專利名稱：：修飾釋放的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般地涉及修飾釋放的藥物組合物，更具體地涉及修飾釋放的含麻醉劑和/或鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物，所述藥物組合物生物粘附于陰道腔表面、外陰表面或皮膚。本發(fā)明還一般地涉及制備該組合物的方法、4吏用該組合物的治療方法、該組合物制備藥物的用途、以及包含該組合物的藥盒。
背景技術(shù)：
：外陰痛(vulvodynia)是以女性外生殖器的灼燒、針刺感、刺激或生痛為特征的慢性外陰不適或疼痛，但是沒有引起這些癥狀的外陰或陰道感染。燒灼感是最常見的，但癥狀的類型和嚴(yán)重程度是高度個(gè)體化的。疼痛可為持續(xù)的或間歇的、局限性的或彌散的。外陰痛被分為兩種亞型-感覺遲鈍性外陰痛(也稱為一般性外陰感覺遲鈍)和外陰前庭炎綜合征(也稱為局限于前庭的外陰感覺遲鈍)。感覺遲鈍性外陰痛癥狀可以是彌散的或不同時(shí)間在不同區(qū)域內(nèi)。例如，疼痛可出現(xiàn)于大陰唇、小陰唇和/或前庭。一些女性經(jīng)歷陰蒂、陰阜、會(huì)陰、前庭和/或大腿內(nèi)側(cè)的疼痛。疼痛可為持續(xù)的或間歇的。癥狀并非必然由對外陰的接觸和擠壓引起(例如性交或騎自行車)，但這些活動(dòng)常常加重癥狀。感覺遲鈍性外陰痛在絕經(jīng)后女性或有背部損傷史的年輕女性中更為常見。外陰前庭炎是一種外陰的慢性燒灼性不適，并被認(rèn)為具有多種原因。具有外陰前庭綜合征的女性典型地僅在前庭并且僅在施加接觸或擠壓期間或之后有疼痛。燒灼感是最常見的癥狀并可在例如以下的一些或全部中有灼燒感性交、塞入棉塞、婦科檢查、騎自行車以及穿緊身褲。在1987年，EduardFriedrich建立了診斷外陰前庭炎的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)接觸前庭或嘗試進(jìn)入陰道時(shí)嚴(yán)重疼痛，對局限于外陰前庭的壓力敏感，以及局限于不同程度前庭紅斑的生理發(fā)現(xiàn)。Galask等(美國專利No.5,888,523)討論了通過應(yīng)用含非齒體抗炎藥的局部乳劑治療與外陰痛或外陰前庭炎相關(guān)之疼痛的方法。Nyrjesy等(美國專利No.6,150,400)討論了通過應(yīng)用組合物治療外陰前庭炎的方法，所述組合物包含抑制從肥大細(xì)胞中釋放遞質(zhì)的化合物。Zolnoun等(Obstetrics&Gynecology102(1):84-87(2003))討論了通過應(yīng)用5%利多卡因軟骨治療外陰前庭炎的方法。申請人沒有發(fā)現(xiàn)對感覺遲鈍性外陰痛、外陰前庭炎或外陰痛的任何治愈手段。因此，持續(xù)需要可減緩這些疾病癥狀的替代性組合物和治療方法，從而提供部分或完全的緩解。本發(fā)明提供一般地針對此需求的組合物和治療方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明一般地涉及修飾釋放的藥物組合物，更具體地涉及修飾釋放的含麻醉劑和/或鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物，所述藥物組合物生物粘附于陰道腔表面、外陰表面或皮膚，本發(fā)明還一般地涉及制備該組合物的方法、使用該組合物的治療方法、該組合物制備藥物的用途、以及包含該組合物的藥盒。所述組合物和治療方法特別適用于人，但也可用于其它動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，比如非人靈長類(例如猴、黑猩猩等)，伴侶動(dòng)物(companionanimals)(例如狗、貓、馬等)，農(nóng)場動(dòng)物(例如山羊、綿羊、豬、牛等)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如小鼠、大鼠等)，以及野生和動(dòng)物園動(dòng)物(例如狼、熊、鹿等)。因此，筒要地說，本發(fā)明部分地涉及生物粘附于陰道腔表面、外陰表面或皮膚的修飾釋放的藥物組合物。所述組合物包含兩相(即至少兩相存在于組合物中)。一相是疏水性外相。另一相是水性內(nèi)相，其包裹或分散于所述外相中。至少一相包含麻醉劑或鎮(zhèn)痛劑(即該相包含一種或多種麻醉劑、一種或多種鎮(zhèn)痛劑、或者一種或多種麻醉劑和一種或多種鎮(zhèn)痛劑)。本發(fā)明還部分地涉及治療雌性不適、感覺遲鈍性外陰痛、外陰前庭炎或外陰痛的方法。所述方法包括施用上述組合物。本發(fā)明還部分地涉及上述組合物制備藥物的用途。所述藥物可用于治療雌性不適、感覺遲鈍性外陰痛、外陰前庭炎或外陰痛。本發(fā)明還部分地涉及用于治療雌性不適、感覺遲鈍性外陰痛、外陰前庭炎或外陰痛的藥盒。此藥盒包含上述組合物。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，通過閱讀本專利，申請人之發(fā)明的進(jìn)一步益處將是顯而易見的。詳細(xì)說明本詳細(xì)說明僅意在使本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員熟悉申請人的發(fā)明、其原理及其實(shí)際應(yīng)用，以使本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員可適應(yīng)性修改并以其多種形式應(yīng)用本發(fā)明，使得它們可以最好地適應(yīng)具體用途的需要。本說明及其具體實(shí)施例意在僅用于舉例說明的目的。因此，本發(fā)明不限于本專利中描述的具體實(shí)施方案，并可對其進(jìn)行各種改進(jìn)。本發(fā)明的組合物包括修飾釋放的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，這些組合物包括延長釋放的組合物。延長釋放的組合物通常為應(yīng)用后在一段長時(shí)間期間釋放至少一種或多種活性成分的實(shí)質(zhì)性部分的組合物。在另一些實(shí)施方案中，這些組合物包括延遲釋放的組合物。延遲釋放的組合物通常是在施用后一定時(shí)間而非即時(shí)釋放至少一種或多種活性成分的實(shí)質(zhì)性部分。本發(fā)明的修飾釋放的組合物通常是靶向釋放的組合物。特別地，它們將至少一種或多種活性成分的實(shí)質(zhì)性部分局部地遞送至特定區(qū)域、器官或組織，更具體地，遞送至陰道腔表面、外陰表面和/或皮膚。如本專利中使用的，"皮膚"為身體的外部覆蓋部分。本發(fā)明的修飾釋放的組合物通常是生物粘附性的，使得在局部施用時(shí)，其通常粘附于陰道腔和前庭內(nèi)面的粘膜層、外陰表面和粘膜、或皮膚；保持其完整性；和/或顯示長時(shí)間的物理穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通常粘附于陰道腔內(nèi)面的粘膜層。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通常粘附于前庭的粘膜襯層。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通常粘附于外陰表面和粘膜。以及在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通常粘附于皮膚。本發(fā)明的組合物包含疏水性外相和水性內(nèi)相。水性內(nèi)相被包裹于或分散于疏水性外相中。兩相中至少一相包含活性成分(即至少一種活性成分存在于至少一相中)。如在本專利中使用的，"活性成分"或"藥物"是負(fù)責(zé)組合物藥理活性的成分。如以下所討論的，可以鹽的形式使用本發(fā)明組合物中的活性成分。因此，在本專利中使用的術(shù)語"活性成分"、"藥物"和"化合物"包括這些活性成分、藥物和化合物的鹽。例如，"利多卡因"包括利多卡因鹽(例如鹽酸利多卡因)，"苯海拉明"包括苯海拉明鹽(例如鹽酸苯海拉明)，"麻醉劑"包括可作為麻醉劑使用的化合物以及可用作麻醉劑使用的這些化合物的鹽。本發(fā)明的組合物可在外相中、內(nèi)相中或兩相中包含活性成分。活性成分在一相中的存在取決于例如活性成分的疏水性或親水性、活性成分的期望藥理學(xué)性質(zhì)、組合物中成分的類型等。特定成分在一相中的合意性取決于例如該成分的功能、所治療疾病、活性成分被施用的環(huán)境(例如pH)等。例如，本發(fā)明的組合物可在多于一相中包含相同的活性成分(例如利多卡因)。在這樣的實(shí)施方案中，活性成分在不同時(shí)間和/或經(jīng)過不同的時(shí)間期間從不同相中釋放。例如，存在于一相中的活性成分的實(shí)質(zhì)性部分可在局部施用組合物后被迅速釋放，而存在于另一相中的活性成分的實(shí)質(zhì)性部分可在施用后在一段長時(shí)間期間中被釋放。本發(fā)明的組合物也可包含兩種或多種活性成分，其在不同的時(shí)間和經(jīng)過不同的時(shí)間段從相同或不同的相中被釋放。例如，一些活性成分的實(shí)質(zhì)性部分可在局部施用組合物之后被迅速釋放，而另一些活性成分的實(shí)質(zhì)性部分可在應(yīng)用后在不同的長時(shí)間段中被釋放。在一些實(shí)施方案中，活性成分在局部施用組合物后釋放至少約1分鐘。在另一些實(shí)施方案中，活性成分在局部施用組合物后釋放至少約IO分鐘。在另一些實(shí)施方案中，活性成分在局部施用組合物后釋放至少約3小時(shí)。在再一些實(shí)施方案中，活性成分在局部施用組合物后釋放至少約6小時(shí)。在又一些實(shí)施方案中，活性成分在局部施用組合物后釋放至少約3天。在施用后活性成分的釋放將在某些程度上減弱，這經(jīng)常在局部施用組合物后不超過約10天。本發(fā)明的組合物包含麻醉劑或鎮(zhèn)痛劑。換言之，除組合物中的其它成分以外，一種或多種麻醉劑、一種或多種鎮(zhèn)痛劑、或者一種或多種麻醉劑和一種或多種鎮(zhèn)痛劑可存在于組合物中。所述麻醉劑例如可以是局部麻醉劑和表面麻醉劑。"