復(fù)合可以賦予 材料更多的性質(zhì)(如電，光，磁等)，這樣可以擴(kuò)展了碳納米管的應(yīng)用領(lǐng)域。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是一種20世紀(jì)80年代以后發(fā) 展起來(lái)的最重要的先進(jìn)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，具有分辨率高、成像參數(shù)多、使用安全等突出優(yōu)點(diǎn)， 在醫(yī)學(xué)診斷和基礎(chǔ)研究方面有著巨大的應(yīng)用潛力。MRI造影劑主要有順磁性造影劑和超順 磁性造影劑兩大類。超順磁性造影劑由于其在人體內(nèi)的分布具有特異性、使用劑量少、安 全、毒副作用小以及用途廣泛等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前研發(fā)的熱點(diǎn)。以碳納米管為基質(zhì)來(lái)制備復(fù)合材料的方法主要有兩類，第一是直接在碳納米管上 修飾其他的材料；第二是通過(guò)對(duì)碳納米管表面功能化，同時(shí)，對(duì)其他的材料也表面功能化， 然后通過(guò)化學(xué)鍵把其他的材料修飾在碳納米管上。第二種方法可以得到復(fù)合材料，但是，方 法很繁瑣，修飾在碳納米管上的其他材料的量很少，并且難以均勻修飾。此外，第二種方法 常常需要對(duì)碳納米管進(jìn)行氧化預(yù)處理，這樣就破壞了碳納米管本身的結(jié)構(gòu)造成破壞，從而 影響它的光、電等性質(zhì)。因此，需要找到更適合的方法。相比之下，第一種方法較為簡(jiǎn)單，通 過(guò)選擇合適的反應(yīng)原料、溶劑體系及反應(yīng)加熱方式，可以實(shí)現(xiàn)在碳納米管上原位修飾磁性 納米粒子，而且碳納米管無(wú)需進(jìn)行事先的強(qiáng)酸氧化處理和預(yù)修飾，使碳納米管本身獨(dú)特的 結(jié)構(gòu)和性質(zhì)得以最大程度的保留。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑。這種造影劑在 水中分散性好，生物相容性好，毒性小，弛豫能力強(qiáng)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是為了提供這種造影劑的制備方法，該方法具有操作簡(jiǎn)單、 原料易得和成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，是在碳納米管上直接修飾磁性納米粒 子，以金屬鐵和鈷的氯化物、氫氧化鈉、多壁碳納米管為原料，一縮二乙二醇和二乙醇胺為 溶劑和配位劑，采用溶劑熱法，在碳納米管表面原位修飾磁性CoFe2O4或者Fe3O4納米粒子。所述碳納米管為多壁碳納米管(MWCNTs)，其長(zhǎng)度小于2 μ m,直徑小于50 nm。
所述磁性納米粒子為CoFe2O4或者Fe3O4納米粒子，其平均粒徑為4 25 nm。所述碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑適用于磁共振T2加權(quán)成像。這種碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑的制備方法，具體步驟為
1)配制FeCl3X6H20和CoCl2X 6H20的一縮二乙二醇溶液，濃度分別為0.02 0. 05 mol/L 和 0. 01 0. 025 mol/L，攪拌加熱到 70 90°C ；
2)量取5 10mL 二乙醇胺加熱到70 100°C，然后加入到步驟1)形成的溶液中，在 70 90°C下攪拌20 min ；
3)配制0.1 0.3mol/L NaOH的一縮二乙二醇溶液，取10 20 mL該溶液，加熱到 70 90°C，加入到步驟2)形成的溶液中，在70 90°C下攪拌10 30 min；
4)配制碳納米管的一縮二乙二醇溶液稱量多壁碳納米管加入到一縮二乙二醇中，先 攪拌20 40 min，再超聲0.5 2 h，加熱到70 90°C，所配的碳納米管的濃度(以碳納米 管中的碳計(jì))為0.1 0.2 mol/L，再加入到步驟3)形成的溶液中，在70 100 °C下攪拌 20 50 min ；
5)把該溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜中，160 200°C，反應(yīng)6 10h;
