一種卡地酰胺鈉的精制工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種卡地酰胺鈉的精制工藝，具體包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶、極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行打漿處理，依據(jù)該工藝制備的卡地酰胺鈉精制品，純度高，收率好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種卡地酰胺鈉的精制工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種卡地酰胺鈉，尤其涉及一種卡地酰胺鈉的精制工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 磁共振造影劑釓雙胺是比離子型磁共振造影劑更安全的新一代產(chǎn)品，它的非離子 結(jié)構(gòu)顯著地減少了溶液內(nèi)的粒子數(shù)量，對(duì)體液滲透壓平衡的影響甚小。同時(shí)，釓雙胺相對(duì)較 低的粘稠度給護(hù)理人員帶來(lái)了方便，使其更容易推注。另外，釓雙胺首創(chuàng)了用酰胺基取代部 分羧基，既降低了羧基的毒性又保證了產(chǎn)品的性質(zhì)為非離子型溶液。
[0003] 卡地酰胺鈉，英文名稱：Caldiamide Sodium，化學(xué)名稱為[5,8_雙(羧甲基）-11-[2_(甲胺基)_2_氧代乙基]_3_氧代-2，5，8，11-四氣雜癸燒-13-氧代(3_) 丐鈉，其為造影 劑釓雙胺中的必用輔料，為螯合劑，主要作用為結(jié)合釓雙胺中游離出來(lái)的單質(zhì)釓，以防止單 質(zhì)釓中毒的現(xiàn)象出現(xiàn)，其對(duì)于釓雙胺注射劑的安全性起著至關(guān)重要的作用，其結(jié)構(gòu)式如下。
[0005] 現(xiàn)有文獻(xiàn)中，對(duì)于其制備方法報(bào)道通常均與釓雙胺的制備方法類似， KR2009035283、W09003804中記載的制備方法為由制備釓雙胺的關(guān)鍵中間體--5,8_雙羧 甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8，11-四氮雜十三烷基-13-羧酸與氧 化鈣和碳酸鈉反應(yīng)制備，但是此類文獻(xiàn)中均沒(méi)有記載后續(xù)的精制工藝，其制備的卡地酰胺 鈉純度不高，不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種卡地酰胺鈉的精制工藝，以期解決目前公開的制備方 法中卡地酰胺鈉純度與收率不高的問(wèn)題。
[0007] 本發(fā)明的具體精制工藝由重結(jié)晶以及打漿工藝組成，具體制備工藝如下：
[0008] 1.將卡地酰胺鈉粗品加入醇類溶劑中，升溫至30°C~50°C，攪拌，溶清，過(guò)濾，留濾 液；
[0009] 2.在濾液中加入有機(jī)溶劑，降溫，攪拌析晶，離心，洗滌，真空干燥；
[0010] 3.將步驟2所得產(chǎn)物加入極性非質(zhì)子溶劑中，控制反應(yīng)溫度，打衆(zhòng)，離心，洗滌，真 空干燥。
[0011] 其中，步驟1所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一種;卡地酰胺鈉粗品 與醇類溶劑投料的重量比為1:1~1:10;
[0012] 步驟2中所述有機(jī)溶劑為丙酮、四氫呋喃（THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲 醚(DME)中的一種或兩種的混合物，優(yōu)選丙酮;降溫的反應(yīng)溫度為0-15Γ，其中優(yōu)選10°C-15 °C ;真空干燥溫度為50 °C-65 °C，壓強(qiáng)為彡-0.08MPa;
[0013] 步驟3中所述極性非質(zhì)子溶劑為乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪唑啉 酮(DMI)、二甲基亞砜(DMSO)中的一種或者兩種的混合物，其中優(yōu)選乙腈;極性非質(zhì)子溶劑 與步驟2所得產(chǎn)物的重量比為1:1~1:10 ;所述反應(yīng)溫度為5 °C~20 °C，其中優(yōu)選15 °C~20 °C，真空干燥溫度為50 °C-65 °C，壓強(qiáng)為彡-0.08MPa。
[0014] 本發(fā)明的有益效果:按照本發(fā)明方法制備的卡地酰胺鈉，具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0015] 1.產(chǎn)品純度高，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)；
[0016] 2.生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，適合工藝化放大生產(chǎn)。 具體實(shí)施例