局部麻醉劑通常為在有限的身體區(qū)域內(nèi)通過局部作用于感覺神經(jīng)來抑制痛覺的藥物。"表面麻醉劑"通常為可經(jīng)施用于粘膜和/或皮膚而起效的局部麻醉劑。合適的麻醉劑通常包括例如氯胺酮、氨苯丁酯、丙嗎卡因、達(dá)克羅寧、依替卡因、苯佐卡因、二丁卡因、可卡因、普魯卡因、丙胺卡因、氯普魯卡因、曱哌卡因、丁哌卡因、丁卡因、cetacaine、丙美卡因、羅哌卡因、以及利多卡因。在一些實(shí)施方案中，所述麻醉劑包含表面麻醉劑。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于目標(biāo)區(qū)域時(shí)所述麻醉劑很少引起或不引起刺激。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于目標(biāo)區(qū)域時(shí)所述麻醉劑具有低毒性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至多約10o/。的麻醉劑(以重量計(jì))(即每約100g組合物含至多約10g麻醉劑(總計(jì)))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.1到約10%的麻醉劑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的麻醉劑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的麻醉劑(以重量計(jì))。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的麻醉劑(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述麻醉劑包括利多卡因。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的利多卡因(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的利多卡因(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的利多卡因(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的利多卡因(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述麻醉劑為苯佐卡因。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的苯佐卡因(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的苯佐卡因(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的苯佐卡因(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的苯佐卡因(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的苯佐卡因(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述麻醉劑為丁卡因。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的丁卡因(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的丁卡因(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的丁卡因(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的丁卡因(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的丁卡因(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，組合物包含一種以上的以下麻醉劑丙嗎卡因、苯佐卡因、二丁卡因、丁卡因、cetacaine、達(dá)克羅寧、以及利多卡因。所述鎮(zhèn)痛劑例如可以是阿片類或非阿片類鎮(zhèn)痛劑。合適的阿片類鎮(zhèn)痛劑典型地包括例如可待因、雙氫可待因、芬太尼、布他比妥、噴他佐辛、納洛酮、氫可酮、左啡諾、哌替咬、嗎啡、美沙酮、羥考酮、布托啡諾、羥嗎啡酮、丙氧吩以及哌替啶。合適的非阿片類鎮(zhèn)痛劑典型地包括例如雙氯芬酸、辣椒素、甲丙氨酯、鄰甲苯海拉明、美索巴莫、雙水楊酯、卡立普多以及曲馬多。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于目標(biāo)區(qū)域時(shí)所述鎮(zhèn)痛劑很少引起或不引起刺激。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于目標(biāo)區(qū)域時(shí)所述鎮(zhèn)痛劑具有低毒性。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于目標(biāo)區(qū)域時(shí)所述鎮(zhèn)痛劑是有效的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至多約10%的鎮(zhèn)痛劑(以重量計(jì))(即每約100g組合物含至多約10g鎮(zhèn)痛劑(總計(jì)))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的鎮(zhèn)痛劑(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的鎮(zhèn)痛劑(以重量計(jì))。在又一些實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的鎮(zhèn)痛劑(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的鎮(zhèn)痛劑(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述鎮(zhèn)痛劑為芬太尼。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的芬太尼(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10。/。的芬太尼(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的芬太尼(以重量計(jì))。仍是在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的芬太尼(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的芬太尼(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述鎮(zhèn)痛劑為雙氯芬酸。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的雙氯芬酸(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10。/。的雙氯芬酸(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的雙氯芬酸(以重量計(jì))。在又一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的雙氯芬酸(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的雙氯芬酸(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述鎮(zhèn)痛劑為辣椒素。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的辣椒素(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.01到約10%的辣椒素(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的辣椒素(以重量計(jì))。在又一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的辣椒素(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的辣椒素(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述鎮(zhèn)痛劑為曲馬多。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的曲馬多(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的曲馬多(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5。/。的曲馬多(以重量計(jì))。在又一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.5到約5%的曲馬多(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3。/。的曲馬多(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，組合物中的一種或多種麻醉劑和一種或多種鎮(zhèn)痛劑的總量為至多約10%(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，一種或多種麻醉劑和一種或多種鎮(zhèn)痛劑的總量為從約0.01到約10%(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，一種或多種麻醉劑和一種或多種鎮(zhèn)痛劑的總量為從約0.1到約10%(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，一種或多種麻醉劑和一種或多種鎮(zhèn)痛劑的總量為至多約5%(以重量計(jì))。