專利名稱：含有托氟沙星或其鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為含有發(fā)揮抗菌作用的托氟沙星(7- (3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4- 二 氟苯基)-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸)或其鹽、以鋁作為構(gòu)成成分的金 屬化合物、硼砂、堿金屬氯化物及防腐劑的藥物用組合物，該藥物組合物具有優(yōu)異的穩(wěn)定性 及安全性。
背景技術(shù)：
眾所周知，托氟沙星是對于革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌非常優(yōu)異的抗菌劑。 另外，作為其溶液的穩(wěn)定化方法，已知有添加以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物、硼砂及堿金 屬氯化物的方法[專利文獻(xiàn)1]。然而，適用于滴眼用、滴鼻用及滴耳用等的水性液劑在長時間內(nèi)每次使用較少的 量。因此，水性液劑恐怕會被污染。迄今為止，還未發(fā)現(xiàn)含有托氟沙星或其鹽、以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物、硼 砂、堿金屬氯化物及防腐劑的藥物組合物?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本專利第3346586號

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題期望含有托氟沙星或其鹽、且具有防腐效果和防污染效果的藥物組合物。用于解決問題的方案在這樣的狀況下，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含有托氟沙星或其鹽、以 鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物、硼砂、堿金屬氯化物及防腐劑的藥物組合物具有優(yōu)異的穩(wěn) 定性及防腐效果、防污染效果，從而完成了本發(fā)明。發(fā)明的效果本發(fā)明的含有托氟沙星或其鹽、以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物、硼砂、堿金屬氯 化物及防腐劑的藥物組合物具有優(yōu)異的穩(wěn)定性及防腐效果、防污染效果，尤其是作為滴眼 液、滴鼻液及滴耳液是有用的。
具體實(shí)施例方式以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。本發(fā)明的藥物組合物可如下制造在托氟沙星或其鹽的懸浮液中添加以鋁作為構(gòu) 成成分的金屬化合物并溶解后，添加硼砂調(diào)節(jié)PH值，在該溶液中添加堿金屬氯化物進(jìn)行等 滲化，進(jìn)而添加防腐劑并溶解。作為本發(fā)明藥物組合物中使用的托氟沙星的鹽，例如可列舉出與鹽酸、硫酸及磷酸等無機(jī)酸的鹽；與醋酸、乳酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、馬來酸、丙二酸及葡糖酸等有 機(jī)酸的鹽；與天冬氨酸及谷氨酸等氨基酸的鹽；鈉鹽及鉀鹽等，優(yōu)選與對甲苯磺酸的鹽。另外，托氟 沙星或其鹽以溶劑化物、水合物及各種形狀的晶體存在的情況下，它們 均可用在本發(fā)明中，優(yōu)選使用托氟沙星對甲苯磺酸鹽水合物。托氟沙星或其鹽的用量相對于藥物組合物為0. 1 3%，優(yōu)選為0. 3%。作為本發(fā)明的藥物組合物中使用的堿金屬氯化物，例如可列舉出氯化鈉及氯化鉀 等，優(yōu)選氯化鈉。堿金屬氯化物的用量為溶液的等滲化所需的量。作為本發(fā)明的藥物組合物中使用的以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物，例如可列舉 出硫酸鋁鉀、氯化鋁及硫酸鋁以及它們的水合物等，優(yōu)選硫酸鋁鉀十二水合物。以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物的用量通常為托氟沙星或其鹽的0. 1 30倍摩 爾，優(yōu)選0. 1 10倍摩爾。本發(fā)明的藥物組合物的pH值在溶解時為3. 5 7. 0，優(yōu)選為4. 