一種恩曲他濱水楊酸鹽及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種恩曲他濱水楊酸鹽及其制備方法和用途。所述恩曲他濱水楊酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式2所示。所述恩曲他濱水楊酸鹽不含結(jié)晶水。
【專利說明】一種恩曲他濱水楊酸鹽及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新的化合物，尤其涉及恩曲他濱水楊酸鹽及其制備方法和用途?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]恩曲他濱(emtricitabine)，化學(xué)名為(2R，5S)_5_ 氟 _1-[2_(羥甲基)_1，3_氧硫雜環(huán)戊烷-5-基]胞嘧啶，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示，為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。恩曲他濱臨床上用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物合用治療HIV-1感染(艾滋病)。此外，基于恩曲他濱和富
馬酸替諾福韋酯的固定劑量復(fù)方制劑在艾滋病的治療和預(yù)防上具有舉足輕重的地位。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種恩曲他濱水楊酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式2所示；所述化合物不含結(jié)晶水；
2.如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽，其特征在于，在所述式2化合物晶型甲的X-射線粉末衍射（XRPD)譜（Cu Ka輻射）中，在下述2 Θ角有特征峰：7. 92±0. 2°，9.51±0.2。，13. 26±0. 2°，14. 37±0. 2°，16. 23±0. 2°，19. 94±0. 2° ,20. 33±0. 2°，22. 26±0. 2° ,23. 59±0. 2°，26·69±0·2°，32. 04±0. 2° 和 38. 81±0. 2°。
3.如權(quán)利要求2所述的恩曲他濱水楊酸鹽，其特征在于，在所述晶型甲的差示掃描量熱（DSC)譜中，有一個主要吸熱峰，起始溫度為123-127°C，峰溫度為125_129°C。
4.如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽，其特征在于，在所述式2化合物晶型乙的XRro譜（Cu Ka輻射）中，在下述2Θ角有特征峰：7. 64±0. 2°，10. 07±0. 2°，10.99±0. 2 °，12. 36±0. 2 °，15. 16±0. 2 °，15. 44±0. 2 °，16. 66±0. 2 °，17. 21±0. 2 °，20. 17±0. 2 °，23. 77±0. 2 °，24. 18±0. 2 °，25. 23. 18±0. 2 °，26. 43±0· 2。和 28. 72±0· 2。。
5.如權(quán)利要求4所述的恩曲他濱水楊酸鹽，其特征在于，在所述晶型乙的DSC譜中，有一個主要吸熱峰，起始溫度為107-111 °C，峰溫度為111-115°C。
6.如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽，其特征在于，以重量計，其中所述式2化合物晶型甲的含量為0-100%，所述式2化合物晶型乙的含量為0-100%。
7.如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽，其特征在于，在其DSC譜中有下述兩個吸熱峰：其中，起始溫度為106°C _116°C，優(yōu)選108°C -115 °C ; 一個吸熱峰的峰溫度為112°C -120 °C,優(yōu)選115°C -120 °C ;另一個吸熱峰的峰溫度為120°C -128 °C,優(yōu)選120 0C -127。。。
8.如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽，其特征在于，在其XRH)譜（CuKa輻射）中，在下述 2Θ 角有特征峰：7. 91±0. 2°，10.12±0.2。，12.42±0.2°，15.91±0.2°，16. 24±0. 2 °，16. 72±0. 2 °，20. 25±0. 2 °，24. 22±0. 2 °，25. 70±0. 2 °，26. 47±0. 2° ,28. 46±0. 2°，和 28. 92±0. 2°。
9.一種如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽的制備方法，其特征在于，它包括下述步驟： (a)將恩曲他濱和水楊酸在水中混合、加熱溶解，得到混合物a; (b)將混合物a冷卻，得到如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，在步驟（a)中加熱至70-90°C或加熱至恩曲他濱和水楊酸完全溶解。
11.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，在步驟（b)中冷卻至15-50°c，優(yōu)選至室溫-50°C。
12.—種如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽的制備方法，其特征在于，它包括下述步驟：(i)將化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式3所示的化合物和還原劑反應(yīng)，得到含有恩曲他濱的混合物i ;
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述含有恩曲他濱的混合物i中的溶劑，以總重量計，其中水的含量為80-100%，優(yōu)選90-100%。
14.一種如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽的用途，其特征在于，所述式2化合物用于制備恩曲他濱，它包括下述步驟:將式2化合物與堿化試劑混合，得到恩曲他濱。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，所述堿化試劑選自三乙胺、二異丙基乙基胺。
16.—種恩曲他濱的制備方法，其特征在于，將如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽作為中間體，所述的制備方法包括步驟: (1)將化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式3所示的化合物和還原劑反應(yīng)，得到混合物I; (2)將混合物I和水楊酸混合，加熱溶解得到混合物2； (3)將混合物2冷卻，得到如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽； (4)將所得如權(quán)利要求1所述的恩曲他濱水楊酸鹽與堿化試劑混合，得到恩曲他濱； 所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀； 所述堿化試劑選自三乙胺、二異丙基乙基胺。
17.如權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述含有恩曲他濱的混合物I中的溶劑，以總重量計，其中水的含量為80-100%，優(yōu)選90-100%。
18.如權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中加熱至70-90°C或加熱至混合物I和水楊酸完全溶解。
19.如權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中冷卻至15-50°C，優(yōu)選至室溫-50°C。
【文檔編號】C07C51/41GK103833741SQ201210479527
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月22日
【發(fā)明者】張慶文, 唐飛, 戈耘, 侯建, 王國平 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司