在又一些實(shí)施方案中，一種或多種麻醉劑和一種或多種鎮(zhèn)痛劑的總量為從約0.5到約5%(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，一種或多種麻醉劑和一種或多種鎮(zhèn)痛劑的總量為從約1到約3%(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含免疫調(diào)節(jié)劑(即所述組合物包含一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑藥物)。免疫調(diào)節(jié)劑通常為削弱或抑制免疫系統(tǒng)的藥物，從而降低炎癥。免疫調(diào)節(jié)劑包括例如抗組胺劑?？菇M胺劑通常為對抗組胺效應(yīng)的藥物。適用于本發(fā)明組合物的抗組胺劑典型地包括例如抗組胺劑，例如苯海拉明、氯苯那敏、羥,、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、阿伐斯汀、依巴斯汀、非索非那定、咪唑斯汀、賽庚定、氮萆斯汀以及異丙嗪。適用于本發(fā)明組合物的抗組胺劑典型地包括例如H2抗組胺劑，例如布立馬胺、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、以及尼扎替丁。適用于本發(fā)明組合物的抗組胺劑典型地包括例如H3抗組胺劑，例如倍他司丁、perceptin、ciproxifan、thioperamide以及iodoproxyfan。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于目標(biāo)區(qū)域時(shí)所述免疫調(diào)節(jié)劑很少引起或不引起刺激。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于目標(biāo)區(qū)域時(shí)所述免疫調(diào)節(jié)劑具有低毒性。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于目標(biāo)區(qū)域時(shí)所述免疫調(diào)節(jié)劑是有效的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至多約10%的免疫調(diào)節(jié)劑(以重量計(jì))(即每約100g組合物含至多約10g免疫調(diào)節(jié)劑(總計(jì)))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.01到約10%的免疫調(diào)節(jié)劑(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的免疫調(diào)節(jié)劑(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約5%的免疫調(diào)節(jié)劑(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的免疫調(diào)節(jié)劑(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含麻醉劑，所述麻醉劑包含利多卡因，并且所述免疫調(diào)節(jié)劑包含苯海拉明。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含至多約10%的利多卡因(以重量計(jì))和至多約10%的苯海拉明(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.01到約10%的苯海拉明(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及至多約5%的苯海拉明(以重量計(jì))。在又一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.5到約5%的苯海拉明(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約1到約3%的苯海拉明(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含細(xì)胞因子抑制性藥物(例如組合物包含一種或多種細(xì)胞因子抑制性藥物)。細(xì)胞因子通常作為細(xì)胞間信號(hào)起作用，介導(dǎo)免疫反應(yīng)性細(xì)胞間的反應(yīng)。細(xì)胞因子抑制性藥物通常對抗細(xì)胞因子的效應(yīng)，從而降低炎癥。細(xì)胞因子抑制性藥物例如可以對抗白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-a、和/或干擾素-Y的效應(yīng)。細(xì)胞因子抑制性藥物包括例如抗組胺劑，例如上述討論的HpH2和H3抗組胺劑。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)施用時(shí)所述細(xì)胞因子抑制性藥物很少引起或不引起刺激。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)施用時(shí)所述細(xì)胞因子抑制性藥物具有低毒性。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)表面施用于粘膜或皮膚時(shí)所述細(xì)胞因子抑制性藥物是有效的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至多約10%的細(xì)胞因子抑制性藥物(以重量計(jì))(即每約100g組合物含至多約10g細(xì)胞因子抑制性藥物(總計(jì)))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約O.Ol到約10。/。的細(xì)胞因子抑制性藥物(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的細(xì)胞因子抑制性藥物(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約5%的細(xì)胞因子抑制性藥物(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的細(xì)胞因子抑制性藥物(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含麻醉劑，所述麻醉劑包含利多卡因，并且所述細(xì)胞因子抑制性藥物包含苯海拉明。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約10。/。的利多卡因，以及至多約10%的苯海拉明(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.01到約10%的苯海拉明(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約5的利多卡因(以重量計(jì))，以及至多約5%的苯海拉明(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.5到約5%的苯海拉明(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約1到約3%的苯海拉明(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含抗感染藥(例如組合物包含一種或多種抗感染藥)。所述抗感染藥可為例如抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗細(xì)菌藥或抗原蟲藥。合適的抗生素典型地包括例如青霉素類抗生素(例如阿莫西林、氨千西林、阿洛西林、羧千西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林和替卡西林)，氨基糖苷類抗生素(例如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、以及妥布霉素)，頭孢菌素類抗生素(例如頭孢羥氨節(jié)、頭孢唑林、頭孢氨千、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊將、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑?qū)?、頭孢曲松以及頭孢吡將)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如阿奇毒素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、以及醋竹桃霉素)，會(huì)諾酮類抗生素(例如環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、以及曲伐沙星)，磺胺類抗生素(例如磺胺米隆、酞磺醋胺、酞磺胺美唑、柳氮磺處啶、磺胺異P惡唑以及甲氧節(jié)啶)，四環(huán)素類抗生素(例如地美環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素以及四環(huán)素)，糖肽類抗生素(替考拉寧和萬古霉素)，和多肽類抗生素(例如桿菌肽、粘菌素(colistin)以及多粘菌素B)以及氯霉素、克林霉素、乙胺丁醇、磷霉素、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑酮、曱硝唑、呋喃妥因、吡喚酰胺、利福平以及大觀霉素。合適的抗真菌劑通常包括例如布康唑、氟康唑和克霉唑。