0 6. 5，該pH值可 通過硼砂的用量來調(diào)節(jié)。根據(jù)需要，也可以在本發(fā)明的藥物組合物中添加其他堿或酸。作 為堿，可列舉出例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸鉀等。作為酸，例如可列舉出鹽酸、 硫酸、磷酸、醋酸、對甲苯磺酸及甲磺酸等。作為本發(fā)明的藥物組合物中使用的防腐劑，可列舉出芐索氯銨、對羥基苯甲酸甲 酯、對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、脫氫醋酸鈉及苯甲酸鈉等，優(yōu)選對羥基苯甲酸乙酯。防腐劑的用量優(yōu)選為藥物組合物的0.001 0. 1%，進(jìn)一步優(yōu)選為0.03 0. 05%。本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選的一個例子為將托氟沙星對甲苯磺酸鹽水合物懸浮 于水中，添加硫酸鋁鉀十二水合物并溶解后，添加硼砂調(diào)節(jié)PH值，向該溶液中添加氯化鈉 進(jìn)行等滲化，進(jìn)而添加防腐劑而得到的液劑。本發(fā)明的藥物組合物主要可以應(yīng)用于注射用(溶液或用時溶解型)、滴眼用、滴鼻 用、滴耳用、口腔用或口服用的制劑。調(diào)制制劑時，也可以進(jìn)一步添加藥學(xué)上容許的助劑。作 為助劑，可列舉出賦形劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑、矯味劑、增稠劑及無痛化劑等。投與方法、投與量及投與次數(shù)可根據(jù)患者的年齡、體重及癥狀而適當(dāng)選擇。關(guān)于 本發(fā)明的藥物組合物，通常對成人采用口服投與或非口服(例如注射及對直腸部位的投與 等)投與，可將以托氟沙星計(jì)為0. 1 50mg/kg/天的量分成1次 數(shù)次投與。本發(fā)明的藥 物組合物以滴眼、滴耳及滴鼻等投與時，可將以托氟沙星計(jì)為1 100 μ g/kg/天的量分成 1次 數(shù)次投與。實(shí)施例接著，列舉出實(shí)施例、比較例及試驗(yàn)例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。作為化合物A，使用托氟沙星對甲苯磺酸鹽水合物。試驗(yàn)例2中的比較制劑為未添加防腐劑并通過與實(shí)施例1同樣的方法制造的滴眼液。實(shí)施例1將0. 3g化合物A及0. 12g硫酸鋁鉀十二水合物添加到90mL純化水中，在55°C下 使其溶解。添加0. Ig硼砂及0. Ig對羥基苯甲酸乙酯并使其溶解。將該溶液冷卻至室溫后，以氯化鈉進(jìn)行等滲化。用氫氧化鈉溶液將PH值調(diào)節(jié)至5. 2，加純化水使總量為lOOmL。將 該溶液用膜濾器(0. 22 μ m)進(jìn)行過濾除菌后，填充到聚乙烯制滴眼瓶中，制造滴眼液。實(shí)施例2 使用0. 05g對羥基苯甲酸乙酯，通過與實(shí)施例1同樣的方法制造滴眼液。實(shí)施例3使用0. 03g對羥基苯甲酸乙酯，通過與實(shí)施例1同樣的方法制造滴眼液。實(shí)施例4使用0. 02g對羥基苯甲酸乙酯，通過與實(shí)施例1同樣的方法制造滴眼液。比較例1將0. 3g化合物A及0. 12g硫酸鋁鉀十二水合物懸浮于90mL純化水中，在55°C下 使其溶解。在該溶液中溶解0. Ig硼砂及0. 82g氯化鈉。進(jìn)而，向該溶液中添加7mL純化水 及l(fā)mg/mL苯扎氯銨水溶液3mL。添加苯扎氯銨后確認(rèn)到不溶物。試驗(yàn)例1 (防腐劑對制劑的穩(wěn)定件造成的影響)將實(shí)施例2的制劑在室溫及冷藏下保存，6周后，測定化合物A的濃度。求出6周后的化合物A的殘存率。殘存率(％ ) = (6周后的化合物A的濃度/開始時的化合物A的濃度)X 100結(jié)果示于表1中。[表 1]
保存條件_殘存率(%)室溫99.8