6)冷卻至室溫，用無(wú)水乙醇洗滌，離心，將離心所得固體于真空干燥箱室溫干燥12 24 h，得到碳納米管/磁性納米粒子復(fù)合材料。上述制備方法還可以通過(guò)以下技術(shù)方案替換 步驟 1)中,CoCl2 X 6H20 可由 FeCl2 X 4H20 替換。所述多壁碳納米管中碳的物質(zhì)的量為金屬氯化物的物質(zhì)的量的5 7倍(以 FeCl3 · 6H20 來(lái)計(jì))。所述金屬氯化物FeCl3X6H20、CoCl2X6H20 (或 FeCl2X4H20)及 NaOH 的物質(zhì)的量 之比為 FeCl3X6H20 :CoC12X6H20 (或 FeCl2X4H20) :Na0H=2:l:8。本發(fā)明以金屬鐵和鈷的氯化物、氫氧化鈉、多壁碳納米管為原料，一縮二乙二醇和 二乙醇胺為溶劑和配位劑，采用溶劑熱法，在碳納米管表面原位修飾磁性CoFe2O4或者Fe3O4 納米粒子。一縮二乙二醇和二乙醇胺既作為溶劑又作為鐵離子和鈷離子的配位劑，能夠有 效地控制納米粒子的聚集和大的粒子的生成，同時(shí)有利于納米粒子在碳納米管表面上的均 勻沉積。由于生成的納米復(fù)合材料表面被一縮二乙二醇和二乙醇胺均勻包覆，使所得材料 具有很高的親水性，能夠穩(wěn)定地分散在水中多日而不易發(fā)生沉降。同時(shí)所得材料具有良好 的生物相容性，有利于材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。這種碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，其應(yīng)用領(lǐng)域用于T2加權(quán)磁共振成 像造影材料。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下
本發(fā)明制得的碳納米管/磁性納米粒子復(fù)合材料中，因?yàn)榇判粤Ｗ拥牧胶苄?，表?能很大，碳納米管與磁性納米粒子之間有強(qiáng)烈的相互作用，很容易就可以修飾在碳納米管 上。修飾后的碳納米管在水中的分散性能好，生物相容性好，毒性小，弛豫能力強(qiáng)。另外，本 發(fā)明的制備方法具有操作簡(jiǎn)單、原料易得和成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。


圖1為實(shí)施例1所制備的CNT/CoFe204納米復(fù)合材料的XRD譜圖；圖2為實(shí)施例1所用的多壁碳納米管(a)和所制備的CNT/CoFe204納米復(fù)合材料(b) 的場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡(FESEM)圖3為實(shí)施例1所制備的CNT/CoFe204粒子復(fù)合材料的透射電鏡圖、高分辨透射電鏡 圖。其中a為透射電鏡(TEM)圖，b為高分辨透射電鏡(HRTEM)圖4為實(shí)施例1所制備的CNT/CoFe204納米復(fù)合材料的磁共振成像圖； 圖5為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的XRD譜圖； 圖6為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡(FESEM)圖； 圖7為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的磁共振成像圖； 圖8是實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料在常溫下的磁滯回線圖； 圖9為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的活體T2加權(quán)成像圖； 圖10為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果圖； 圖11為實(shí)施例3所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的掃描電鏡圖； 圖12為實(shí)施例4所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的掃描電鏡圖。
具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容， 但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。實(shí)施例1