合適的抗病毒劑通常包括例如伐昔洛韋、阿昔洛韋和泛昔洛韋。合適的抗細(xì)菌藥通常包括例如呋喃妥因。合適的抗原蟲藥通常包括例如噴他脒、甲硝唑、氯喹、蘇拉明、甲氧節(jié)啶、磺胺嘧咬、阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、furazolydone、咬喃西林、以及磺胺曱嚼唑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含至多約10%的抗感染藥(即每約100g組合物含至多約10g抗感染藥(總計(jì)))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.001到約10%的抗感染藥(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的抗感染藥(以重量計(jì))。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約5%的抗感染藥(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的抗感染藥(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含麻醉劑，所述麻醉劑包含利多卡因，并且所述抗感染藥包含抗真菌劑。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述抗真菌劑包含布康唑。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及至多約10。/。的布康唑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.01到約10%的布康唑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及至多約5%的布康唑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.5到約5%的布康唑(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約1到約3%的布康唑(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含麻醉劑，所述麻醉劑包含利多卡因，并且抗感染藥包含抗生素。在一些這樣的實(shí)施方案中，抗生素包含克林霉素。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及至多約10%的克林霉素(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.01到約10%的克林霉素(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及至多約5%的克林霉素(以重量計(jì))。仍是在進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.5到約5%的克林霉素(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約1到約3%的克林霉素(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含麻醉劑，所述麻醉劑包含利多卡因，所述免疫調(diào)節(jié)劑包含苯海拉明，并且所述抗感染藥包含布康唑。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的利多卡因(以重量計(jì))、至多約10%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及至多約10%的布康唑(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))、從約0.01到約10%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約0.01到約10%的布康唑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的利多卡因(以重量計(jì))、至多約5%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及至多約5%的布康唑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約5%的利多卡因(以重量計(jì))、從約0.5到約5%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約0.5到約5%的布康唑(以重量計(jì))。在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約l到約3%的利多卡因(以重量計(jì))、從約l到約3。/。的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約1到約3%的布康唑(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含麻醉劑，所述麻醉劑包含利多卡因，所述免疫調(diào)節(jié)劑包含苯海拉明，并且所述抗感染藥包含克林霉素。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的利多卡因(以重量計(jì))、至多約10%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及至多約10%的克林霉素(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))、從約0.01到約10%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約0.01到約10%的克林霉素(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的利多卡因(以重量計(jì))、至多約5%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及至多約5。/。的克林霉素(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約5%的利多卡因(以重量計(jì))、從約0.5到約5%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約0.5到約5%的克林霉素(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的利多卡因(以重量計(jì))、從約1到約3%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約1到約3%的克林霉素(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含細(xì)胞因子抑制性藥物和抗感染藥。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含麻醉劑，所述麻醉劑包含利多卡因，所述細(xì)胞因子抑制性藥物包含苯海拉明，并且所述抗感染藥包含布康唑。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的利多卡因(以重量計(jì))、至多約10%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及至多約10%的布康唑(以重量計(jì))。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))、從約0.01到約10%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約0.01到約10。/。的布康唑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的利多卡因(以重量計(jì))、至多約5%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及至多約5%的布康唑(以重量計(jì))。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約5%的利多卡因(以重量計(jì))、從約0.5到約5%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約0.5到約5%的布康唑(以重量計(jì))。以及在更進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1到約3%的利多卡因(以重量計(jì))、從約1到約3%的苯海拉明(以重量計(jì))、以及從約1到約3%的布康唑(以重量計(jì))。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含麻醉劑，所述麻醉劑包含利多卡因，所述細(xì)胞因子抑制性藥物包含苯海拉明，并且所述抗感染藥包含克林霉素。在一些實(shí)施方案中，組合物包含至多約10%的利多卡因、至多約10%的苯海拉明、以及至多約10%的克林霉素。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約0.25%到約10%的利多卡因、從約0.01%到約10%的苯海拉明、以及從約0.01%到約10%的克林霉素。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含至多約5%的利多卡因、至多約5%的苯海拉明、以及至多約5。/。的克林霉素。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物包含從約1%到約5%的利多卡因、從約0.5%到約5%的苯海拉明、以及從約0.5%到約5%的克林霉素。仍是在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物包含從約1%到約3。