[0017] 為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)做進(jìn)一步的說(shuō)明，但具體 的實(shí)施方式并不是對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0018] 實(shí)施例1卡地酰胺鈉的制備
[0019] 向50L球形反應(yīng)釜中加入依次加入316g氧化鈣，10.6kg純化水，攪拌20min，加入 2.5kg 5,8_雙羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代_2,5,8，11_四氮雜十三烷 基-13-羧酸，升溫至40°C~45°C攪拌反應(yīng)5h后，加入5.3kg 5 %的碳酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)Ih 后，趁熱抽濾，濾液80 °C~85 °C (< - 0.08MPa)減壓濃縮至干，向剩余物中加入2.66kg甲醇， 加熱至40°C~45°C使其溶解后，緩慢滴加至16.98kg丙酮(預(yù)先降溫至10°C~20°C)中，滴 畢，于10 °C~20 °C攪拌析晶2h，抽濾，濾餅以2.47kg丙酮分兩次洗滌，濾餅于50 °C~65 °C真 空干燥（彡-〇. OSMPa)至恒重，即為卡地酰胺鈉粗品。
[0020] 實(shí)施例2卡地酰胺鈉的精制
[0021]向50L反應(yīng)釜中依次加入2.67kg卡地酰胺鈉粗品、8.91kg甲醇，升溫?cái)嚢柚寥芮?(30 °C~50 °C )，抽濾，將濾液抽入反應(yīng)釜，將22.22kg丙酮加入濾液中，降溫至10 °C~15 °C攪 拌析晶5h，離心，以2.59kg丙酮洗滌濾餅，濾餅于50°C~65°C真空干燥（< -0.08MPa)至恒 重，得到卡地酰胺鈉精制品12.43kg。
[0022]向50L反應(yīng)釜中依次加入2.43kg卡地酰胺鈉精制品I、12.15kg乙腈，控制內(nèi)溫為15 。(:~20 °C打漿5h，離心，以2.43kg乙腈洗滌濾餅，濾餅于80 °C~90 °C真空干燥（彡-0.08MPa) 至恒重，得到卡地酰胺鈉精制品Π ，收率84.2 % (為絡(luò)合加精制總收率，下同），含量 100.0%，純度99.9%。
[0023]實(shí)施例3卡地酰胺鈉的精制
[0024]向50L反應(yīng)釜中依次加入2.60kg卡地酰胺鈉粗品（按照絡(luò)合收率100 %計(jì)，絡(luò)合步 驟投料量與實(shí)施例1一致）、8.91kg乙醇，升溫?cái)嚢柚寥芮澹?0°C~50°C)，抽濾，將濾液抽入 反應(yīng)釜，將22 · 22kgDME加入濾液中，降溫至10°C~15°C攪拌析晶5h，離心，以2.59kgDME洗滌 濾餅，濾餅于50 °C~65 °C真空干燥（彡-0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺鈉精制品12.38kg。 [0025]向50L反應(yīng)釜中依次加入2.38kg卡地酰胺鈉精制品I、11.90kgDMI，控制內(nèi)溫為15 。(:~20 °C打漿5h，離心，以2 · 38kgDMl·冼滌濾餅，濾餅于80 °C~90 °C真空干燥（彡-0 · 08MPa) 至恒重，得到卡地酰胺鈉精制品Π ，收率81.5%，含量100.2%，純度99.86%。
[0026]實(shí)施例4卡地酰胺鈉的精制
[0027]向50L反應(yīng)釜中依次加入2.65kg卡地酰胺鈉粗品（按照絡(luò)合收率100 %計(jì)，絡(luò)合步 驟投料量與實(shí)施例1一致）、8.91kg乙醇，升溫?cái)嚢柚寥芮澹?0°C~50°C)，抽濾，將濾液抽入 反應(yīng)釜，將22.22kg丙酮加入濾液中，降溫至10°C~15°C攪拌析晶5h，離心，以2.59kg丙酮洗 滌濾餅，濾餅于50°C~65°C真空干燥（彡-0.0 SMPa)至恒重，得到卡地酰胺鈉精制品I 2.45kg〇
[0028]向50L反應(yīng)釜中依次加入2.45kg卡地酰胺鈉精制品I、12.25kg乙腈，控制內(nèi)溫為15 。(:~20 °C打漿5h，離心，以2.45kg乙腈洗滌濾餅，濾餅于80 °C~90 °C真空干燥（彡-0.08MPa) 至恒重，得到卡地酰胺鈉精制品Π ，收率83.1 %，含量99.9%，純度99.89%。
[0029]實(shí)施例5卡地酰胺鈉的精制
[0030] 向50L反應(yīng)釜中依次加入2.57kg卡地酰胺鈉粗品（按照絡(luò)合收率100 %計(jì)，絡(luò)合步 驟投料量與實(shí)施例1一致）、8.91kg丙醇，升溫?cái)嚢柚寥芮澹?0°C~50°C)，抽濾，將濾液抽入 反應(yīng)釜，將22.22kg四氫呋喃加入濾液中，降溫至10 °C~15 °C攪拌析晶5h，離心，以2.59kg四 氫呋喃洗滌濾餅，濾餅于50°C~65 °C真空干燥-0.0 SMPa)至恒重，得到卡地酰胺鈉精制 品12.31kg。
[0031] 向50L反應(yīng)釜中依次加入2.45kg卡地酰胺鈉精制品I、11.55kgDMF，控制內(nèi)溫為15 。(:~20 °C打漿5h，離心，以2.31kgDMF洗滌濾餅，濾餅于80 °C~90 °C真空干燥（彡-0.08MPa) 至恒重，得到卡地酰胺鈉精制品Π ，收率80.1 %，含量99.8%，純度99.95%。