1)分別稱取0. 3 mmoL 的 FeCl3 · 6H20 和 0. 15 mmoL 的 CoCl2 · 6H20 于 10 mL 一縮二乙 二醇中攪拌加熱到90°C ；
2)量取5mL 二乙醇胺加熱到90°C，然后加入到1)形成的溶液中，在90°C下攪拌20
min ；
3)稱取1.2mmoL NaOH溶于10 mL—縮二乙二醇形成溶液，加熱到90°C，加入到2)形 成的溶液中，在90°C下攪拌20 min ；
4)配制碳納米管一縮二乙二醇溶液稱量30mg碳納米管于20 mL 一縮二乙二醇中， 先攪拌30 min，再超聲1 h，加熱到90°C，再加入到3)形成的溶液中，在90°C下攪拌30 min ；
5)把該溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜中，180°C下反應(yīng)8h ；
6)冷卻至室溫，用無(wú)水乙醇洗滌，離心，將離心所得固體于真空干燥箱常溫干燥12 24 h0圖1為實(shí)施例1所制備的CNT/CoFe204納米復(fù)合材料的XRD譜圖，從圖中可以看出 這種復(fù)合材料由兩個(gè)相組成。一個(gè)是在2 θ =26. 3°的碳納米管的(002)晶面的衍射峰，其他 的是CoFe2O4納米粒子的衍射峰。和標(biāo)準(zhǔn)卡卡號(hào)為PDF#22-1086的CoFe2O4的XRD衍射峰一 致。圖2為實(shí)施例1所制備的CNT/CoFe204納米復(fù)合材料的場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡圖。 從圖中可以看出CoFe2O4納米粒子很均勻的修飾在碳納米管上，并且粒子的粒徑很小。圖3為實(shí)施例1所制備的CNT/CoFe204納米復(fù)合材料的透射電鏡圖、高分辨透射電 鏡圖。其中a為透射電鏡(TEM)圖，b為高分辨透射電鏡(HRTEM)圖；由TEM和HRTEM圖可 見(jiàn)CoFe204納米粒子均勻地修飾在碳納米管的表面上。圖4為實(shí)施例1所制備的CNT/CoFe204納米復(fù)合材料的T2磁共振成像圖(a)以及相應(yīng)的T2弛豫率與鐵離子濃度關(guān)系圖(b)。從圖中可以看出這種復(fù)合材料是一種很好 的T2造影劑。橫向弛豫率達(dá)到128. 3 Fe mM s—1。實(shí)施例2
1)分別稱取0. 3 mmoL 的 FeCl3X6H20 和 0. 15 mmoL 的 FeCl2X6H20 于 10 mL 一縮二乙 二醇中攪拌加熱到90°C ；
2)量取5mL 二乙醇胺加熱到90°C，然后加入到1)形成的溶液中，在90°C下攪拌20
min ；
3)稱取1.2mmoL NaOH溶于10 mL—縮二乙二醇形成溶液，加熱到90°C，加入到2)形 成的溶液中，在90°C下攪拌20 min ；
4)配制碳納米管一縮二乙二醇溶液稱量30mg碳納米管于20 mL 一縮二乙二醇中， 先攪拌30 min，再超聲1 h，加熱到90°C，再加入到3)形成的溶液中，在90°C下攪拌30 min；
5)把該溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜中，180°C下反應(yīng)8h ；
6)冷卻至室溫，用無(wú)水乙醇洗滌，離心，將離心所得固體于真空干燥箱常溫干燥12 24h。圖5為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的XRD譜圖。從圖中可以看出 這種復(fù)合材料由兩個(gè)相組成。一個(gè)是在2 θ =26. 3°的碳納米管的(002)晶面的衍射峰，其他 的是Fe3O4納米粒子的衍射峰。和標(biāo)準(zhǔn)卡卡號(hào)為PDF#19-0629的Fe3O4的峰一致。圖6為實(shí)施例2所制備的CNT/ Fe3O4納米復(fù)合材料的場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡圖。從 圖中可以看出Fe3O4納米粒子很均勻的修飾在碳納米管上，并且粒子的粒徑很小。圖7為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料T2弛豫率與鐵離子濃度關(guān)系圖 (b)以及相應(yīng)的T2磁共振成像圖(a)。從圖中可以看出這種復(fù)合材料是一種很好的T2造影 劑。橫向馳豫率R2達(dá)到175.5 Fe mM s人圖8是實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料在常溫下的磁滯回線圖。