/。的利多卡因、從約1%到約3%的苯海拉明、以及從約1%到約3%的克林霉素。本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有足以生物粘附的粘度。在一些實(shí)施方案中，組合物具有至多約1,200,000厘泊的粘度。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物具有從約80,000到約1,200,000厘泊的粘度。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物具有從約600，000到約1,200,000厘泊的粘度。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有從約2到約9的pH。在一些這樣的實(shí)施方案中，組合物具有從約3.5到約7.5的pH。在另一些這樣的實(shí)施方案中，組合物具有從約6到約7的pH。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的水相的摩爾滲透壓濃度為從約200到約600毫滲透壓摩爾/升。在另一些實(shí)施方案中，水相的摩爾滲透壓濃度為從約300到約400亳滲透壓摩爾/升。如上所討論的，本發(fā)明的組合物包括修飾釋放的生物粘附性組合物。所述組合物通?？梢砸欢ǚ绞绞┘樱沟闷洳灰粤钊瞬豢斓姆绞綇年幍狼粷B出，和/或不易于從其被施加的表面除去。另外，組合物通常經(jīng)過一段長時(shí)間(例如至多IO天)釋放活性成分的至少實(shí)質(zhì)性部分(典型地以受控方式)。作為結(jié)果，本發(fā)明的組合物通常提供與其它可用治療方法相當(dāng)或更好的緩解作用，而使用更少量的活性成分和/或更少的施用次數(shù)。使用這種更少量的活性成分趨于使施加區(qū)域的刺激最小化，使可吸收入全身循環(huán)的活性成分的量最小化，并導(dǎo)致整體上降低對藥物的暴露。本發(fā)明的組合物可以制備成液體、半固體、或固體劑型。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含液體劑型，所述液體劑型包含乳液。"乳液"通常為兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小滴形式分散遍布于另一種液體中。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含液體劑型，所述液體劑型包含懸液(又稱混懸劑)。"懸液"通常為由分散于液相中的固體顆粒組成的液體制劑，其中所述固體顆粒不溶于液相。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含液體劑型，所述液體劑型包含洗劑(lotion)。"洗劑"通常為流體懸液或乳液。在另一些實(shí)施方案中，組合物包含液體劑型，所述液體劑型包含泡沫劑(foam)。"泡沫劑"通常為包裝于加壓氣溶膠容器中的乳液，當(dāng)開動(dòng)所述氣溶膠閥后釋放時(shí)，其具有蓬松的、半固體的稠度。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含半固體劑型，所述半固體劑型包含乳骨劑(cream)。"乳骨劑"通常為半固體劑型，其包含溶于或分散于合適基質(zhì)中的一種或多種物質(zhì)。在另一些實(shí)施方案中，所述組合物包含半固體劑型，所述半固體劑型包含凝膠劑。"凝膠劑"通常為半固體系統(tǒng)，其由被液體互相貫穿的小無機(jī)顆?；虼笥袡C(jī)分子組成。在另一些實(shí)施方案中，所述組合物包含半固體劑型，所述半固體劑型包含軟骨劑(ointment)。"軟骨劑"通常為半固體制劑，其意在外部施用于皮膚或粘膜。在另一些實(shí)施方案中，所述組合物包含半固體劑型，所述半固體劑型包含糊劑(paste)。"糊劑"通常為半固體劑型，其包含一種或多種意在表面局部應(yīng)用的藥物物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含固體劑型，例如陰道栓劑(vaginalsuppository)或陰道檢劑(vaginalpessary)。本發(fā)明的組合物通?？捎檬只蚱渌ぞ?例如刷、刮伊(spatula)或其它施藥器)、或通過噴撒或噴霧應(yīng)用于皮膚、陰道腔表面以及外陰。當(dāng)將組合物施用于陰道腔內(nèi)時(shí)，患者優(yōu)選以仰臥姿勢，且組合物優(yōu)選施用于陰道中高處。在一些實(shí)施方案中，在可棄型、預(yù)填充施藥器中提供單位劑量(即適于單次施用的組合物的量)的本發(fā)明的任何組合物。在一些實(shí)施方案中，上述組合物以大量提供于合適容器中，所述容器例如管、罐或包，由患者或護(hù)理者分配所需劑量。在一些實(shí)施方案中，所述組合物用施藥器提供，所述施藥器能用于測量所需劑量或施用組合物。本發(fā)明的組合物可施用多次，施用期間的典型范圍從每半小時(shí)一次到每十天一次變化。在典型的實(shí)施方案中，所述組合物以每半小時(shí)一次、每小時(shí)一次、每3小時(shí)一次、每5小時(shí)一次、每8小時(shí)一次、每12小時(shí)一次、每天一次、每3天一次、每周一次、或每10天一次施用。影響優(yōu)選給藥方案的因素包括患者的類型、年齡、重量、性別、飲食和健康狀況；病理狀況的嚴(yán)重程度；給藥途徑；藥理學(xué)因素，例如所用具體活性成分的活性、療效、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)特性；是否利用藥物遞送系統(tǒng)；以及是否活性成分作為藥物聯(lián)合的一部分來施用。因此，實(shí)際采用的給藥方案可變化很大，并且因此可偏離以上設(shè)定的優(yōu)選給藥方案。本發(fā)明的組合物可包含一種或多種常規(guī)的藥學(xué)可接受的載體、輔料、和/或介質(zhì)(統(tǒng)稱為"賦形劑")。典型的賦形劑可包括例如可可脂；合成的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯；脂肪酸；和/或聚乙二醇。在例如Hoover,JohnE.，ie附,7ig詢's1尸/ifl簡flcei/dcfl/5Wewces(MackPublishingCo.,Easton,PA:1975)中對藥物制劑進(jìn)行了一般討論。也見Liberman，H.A.，也見Lachman,L，eds.，尸/mr柳"c^w"V^/i^附s(MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980)。液體組合物可包含例如潤濕劑、乳化劑、助懸劑、著味劑(例如甜味劑)和/或芳香劑。栓劑可包含例如非刺激性賦形劑，其在通常溫度下為固體但在陰道溫度下為液體，使得其在陰道內(nèi)融化以釋放藥物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含促滲劑(即組合物包含一種或多種促滲劑)。促滲劑通常為在局部施用中促進(jìn)藥物透過皮膚的試劑，例如通過減小皮膚的擴(kuò)散阻力?；谄湓鰪?qiáng)皮膚滲透的效能以及其皮膚毒性和與活性成分以及組合物中其它賦形劑的物理化學(xué)和生物學(xué)相容性來選擇促滲劑。合適的促滲劑包括例如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或羥基乙酸的脂肪酸酯、甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、三醋精、短鏈醇、以及二甲基亞砜。另外的促滲劑列舉于例如Osborneetal.,PharmaceuticalTechnology21:50-66(1997)。分析促滲劑性質(zhì)的方法是本領(lǐng)域中已知的。例如，參見Merrittetal.,JournalofControlledRelease1:161-162(1984)。本發(fā)明組合物中的活性成分可以以源于無機(jī)或有機(jī)酸的鹽的形式使用。根據(jù)具體藥物，由于鹽的一種或多種物理性質(zhì)，藥物的鹽可以是有利的，例如在不同溫度和濕度下增強(qiáng)的藥物穩(wěn)定性、或在水或油中的期望溶解度。在意欲將鹽施用給患者的情況下(例如與用于體外環(huán)境中相對)，鹽優(yōu)選為藥學(xué)可接受的。藥學(xué)可接受的鹽包括通常用于形成堿金屬鹽和形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。一般而言，這些鹽典型地可通過常規(guī)方法使用本發(fā)明的化合物來制備，例如使合適的酸或堿與所述化合物反應(yīng)。用于本發(fā)明組合物的藥物的藥學(xué)可接受的酸加成鹽常?？捎蔁o機(jī)酸或有機(jī)酸制備。通常合適的無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。合適的有機(jī)酸通常包括例如脂肪族、環(huán)脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、雜環(huán)類、羧酸類、以及磺酸類的有機(jī)酸。通常合適的有機(jī)酸的具體實(shí)例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯曱酸、苯乙酸、扁桃酸、恩波酸(樸酸)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸(sulfanilate)、環(huán)己基氨基磺酸鹽、algenicacid、卩-羥基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、硫酸氫鹽、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環(huán)戊烷基丙酸、十二烷基硫酸、glycoheptanoate、甘油磷酸、庚酸、己酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、palmoate、果膠酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、對甲苯磺酸以及十一酸。