具有淋巴靶向的超聲和磁共振雙模式造影劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及納米材料的制備領(lǐng)域，具體地涉及一種具有淋巴靶向的超聲和磁共振雙模式造影劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著醫(yī)學工程和計算機技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學影像學為臨床診斷提供了多種模態(tài)的醫(yī)學圖像。不同模態(tài)的醫(yī)學影像可以提供人體相關(guān)臟器和組織的不同信息。超聲成像可以連貫地、動態(tài)地觀察臟器的運動和功能；可以追蹤病變而不像其成像分層的限制。但是超聲診斷自身的分辨率和清晰度較低，氣體對超聲影響很大，患者容易受到腸氣干擾等多方面因素的影響，整體空間位置不能夠顯示在同一圖像中。磁共振成像具有軟組織分辨率高、成像參數(shù)多、圖像信息量大和無電離損害等優(yōu)點，已經(jīng)在臨床廣泛應用。但幾年來，單一功能的對比劑已不能滿足醫(yī)學多樣化的需求，因而雙模式造影劑能實現(xiàn)顯像優(yōu)勢互補而備受關(guān)注。目前具有超聲和磁共振雙模式的熱門造影劑有包裹液態(tài)氟碳的超聲造影劑、超順磁氧化鐵納米顆粒(super paramagnetic iron oxide, SP1)、量子點(quantumdots QDs)等。其中包裹氟碳的納米粒具有生化惰性、體內(nèi)半衰期長、能夠穿過血管內(nèi)皮間隙聚集在組織細胞表面，顯現(xiàn)出較強的反射和背向散射性能而實現(xiàn)超聲成像。由Lanza 等(Lanza GM, Wallace KD, Scott MJ, et al.A novel site-targeted ultrasoniccontract agent with broad b1medical applicat1n.Circulat1n, 1996)最早石開制的液態(tài)氟碳乳劑是一種特殊的超聲造影劑，其顆粒小具有較強穿透力，體內(nèi)穩(wěn)定性好，循環(huán)半衰期較長，因此有利于超聲顯像.如Huang等(Huang J, Xu J S，Xu R X.Heat-sensitivemicrobubbles for intraoperative assessment of cancer ablat1n margins[J].B1materials, 2010, 31 (6): 1278-1286.)用溶劑蒸發(fā)法制備了一種以PLGA為外殼內(nèi)充液態(tài)氟碳化合物(沸點為55°C )的熱敏感微氣泡，將其懸液注入豬的組織樣本內(nèi)并放于55°C的水浴內(nèi)lOmin，通過超聲輻照，注藥部位可見明顯對比增強。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，以臨床最廣泛使用的陽性造影劑為基礎(chǔ)，提供一種具有淋巴靶向的超聲和磁共振雙模式造影劑的制備方法。
[0004]本發(fā)明的方法包括如下步驟，以下步驟中份數(shù)是指質(zhì)量份數(shù):
[0005]a、將20?40份的表面活性劑加入到10?30份堿性溶液中，在30°C以上攪拌至少5分鐘，待表面活性劑完全溶解后，將100?250份硅源加入到該溶液中，繼續(xù)在30°C以上攪拌至少5分鐘后，加入10?20份磁性化合物，隨后生成溶膠混合物，接著在30°C以上攪拌至少6個小時，用酒精和去離子水在5000轉(zhuǎn)以上離心洗滌，隨后在烘箱中60°C以上烘干至少20小時得到粉末狀產(chǎn)物；
[0006]b、將上述a得到的粉末經(jīng)焙燒，焙燒溫度要求為500°C以上，加熱時間為至少4小時，即得到去除表面活性劑的粉末狀的納米介孔二氧化硅顆粒；
[0007]c、將上述b得到的50?100份的納米顆粒分散于500?800份的有機溶劑中，加入10?20份的硅烷偶聯(lián)劑，在30°C以上攪拌6小時以上后，用乙醇、去離子分別水洗滌，并用5000轉(zhuǎn)以上離心，隨后在烘箱中60°C以上烘干至少20小時得到粉末狀納米顆粒；
[0008]d、將上述c所得的100?200份的粉末狀納米顆粒分散于800?900份的水中，加入10?20份的交聯(lián)劑和50?60份的透明質(zhì)酸鈉，在30°C以上下攪拌5小時以上后，用水洗滌，并5000轉(zhuǎn)以上離心，隨后在烘箱中60°C以上烘干至少20小時得到粉末狀產(chǎn)物；
[0009]e、將上述d所得的500?600份粉末狀納米顆粒分散于的3000?4000份的水中，緩慢滴加20?30份的氟碳化合物，在30°C以上攪拌5小時以上，并用水洗滌，5000轉(zhuǎn)以上離心，隨后在烘箱中60°C以上烘干至少20小時，得到具有淋巴靶向的超聲和磁共振雙模式造影劑的納米顆粒。
[0010]優(yōu)選地，所述的表面活性劑為十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、雙十八烷基二甲基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、四丁酚醛、十二烷基苯磺酸鈉、聚乙二醇辛基苯基醚、聚氧乙烯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、椰油脂肪酸二乙醇酰胺、脂肪醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚中的至少一種。