由圖 可以看出，該復(fù)合材料具有超順磁性，并且飽和磁化強(qiáng)度時(shí)28. 8 emu/g。圖9為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的活體T2加權(quán)成像圖。所用的 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為20 g左右的雄性昆明小鼠。從圖中可以看出，從樣品靜脈注射入小鼠體內(nèi)開始， 隨著時(shí)間的推移，小鼠肝部的T2加權(quán)成像圖逐漸變暗，在注射后60分鐘左右達(dá)到最暗的成 像信號(hào)。這些結(jié)果說(shuō)明，CNIYFe3O4納米復(fù)合材料可應(yīng)用于活體T2加權(quán)磁共振成像。圖10為實(shí)施例2所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果圖。分別 用Hela細(xì)胞和L929細(xì)胞兩種細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，樣品的濃度在200 mg/mL 的時(shí)候，兩種細(xì)胞的存活率都在90%左右。Hela細(xì)胞在該濃度下孵育48小時(shí)的存活率也有 85%以上。說(shuō)明該材料對(duì)細(xì)胞的毒性很小，適合于生物應(yīng)用。實(shí)施例3
1)分別稱取0. 3 mmoL 的 FeCl3X6H20 和 0. 15 mmoL 的 FeCl2X6H20 于 10 mL 一縮二乙 二醇中攪拌加熱到90 V ；
2)量取5mL 二乙醇胺加熱到90 °C，然后加入到1)形成的溶液中，在90 °C下攪拌20
min ；
3)稱取1.2mmoL NaOH溶于10 mL—縮二乙二醇形成溶液，加熱到90 °C，加入到2) 形成的溶液中，在90 °C下攪拌20 min ；4)配制碳納米管一縮二乙二醇溶液稱量30mg碳納米管于20 mL 一縮二乙二醇中， 先攪拌30 min，再超聲1 h，加熱到90 °C，再加入到3)形成的溶液中，在90 °C下攪拌30 min ；
5)把該溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜中，210°C，反應(yīng)8h ；
6)冷卻至室溫，用無(wú)水乙醇洗滌，離心，將離心所得固體于真空干燥箱常溫干燥12 24h。圖11為實(shí)施例3所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的電鏡圖，從圖中可以看出， Fe3O4納米粒子都形成球狀而被串在碳納米管上。這可能是由溫度高，導(dǎo)致溶液的粘度變小， 有利于納米粒子的移動(dòng)而聚集成球形。實(shí)施例4
1)分別稱取0. 3 mmoL 的 FeCl3X6H20 和 0. 15 mmoL 的 FeCl2X6H20 于 10 mL 一縮二乙 二醇中攪拌加熱到90 V ；
2)量取5mL 二乙醇胺加熱到90 °C，然后加入到1)形成的溶液中，在90 °C下攪拌20
min ；
3)稱取1.2mmoL NaOH溶于10 mL—縮二乙二醇形成溶液，加熱到90 °C，加入到2) 形成的溶液中，在90 °C下攪拌20 min ；
4)配制碳納米管一縮二乙二醇溶液稱量30mg碳納米管于20 mL 一縮二乙二醇中， 先攪拌30 min，再超聲1 h，加熱到90 °C，再加入到3)形成的溶液中，在90 °C下攪拌30 min ；
5)把該溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜中，240°C，反應(yīng)8h ；
6)冷卻至室溫，用無(wú)水乙醇洗滌，離心，將離心所得固體于真空干燥箱常溫干燥12 24h。圖12為實(shí)施例4所制備的CNIYFe3O4納米復(fù)合材料的電鏡圖，從圖中可以看出， Fe3O4納米粒子都形成球狀而被串在碳納米管上，和210 ！下的產(chǎn)物相比，F(xiàn)e3O4納米球進(jìn)一 步增大。并且，從圖中可以看出，F(xiàn)e3O4納米球是由許多的微小的Fe3O4納米晶粒組成的。
權(quán)利要求