用于本發(fā)明組合物的藥物的藥學(xué)可接受的堿加成鹽包括例如金屬鹽和有機(jī)鹽。優(yōu)選的金屬鹽包括堿金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽、以及其它生理可接受的金屬鹽。這樣的鹽可由鋁、釣、鋰、鎂、鉀、鈉以及鋅制備。優(yōu)選的有機(jī)鹽可由胺類制備，所述胺類例如三甲胺、二乙胺、N,N'-二節(jié)基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)以及普魯卡因?？墒褂迷噭A性的含氮基團(tuán)季銨化，所述試劑例如低級(jí)烷基(CrC6)卣化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)，長鏈卣化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卣化物(例如節(jié)基和苯乙基的溴化物)等。本發(fā)明還部分地涉及制備上述組合物的方法。本發(fā)明的組合物例如可以利用在美國專利No.4，551，148和5,055,303中描述的遞送系統(tǒng)，其全部內(nèi)容通過參考并入本專利中。本發(fā)明的乳液組合物可由例如已知的分批或連續(xù)工藝制備。當(dāng)制備常規(guī)乳液時(shí)，通過使用混合器、均質(zhì)器、磨、沖擊表面、超聲、搖動(dòng)或振動(dòng)將剪切力施加于所述組分?；旌霞羟幸话銘?yīng)在相對低的水平以防止因給予過多能量而破壞乳液。作為舉例說明，內(nèi)相和外相分別制備。作為典型的分批工藝的一部分，在行星式混合器或其它適當(dāng)類型混合器中混合的同時(shí)，將內(nèi)相加到外相中，直到乳化完成。作為典型的連續(xù)工藝的一部分，將外相引入連續(xù)混合器中直到其達(dá)到混合室中最低槳葉的水平。然后當(dāng)槳葉旋轉(zhuǎn)時(shí)，將兩相以適當(dāng)比例同時(shí)從混合器底部引入以向組分施加剪切。產(chǎn)品從混合器頂部形成?？烧{(diào)節(jié)通過混合器的流速和混合速度以優(yōu)化其形成和粘度。本發(fā)明還部分地涉及治療疾病的方法。在本專利中，術(shù)語"治療"意為改善、抑制、根除、預(yù)防、減少待治療疾病的風(fēng)險(xiǎn)和/或延遲待治療疾病的發(fā)作。在一些實(shí)施方案中，所述疾病包括外陰痛。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包括外陰前庭炎。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包括感覺遲鈍性外陰痛。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包括雌性不適。雌性不適特征為對雌性生殖器的小或大的刺激(例如燒灼、癢、刺螫)，其可被例如性交、月經(jīng)或感染而加重或誘導(dǎo)。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括給需要治療的動(dòng)物(典型地為哺乳動(dòng)物)施用有效量的本發(fā)明組合物。在一些實(shí)施方案中，所述動(dòng)物為人，而在另一些實(shí)施方案中，所述動(dòng)物為非人哺乳動(dòng)物。"有效量"或"治療有效量"意為實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)疾病之目的的量。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括聯(lián)合治療，其中將本發(fā)明的組合物與第二種(或甚至第三種、第四種等)含有活性成分的組合物共施用，所述活性成分例如脂肪酸、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、或細(xì)胞因子抑制性藥物。在這些實(shí)施方案中，可將本發(fā)明的組合物和第二種組合物以基本同時(shí)的方式(例如在彼此約5分鐘內(nèi))、或相繼順序的方式、或兩種均有的方式共施用?？梢灶A(yù)期這樣的聯(lián)合治療可包括在施用所述另外組合物之間多次施用一種組合物。施用每種組合物的時(shí)間期間范圍可以是從幾秒鐘(或更少)到幾小時(shí)或幾天，并將取決于例如每種組合物和活性成分的性質(zhì)(例如療效、溶解度、生物利用度、半衰期、以及動(dòng)力學(xué)特性)，以及患者的狀況?？墒褂眠m于存在于第二種組合物中活性成分的劑型施用所述第二種組合物以具有意向的效果。第二種組合物的預(yù)期施用模式包括例如口服、胃腸外、吸入噴霧、直腸(例如栓劑)、以及局部施用。一般而言，所述第二種組合物包含從約0.05到約95%的活性成分(以重量計(jì))。優(yōu)選的組合物取決于施用方法。這樣的組合物可通過各種公知藥學(xué)技術(shù)制備，所述藥學(xué)技術(shù)包括將活性成分與一種或多種賦形劑聯(lián)合的步驟。所述組合物常常通過使活性成分與液體或細(xì)分的固體賦形劑均勻密切地混合然后(如果需要)使產(chǎn)品成型而制備。例如，可通過壓制或模制活性成分(任選地與一種或多種賦形劑和/或一種或多種其它活性成分一起)的粉末或顆粒來制備片劑。壓制片可通過在合適機(jī)器中壓縮任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性/分散劑混合的自由流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒)的治療劑而制備。模制片可通過例如在合適機(jī)器中模制粉末化的化合物而制備。在例如Hoover,JohnE.，及e/w/w^w's/^fl簡flcew"fl/5We"ces(MackPublishingCo.，Eastern,PA:1975)(通過參考并入本專利)中對藥物的制劑進(jìn)行了一般討論。也見Liberman,H.A.，Lachman,L，eds.,/Vr"r附flcew"'ai/Dos"geT^fTus(MarcelDecker,NewYork,N.Y"1980)(通過參考并入本專利)。也見Kibbeetal"eds.，^am必卯A:P/ifl削flcef/"'ai/五w》/ewfe，3y/(AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.1999)(通過參考并入本專利)。適于口服施用的活性成分可以以離散的單位施用，所述離散的單位包括例如固體劑型。這樣的固體劑型包括例如硬或軟膠嚢劑、扁嚢劑(cachets)、錠劑、片劑、丸劑、粉末劑或顆粒劑，每種劑型均含有預(yù)定量的一種或多種活性成分。在這樣的固體劑型中，活性成分通常與一種或多種賦形劑聯(lián)用。如果口服施用，活性成分可與例如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和疏酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇相混合，然后制成片或膠嚢以方便施藥。特別適于口腔含化(舌下)施用的藥物組合物包括例如錠劑(lozenge),所述錠劑含有在著味基質(zhì)(通常為蔗糖)和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分；或錠劑(pastilles),所述錠劑包含在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分。適于口服施用的活性成分也可以離散的單位施用，所述離散的單位包括例如液體劑型。這樣的液體劑型包括例如含有本領(lǐng)域常用惰性稀釋劑(例如水)的藥學(xué)可接受的乳液(包括水包油和油包水型乳液)、溶液(包括水性和非水性溶液劑)、混懸液(包括水性和非水性混懸液)、糖漿以及酏劑。這樣的組合物還可包含賦形劑，例如潤濕劑、乳化劑、助懸劑、著味劑(例如甜味劑)和/或芳香劑。本發(fā)明中治療劑的口服施用可包括通過各種機(jī)制提供活性成分的即時(shí)遞送的制劑，或作為替代，提供延長遞送或延遲遞送的制劑。即時(shí)遞送的制劑包括例如口服溶液、口服混懸液、速溶片或膠嚢、崩解片等。延長遞送或延遲遞送的制劑包括例如基于胃腸道pH改變的從劑型中的pH敏感性釋放、片劑或膠嚢的緩慢侵蝕、基于制劑物理性質(zhì)的胃內(nèi)停留、劑型對腸道粘膜內(nèi)襯的生物粘附、或活性藥物從劑型中的酶促釋放。目標(biāo)效應(yīng)是通過操縱劑型來延長活性藥物分子被遞送到作用部位的時(shí)間期間。因此，在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型可包含緩沖劑，比如檸檬酸鈉、或碳酸鎂或碳酸釣或碳酸氬鎂或碳酸氫鈞。片劑和丸劑還可使用腸溶包衣制備。合適的腸溶包衣包括例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二曱酸醋酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、以及曱基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。"胃腸外施用"包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、胸骨內(nèi)(intrasternal)注射、以及輸注?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑、潤濕劑和/或助懸劑配制注射制劑(例如無菌注射水或油混懸液)?？山邮艿馁x形劑典型地包括例如水、1,3-丁二醇、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液、非刺激性不揮發(fā)油(例如合成的甘油單酯或甘油二酯)、右旋糖、甘露醇、脂肪酸(例如油酸)、二曱基乙酰胺、表面活性劑(例如離子或非離子型去污劑)和/或聚乙二醇(例如PEG400)。