[0011 ] 優(yōu)選地，所述的堿性溶液為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化媽、氫氧化鋇、氫氧化銅、氫氧化鎂、氫氧化亞鐵、氫氧化鐵、氫氧化鋁、碳酸鈉溶液和氨水中的至少一種。
[0012]優(yōu)選地，所述的硅源為一氧化硅、三氯氫硅、白炭黑、二硫化硅、原硅酸、四氟化硅、四氯化硅、四溴化硅、四碘化硅、1，1,3, 3-四甲基二硅氮烷、N-三甲基硅基咪唑、甲硅烷、乙硅烷、丙硅烷、異丁硅烷、正戊硅烷、環(huán)戊硅烷、白炭黑中的至少一種。
[0013]優(yōu)選地，所述的磁性化合物為二氧化錳、四氧化三錳、氯化錳、硫酸錳、鉻酸鈣、碳化錳、醋酸鈣和高錳酸鉀、氯化釓，硫酸釓、氧化釓、四氧化三鐵、氧亞鐵、四氧化三鐵、氧化鐵、氫氧化亞鐵、氫氧化鐵、硫酸亞鐵和氯化鐵中的至少一種。
[0014]優(yōu)選地，所述的有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、戊燒、己燒、辛燒、環(huán)己燒、環(huán)己酮、甲苯環(huán)己酮、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、環(huán)氧丙烷、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、乙腈、卩比啶、苯酸中的至少一種。
[0015]優(yōu)選地，所述的娃燒偶聯(lián)劑為乙稀基二氣娃燒、乙稀基二乙氧基娃燒、乙稀基二(β -甲氧乙氧基)硅烷、γ -縮水甘油丙基-三甲氧基硅烷、γ -甲基丙烯酰氧基丙基-三甲氧基硅烷、Ν-(β-氨乙基)-γ-氨丙基-三甲氧基硅烷、Ν-(β-氨乙基)-γ-氨丙基-甲基-三甲氧基硅烷、γ-氯丙基-三甲氧基硅烷中的至少一種。
[0016]優(yōu)選地，所述的交聯(lián)劑為四異氰酸酯、丙二胺、聚乙二醇、聚丙二醇、三羥甲基丙烷、聚丙二醇縮水甘油醚、B-甲基苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙二醛、正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、三甲氧基硅烷、對甲苯磺酸、對甲苯磺酰氯、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸丁酯、過氧化二異丙苯、過氧化雙2，4 一二氯苯甲酰、丙烯酸、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、二乙烯基苯、N-羥甲基丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺中的至少一種。
[0017]優(yōu)選地，所述的氟碳化合物為全氟丁基磺酰氟(FC-4)、全氟辛基磺酰氟(FC-8)、氟蟲胺(FC-9)、N-乙基全氟辛基磺酰胺乙醇(FC-10)、全氟辛基磺酸鉀(FC-95)、全氟丁基磺酸鉀(FC-98)、全氟辛基磺酰胺(FC-99)、全氟辛基磺酸銨(FC-120)、全氟辛基季銨碘化物(FC-134)、全氟辛基磺酸四乙基胺(FC-248)、N-全氟烷基磺?；⒈已趸柰?FC-922)、全氟烷(FC-40)、全氟烷基丙烯酸酯(FC-14)、N-氟苯磺酰亞胺、全氟己基磺酰氟、全氟己烷磺酸鉀、N-甲基全氟己基磺酰胺、N-甲基全氟己基磺酰胺基乙醇、全氟萘烷、全氟三丙胺中的至少一種。
[0018]優(yōu)選地，上述步驟a中，將20?40份的表面活性劑加入到10?30份堿性溶液中，在30?50°C下攪拌5?10分鐘，待表面活性劑完全溶解后，將100?250份硅源加入到該溶液中，繼續(xù)在30?50°C下攪拌10?15分鐘后，加入10?20份磁性化合物，隨后生成溶膠混合物，接著在30?50°C下攪拌6?9個小時，用酒精和去離子水在6000?8000轉(zhuǎn)離心洗滌，隨后在烘箱中用60?80°C烘干20?30小時得到粉末狀產(chǎn)物。
[0019]優(yōu)選地，上述步驟b中，在500?550°C下焙燒4?6小時。
[0020]優(yōu)選地，上述步驟c中:采用磁力攪拌，在30?40°C攪拌6?8小時后，用乙醇洗滌三遍后、用去離子水洗滌兩遍洗滌，并用6000?8000轉(zhuǎn)離心，隨后在烘箱中用70?80°C烘干20?30小時得到粉末狀產(chǎn)物。
[0021]優(yōu)選地，上述步驟d中，采用磁力攪拌，在30?50°C下攪拌7?9小時后，用水洗滌，并7000?8000轉(zhuǎn)離心，隨后在烘箱中用70?80°C烘干20?40小時得到粉末狀產(chǎn)物。
[0022]優(yōu)選地，上述步驟e中，采用磁力攪拌，在30?40°C下攪拌8?10小時，并用水洗滌，6000?8000轉(zhuǎn)離心，隨后在烘箱中用60?80°C烘干20?30小時得到具有淋巴靶向的超聲和磁共振雙模式造影劑的納米顆粒。
[0023]本發(fā)明上述方法通過添加表面活性劑、堿、硅源和磁性化合物形成摻雜磁性離子的介孔二氧化硅結(jié)構(gòu)，再接上靶向大分子，將氟碳化合物吸附在介孔孔道，形成具有淋巴靶向的超聲和磁共振雙模式造影劑。該制備方法簡單，所得的產(chǎn)物穩(wěn)定性好，能滿足臨床應用的需求。
[0024]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果:
[0025]本發(fā)明的優(yōu)點在于技術(shù)制備方法簡單，所得的產(chǎn)物介孔結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，生物相容性