一種碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，是在碳納米管上直接修飾磁性納米粒子，其特征在于以金屬鐵和鈷的氯化物、氫氧化鈉、多壁碳納米管為原料，一縮二乙二醇和二乙醇胺為溶劑和配位劑，采用溶劑熱法，在碳納米管表面原位修飾磁性CoFe2O4或者Fe3O4納米粒子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，其特征在于所述 碳納米管為多壁碳納米管(MWCNTs)，其長(zhǎng)度小于2 μ m，直徑小于50 nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，其特征在于所述 磁性納米粒子為CoFe2O4或者Fe3O4納米粒子，其平均粒徑為4 25 nm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，其特征在于所述 碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑應(yīng)用于磁共振T2加權(quán)成像。
5.一種制備權(quán)利要求1所述碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑的方法，其特征在 于具體步驟為1)配制FeCl3X6H20和CoCl2X 6H20的一縮二乙二醇溶液，濃度分別為0.02 0. 05 mol/L 和 0. 01 0. 025 mol/L，攪拌加熱到 70 90°C ；2)量取5 10mL 二乙醇胺加熱到70 100°C，然后加入到步驟1)形成的溶液中，在 70 90°C下攪拌20 min ；3)配制0.1 0.3mol/L NaOH的一縮二乙二醇溶液，取10 20 mL該溶液，加熱到 70 90°C，加入到步驟2)形成的溶液中，在70 90°C下攪拌10 30 min；4)配制碳納米管的一縮二乙二醇溶液稱量多壁碳納米管加入到一縮二乙二醇中，先攪拌20 40 min，再超聲0.5 2 h，加熱到70 90°C，所配的碳納米管的 濃度(以碳納米管中的碳計(jì))為0.1 0.2 mol/L，再加入到步驟3)形成的溶液中，在70 100 °C 下攪拌 20 50 min ；5)把該溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜中，160 200°C，反應(yīng)6 10h;6)冷卻至室溫，用無(wú)水乙醇洗滌，離心，將離心所得固體于真空干燥箱室溫干燥12 24 h，得到碳納米管/磁性納米粒子復(fù)合材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，其特征在于步驟 1)中，CoC12X6H20 可由 FeCl2X4H20 替換。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，其特征在于以 FeCl3 ·6Η20來(lái)計(jì)，所述多壁碳納米管中碳的物質(zhì)的量為金屬氯化物的物質(zhì)的量的5 7倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑，其特征在于所述 金屬氯化物 FeCl3X 6H20、CoC12 X 6H20 或 FeCl2 X 4H20、Na0H 的物質(zhì)的量之比為 FeCl3 X 6H20 CoCl2 X 6H20 或 FeCl2 X 4H20 :Na0H=2 1 8。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種碳納米管/磁性納米粒子磁共振造影劑及其制備方法，屬于納米復(fù)合材料技術(shù)和納米造影材料領(lǐng)域。它是在碳納米管上直接修飾磁性納米粒子，以金屬鐵和鈷的氯化物、氫氧化鈉、多壁碳納米管為原料，一縮二乙二醇和二乙醇胺為溶劑和配位劑，采用溶劑熱法，在碳納米管表面原位修飾磁性CoFe2O4或者Fe3O4納米粒子。本發(fā)明制得的碳納米管/磁性納米粒子復(fù)合材料中，因?yàn)榇判粤Ｗ拥牧胶苄?，表面能很大，碳納米管與磁性納米粒子之間有強(qiáng)烈的相互作用，很容易就可以修飾在碳納米管上。修飾后的碳納米管在水中的分散性能好，生物相容性好，毒性小，弛豫能力強(qiáng)。另外，本發(fā)明的制備方法具有操作簡(jiǎn)單、原料易得和成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K49/18GK101966343SQ20101050287
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月11日
發(fā)明者劉剛, 吳惠霞, 李雪健, 楊仕平 申請(qǐng)人:上海師范大學(xué)