胃腸外施用的制劑例如可由無菌粉末或顆粒制備，所述無菌粉末或顆粒具有一種或多種上述用于口服施用制劑的賦形劑?？蓪⒒钚猿煞秩茉谒⒕垡叶?、丙二醇、乙醇、comoil、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、和/或各種緩沖液中。如果需要，可使用合適的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)pH。也可使用藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)已知的其它的賦形劑和施用方式。在一些聯(lián)合治療中，第二種組合物包含脂肪酸。這樣的脂肪酸可為例如必需脂肪酸，例如co-3或(o-6脂肪酸。co-6必需脂肪酸包括例如油酸和花生四烯酸。co-3必需脂肪酸包括例如a-亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六蜂酸。必需脂肪酸可以以各種衍生物形式使用，例如上述無機(jī)和有機(jī)酸的鹽、磷脂酯、醚、以及類固醇衍生物。亞油酸可用作例如磷脂酰膽酰酯、磷脂酰醚、以及sipolsterol酯。亞麻酸可用作例如磷脂酰膽酰酯、磷脂酰醚、以及sipolsterol酯。必需脂肪酸通?？蓙碜愿鞣N來源，例如天然或合成的油、脂肪、蠟、及其混合物。其可源于例如部分氫化油、非氫化油、以及完全氫化油。必需脂肪酸的舉例性來源包括種子油、魚油、水產(chǎn)動(dòng)物油(marineoil)、低芥酸菜籽油(canolaoil)、蔬菜油、紅花油、葵花油、金蓮花種子油、芥籽油、橄欖油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油、棉籽油、米糠油、巴巴蘇堅(jiān)果油、棕櫚油、低芥酸菜籽油(lowerucicrapeseedoil)、棕櫚仁油、羽扇豆油、椰子油、亞麻籽油、月見草油、霍霍巴油(jojoba)、動(dòng)物脂、牛脂、黃油、雞脂、豬油、牛乳脂、以及牛油樹脂(sheabutter)。在一些實(shí)施方案中，第二種組合物包含必需脂肪酸組合物，其包含亞油酸、亞麻酸和二十二碳六烯酸。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如必需脂肪酸組合物包含亞油酸、亞麻酸、以及二十二碳六烯酸，且亞油酸和亞麻酸的總量對二十二碳六烯酸的量的比率為從約1:0.5到約在一些實(shí)施方案中，第二種組合物包含在美國專利No.6,479,545(通過參考并入本專利)中描述的必需脂肪酸組合物?？赏ㄟ^任何導(dǎo)致脂肪酸與其目標(biāo)耙接觸的手段施用脂肪酸組合物。如上討論，必需脂肪酸例如可作為化合物自身或其藥學(xué)可接受的鹽施用。由于其相對于其自身化合物更大的水溶性，藥學(xué)可接受的鹽常常特別適合醫(yī)藥應(yīng)用。優(yōu)選地，?？诜┯弥舅峤M合物。然而，本發(fā)明還涉及其中脂肪酸通過另外方式(例如胃腸外)施用的方法。在很多實(shí)施方案中，脂肪酸組合物作為藥物組合物的一部分施用，所述藥物組合物還包括藥學(xué)可接受的賦形劑或另一種活性成分。包含脂肪酸的典型的口服劑型含有至多約4000mg的必需脂肪酸，尤其包含從約10mg到約4000mg的必需脂肪酸。本發(fā)明還部分地涉及本發(fā)明的包含麻醉劑和/或鎮(zhèn)痛劑的組合物在制備用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途。在一些實(shí)施方案中，所述動(dòng)物為哺乳動(dòng)物。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述動(dòng)物為人。在一些實(shí)施方案中，所述疾病包含雌性不適。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包含外陰痛。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包含感覺遲鈍性外陰痛。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包含外陰前庭炎。本發(fā)明還部分地涉及含有本發(fā)明的包含麻醉劑和/或鎮(zhèn)痛劑的組合物的藥盒。所述藥盒用于治療動(dòng)物疾病。在一些實(shí)施方案中，所述動(dòng)物為哺乳動(dòng)物。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述動(dòng)物為人。在一些實(shí)施方案中，所述疾病包括雌性不適。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包括外陰痛。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包括感覺遲鈍性外陰痛。在另一些實(shí)施方案中，所述疾病包括外陰前庭炎。在一些實(shí)施方案中，在可棄型、預(yù)填充施藥器中在藥盒中提供本發(fā)明的組合物。在另一些實(shí)施方案中，在藥盒中以散裝于合適容器(例如管、罐、或包)中提供所述組合物。在一些實(shí)施方案中，與測量或施用所述組合物的工具一起提供所述組合物。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述組合物與可用于測量所需劑量和施用組合物的施藥器一起提供。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述施藥器為可棄型施藥器。在一些實(shí)施方案中，所述藥盒還包括例如使用該藥盒的說明書。在一些實(shí)施方案中，所述藥盒還包括施用組合物的工具，例如刷、刮板、或其它施藥器。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述施用組合物的工具(例如施藥器)還可用于測量所需劑量。在一些實(shí)施方案中，所述藥盒還包括第二種(或甚至第三種、第四種等)含有活性成分的組合物，所述活性成分例如脂肪酸、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑藥物、或細(xì)胞因子抑制性藥物。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述第二種組合物包括口服劑型。在其它這樣的實(shí)施方案中，所述第二種組合物包括胃腸外劑型。實(shí)施例以下實(shí)施例只是舉例說明性的，并非以任何方式限制本>^開。實(shí)施例1.原型組合物的開發(fā)和表征進(jìn)行原型組合物的開發(fā)和體外表征以確定用于臨床研究的優(yōu)化組合物。進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)以表征活性成分的釋放特征并評價(jià)原型組合物的穩(wěn)定性。具有已知釋放特征和穩(wěn)定性的組合物以及沒有活性成分的組合物(即安慰劑組合物)作為對照進(jìn)行測試。還進(jìn)行穩(wěn)定性和微生物學(xué)攻擊試驗(yàn)(microbiologychallengetest)。例如開發(fā)了含有5、4、3、2和1%的利多卡因、2%苯海拉明和各種利多卡因與苯海拉明組合的原型制劑，并通過表玻片法(watchglassmethod)測試以評價(jià)這些組合物的釋放特征。還對這些組合物進(jìn)行了正式穩(wěn)定性和微生物學(xué)攻擊試驗(yàn)。還開發(fā)并表征了安慰劑原型組合物。實(shí)施例2.人生物利用度研究進(jìn)行一項(xiàng)或多項(xiàng)人生物利用度研究，用以獲得關(guān)于活性成分吸收的信息，以確定是否在體外釋放特征和生物利用度之間存在相關(guān)性，并提供關(guān)于潛在活性成分之毒性的安全性信息?？蓪幸环N或多種活性成分的組合物進(jìn)行生物利用度研究。例如，為開發(fā)治療外陰痛的組合物，采用含有5、3和1%利多卡因的原型組合物在健康女性中進(jìn)行單劑量、平行組研究。抽取血液約15-20次，并對組合物實(shí)際上存在于陰道,頂多久進(jìn)行評價(jià)?？蓪谐^一種活性成分的組合物進(jìn)行生物利用度研究。例如，為開發(fā)治療外陰痛的組合物，采用三種或四種組合物，包括利多卡因、苯海拉明、以及利多卡因/苯海拉明聯(lián)合的組合物，在健康女性中進(jìn)行單劑量、平行組研究。利多卡因組合物可包含最高劑量的利多卡因，其在動(dòng)物刺激研究中不是刺激性的且不導(dǎo)致在潛在毒性水平以上的系統(tǒng)性吸收。也可試驗(yàn)具有較低劑量利多卡因的利多卡因/苯海拉明聯(lián)合組合物。抽取血液約15-20次，并對組合物實(shí)際上存在于陰道官頂多久進(jìn)行評價(jià)。實(shí)施例3.動(dòng)物剌激研究進(jìn)行動(dòng)物刺激研究以確定活性成分在例如兔中的最高耐受濃度?？稍诳色@得活性成分的生物利用度之前或之后進(jìn)行動(dòng)物刺激研究。例如，以總共七種原型組合物進(jìn)行兔刺激研究兩種利多卡因組合物(例如，一種組合物包含引起利多卡因全身性濃度的利多卡因最低劑量，第二種組合物包含不引起利多卡因全身性濃度的利多卡因最高劑量)；一種苯海拉明組合物(包含2%苯海拉明)；兩種利多卡因/苯海拉明聯(lián)合組合物；一種安慰劑組合物；以及一種偽(sham)組合物。實(shí)施例4.示例性組合物利用上述方法制備以下組合物。組合物i<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>組合物3<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>所有以上引用的參考文獻(xiàn)通過參考并入本專利。對這些參考文獻(xiàn)的討論僅意在概括由其作者做出的論斷。