_冷藏_99^9_實(shí)施例2的制劑是穩(wěn)定的。試驗(yàn)例2 (防腐效果)防腐效果采用如下的方法進(jìn)行測定基于Clinical andLaboratory Standards Institute (美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會，CLSI)推薦的酵母的敏感性測定標(biāo)準(zhǔn)方法M27-A3 及絲狀真菌的敏感性測定標(biāo)準(zhǔn)方法M38-A2的微量液體稀釋法。敏感性測定培養(yǎng)基使用 過濾除菌后的添加有0. 5 %葡萄糖的0. 67 % Difco酵母氮源-無氨基酸培養(yǎng)基(Yeast Nitrogen Base without AminoAcids, YNB)。白色念珠菌TIMM1623 (Candida albicans TIMM1623)的接種菌液如下進(jìn)行調(diào)制 將冷凍保存的菌液用10倍濃度的YNB稀釋，使其達(dá)到最終接種菌量(lX103CFU/mL)的10 倍濃度。煙曲霉TIMM0063 (Aspergi Ilus fumigatus TIMM0063)的接種菌液如下進(jìn)行調(diào)制 將冷藏保存的菌液用10倍濃度的YNB稀釋，使其達(dá)到最終接種菌量(lX104CFU/mL)的10 倍濃度。在游離培養(yǎng)用多孔板MS-8096R (住友 '-夕，4卜，96孔，平底)上，將180yL的 實(shí)施例1 4及比較制劑，用蒸餾水以公比2逐級稀釋10次。進(jìn)而，將接種菌液接種至各孔中，每孔20 μ L，用微孔板混勻儀(Microplate Mixer)使其懸浮。在35°C下培養(yǎng)48小時 后，通過目視進(jìn)行判斷。另外，為酵母時，判斷前用微孔板混勻儀使培養(yǎng)液懸浮。為了得到防腐效果的指標(biāo)，用肉眼確定可觀察到透明的孔的最大的稀釋倍數(shù)。結(jié) 果示于表2中。[表 2]
待測物質(zhì)確認(rèn)到生長抑制的最大的稀釋倍率
白色念珠茵煙曲霉
(C.albicans )( A.fumigatus )
_TIMM1623_TIMM0063
實(shí)施例1 2 2 實(shí)施例2 1 2 實(shí)施例3 1 1 實(shí)施例4 -a 1 比較制劑_^__a原液中確認(rèn)到50%以上的生長抑制b沒有確認(rèn)到生長抑制未添加防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的制劑沒有確認(rèn)到真菌的生長抑制。但是，含有 0. 03 0. 對羥基苯甲酸乙酯的制劑完全抑制了真菌的生長。由以上的結(jié)果獲知，含有托氟沙星或其鹽、以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物、硼 砂、堿金屬氯化物及防腐劑的本發(fā)明的藥物組合物具有穩(wěn)定性及防腐效果、防污染效果，尤 其是作為滴眼液、滴鼻液及滴耳液非常優(yōu)異。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其含有7- (3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2,4- 二氟苯基)-6"氟-1， 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸或其鹽、以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物、硼砂、堿金 屬氯化物及防腐劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，防腐劑為對羥基苯甲酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物為硫酸 鋁鉀十二水合物，堿金屬氯化物為氯化鈉，以及，防腐劑為對羥基苯甲酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中，對羥基苯甲酸乙酯的含量相對于藥物組 合物為0. 001 0. 1%。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有托氟沙星或其鹽的藥物組合物，其為穩(wěn)定性及防腐效果、防污染效果優(yōu)異的藥物用組合物。含有托氟沙星或其鹽、以鋁作為構(gòu)成成分的金屬化合物、硼砂、堿金屬氯化物及防腐劑的藥物組合物具有優(yōu)異的穩(wěn)定性及防腐效果、防污染效果，尤其作為滴眼液、滴鼻液及滴耳液是有用的。
文檔編號A61K31/4375GK102028684SQ20101029280
公開日2011年4月27日 申請日期2010年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者西村節(jié)子 申請人:富山化學(xué)工業(yè)株式會社