[0032]實(shí)施例6卡地酰胺鈉的精制
[0033]向50L反應(yīng)釜中依次加入2.57kg卡地酰胺鈉粗品（按照絡(luò)合收率100 %計(jì)，絡(luò)合步 驟投料量與實(shí)施例1 一致）、25.7kg丙醇，升溫?cái)嚢柚寥芮澹?0°C~50°C )，抽濾，將濾液抽入 反應(yīng)釜，將22.22kg四氫呋喃加入濾液中，降溫至10 °C~15 °C攪拌析晶5h，離心，以2.59kg四 氫呋喃洗滌濾餅，濾餅于50°C~65 °C真空干燥-0.0 SMPa)至恒重，得到卡地酰胺鈉精制 品12.33kg。
[0034]向50L反應(yīng)釜中依次加入2.45kg卡地酰胺鈉精制品I、11.55kgDMF，控制內(nèi)溫為15 。(:~20 °C打漿5h，離心，以2.31kgDMF洗滌濾餅，濾餅于80 °C~90 °C真空干燥（彡-0.08MPa) 至恒重，得到卡地酰胺鈉精制品Π ，收率81.1 %，含量99.7%，純度99.93%。
[0035]實(shí)施例7卡地酰胺鈉的精制
[0036] 向50L反應(yīng)釜中依次加入2.57kg卡地酰胺鈉粗品（按照絡(luò)合收率100 %計(jì)，絡(luò)合步 驟投料量與實(shí)施例1 一致）、2.57kg丁醇，升溫?cái)嚢柚寥芮?30°C~50°C )，抽濾，將濾液抽入 反應(yīng)釜，將22.22kg四氫呋喃加入濾液中，降溫至10 °C~15 °C攪拌析晶5h，離心，以2.59kg四 氫呋喃洗滌濾餅，濾餅于50°C~65 °C真空干燥-0.0 SMPa)至恒重，得到卡地酰胺鈉精制 品12.30kg。
[0037] 向50L反應(yīng)釜中依次加入2.45kg卡地酰胺鈉精制品I、11.55kgDMS0,控制內(nèi)溫為15 。(:~20 °C打漿5h，離心，以2.31 kgDMSO洗滌濾餅，濾餅于80 °C~90 °C真空干燥（彡-0.08MPa) 至恒重，得到卡地酰胺鈉精制品Π ，收率81.1 %，含量99.7%，純度99.93%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種卡地酰胺鈉的精制工藝，其特征在于，具體步驟如下： 第一步:將卡地酰胺鈉粗品加入醇類溶劑中，升溫至30°c~50°C，攪拌，溶清，過(guò)濾，留 濾液； 第二步:在濾液中加入有機(jī)溶劑，降溫，攪拌析晶，離心，洗滌，真空干燥； 第三步:將步驟二所得產(chǎn)物加入極性非質(zhì)子溶劑中，控制反應(yīng)溫度，打漿，離心，洗滌， 真空干燥。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種卡地酰胺鈉的精制工藝，其特征在于，所述第一步反應(yīng)中的 醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一種;卡地酰胺鈉粗品與醇類溶劑投料的重量比為 1:1 ~1:10〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種卡地酰胺鈉的精制工藝，其特征在于，所述第二步有機(jī)溶劑 為丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的一種或兩種的混合物；降溫的反應(yīng)溫 度為0~15°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種卡地酰胺鈉的精制工藝，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為丙 酮，降溫反應(yīng)溫度為1 〇 °C~15 °C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種卡地酰胺鈉的精制工藝，其特征在于，所述第二步的真空干 燥溫度為50°C~65°C，壓強(qiáng)為彡_0.08MPa。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種卡地酰胺鈉的精制工藝，其特征在于，所述第三步極性非質(zhì) 子溶劑為乙腈、二甲基甲酰胺，1，3_二甲基-2-咪唑啉酮，二甲基亞砜中的一種或者兩種的 混合物;極性非質(zhì)子溶劑與產(chǎn)物的重量比為1:1~1:10;所述反應(yīng)溫度為5°C~20°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述一種卡地酰胺鈉的精制工藝，其特征在于，所述極性非質(zhì)子溶劑 為乙腈，所述反應(yīng)穩(wěn)定為15°C~20°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種卡地酰胺鈉的精制工藝，其特征在于，所述第三步的真空干 燥溫度為50°C~65°C，壓強(qiáng)為彡_0.08MPa。
【文檔編號(hào)】C07C231/24GK106008254SQ201610369081
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月27日
【發(fā)明人】王足兵, 張林林, 吳晶, 柴雨柱, 徐丹, 朱春霞, 田舟山
【申請(qǐng)人】南京正大天晴制藥有限公司