沒有做出對任何參考文獻(xiàn)(或任何參考文獻(xiàn)的一部分)是相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的承認(rèn)。申請人保留質(zhì)疑所引用參考文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性和相關(guān)性的權(quán)利。詞語"包含"、"包括"和"含有"("comprise","comprises"和"comprising")將作廣泛性(inclusively)的解釋而非排他性(exclusively)的解釋。權(quán)利要求1.一種修飾釋放的藥物組合物，其中所述組合物生物粘附于陰道腔表面、外陰表面或皮膚；且所述組合物包含疏水性外相，以及被包封或分散于所述外相內(nèi)的水性內(nèi)相；以及所述相中至少一種包含選自麻醉劑和鎮(zhèn)痛劑的藥物。2.權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物包含多于一種的麻醉劑或鎮(zhèn)痛劑。3.權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物包含選自以下的麻醉劑利多卡因、氯胺酮、氨苯丁酯、丙嗎卡因、達(dá)克羅寧、依替卡因、苯佐卡因、二丁卡因、可卡因、普魯卡因、丙胺卡因、氯普魯卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、丁卡因、cetacaine、丙美卡因以及羅哌卡因。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物包含鹽酸利多卡因。5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))。6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含從約0.5到約5%的利多卡因(以重量計(jì))。7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含選自以下的鎮(zhèn)痛劑可待因、雙氫可待因、芬太尼、布他比妥、噴他佐辛、納洛酮、氫可酮、左啡諾、哌替啶、嗎啡、美沙酮、羥考酮、布托啡諾、羥嗎啡酮、丙氧吩、雙氯芬酸、辣椒素、甲丙氨酯、鄰曱苯海拉明、美索巴莫、雙7jc楊酯、卡立普多以及曲馬多。8.權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物還包含免疫調(diào)節(jié)劑藥物。9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述組合物包含多于一種的免疫調(diào)節(jié)劑藥物。10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑藥物包括抗組胺劑。11.權(quán)利要求8的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑藥物包括選自以下的藥物苯海拉明、氯苯那敏、羥嗪、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、阿伐斯汀、依巴斯汀、非索非那定、咪哇斯汀、賽庚定、氮革斯汀、異丙嗪、布立馬胺、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、以及尼扎替丁、倍他司丁、perceptin、ciproxifan、thioperamide、以及iodoproxyfan。12.權(quán)利要求ll的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑藥物包括鹽酸苯海拉明。13.權(quán)利要求8的組合物，其中所述組合物包含利多卡因，并且所述免疫調(diào)節(jié)劑藥物包含苯海拉明。14.權(quán)利要求8的組合物，其中所述組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.01到約10%的苯海拉明(以重量計(jì))。15.權(quán)利要求8的組合物，其中所述組合物包含從約0.5到約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約1到約3%的苯海拉明(以重量計(jì))。16.權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物還包含細(xì)胞因子抑制性藥物。17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述組合物包含多于一種的細(xì)胞因子抑制性藥物。18.權(quán)利要求16的組合物，其中所述細(xì)胞因子抑制性藥物包含抗組胺劑。19.權(quán)利要求16的組合物，其中所述細(xì)胞因子抑制性藥物包含選自以下的藥物苯海拉明、氯苯那敏、羥喚、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、酮替芬、西替利嚷、左西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、阿伐斯汀、依巴斯汀、非索非那定、咪唑斯汀、賽庚定、氮萆斯汀、異丙嗪、布立馬胺、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、以及尼扎替丁、倍他司丁、perceptin、ciproxifan、thioperamide、以及iodoproxyfan。20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述細(xì)胞因子抑制性藥物包含鹽酸苯海拉明。21.權(quán)利要求16的組合物，其中所述組合物包含利多卡因，并且所述細(xì)胞因子抑制性藥物包含苯海拉明。22.權(quán)利要求16的組合物，其中所述組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.01到約10%的苯海拉明(以重量計(jì))。23.權(quán)利要求16的組合物，其中所述組合物包含從約0.5到約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約1到約3%的苯海拉明(以重量計(jì))。24.權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物還包含抗感染藥。25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包含多于一種的抗感染藥。26.權(quán)利要求24的組合物，其中所述抗感染藥包括抗真菌藥。27.權(quán)利要求24的組合物，其中所述抗感染藥包括選自氟康唑和克霉唑的藥物。28.權(quán)利要求24的組合物，其中所述抗感染藥包括布康唑。29.權(quán)利要求24的組合物，其中所iii且合物包含利多卡因，并且所述抗感染藥包括布康唑。30.權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.01到約10%的布康唑(以重量計(jì))。31.權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包含從約0.5到約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約1到約3%的布康唑(以重量計(jì))。32.權(quán)利要求24的組合物，其中所述抗感染藥包括抗生素。33.權(quán)利要求24的組合物，其中所述抗感染藥包括選自以下的抗生素青霉素類抗生素、^iU^苷類抗生素、頭孢菌素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、^酮類抗生素、磺胺類抗生素、四環(huán)素類抗生素、糖肽類抗生素、和多肽類抗生素。34.權(quán)利要求24的組合物，其中所述抗感染藥包括選自以下的抗生素慶大霉素、頭孢克洛、頭孢替坦、頭孢呋辛、頭孢羥氨爺、呋喃妥因以及地美環(huán)素。35.權(quán)利要求24的組合物，其中所述抗感染藥包括克林霉素。36.權(quán)利要求24的組合物，其中所^i且合物包含利多卡因，并且所述抗感染藥包括克林霉素。37.權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包含從約0.25到約10%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約0.1到約10。/。的克林霉素(以重量計(jì))。38.權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包含從約0.5到約5%的利多卡因(以重量計(jì))，以及從約1到約3%的克林霉素(以重量計(jì))。39.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物生物粘附于哺乳動(dòng)物的陰道腔表面、外陰表面或皮膚。40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述組合物生物粘附于哺乳動(dòng)物的陰道腔表面、外陰表面和皮膚。41.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物局部施用于哺乳動(dòng)物陰道腔表面、外陰表面或皮膚后釋放藥物至少約3小時(shí)。42.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物局部施用于哺乳動(dòng)物陰道腔表面、外陰表面或皮膚后釋放藥物至少約1分鐘。43.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含具有從約80,000到約1,200,000厘泊之粘度的液體或半固體。44.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物具有從約2到約9的pH。45.權(quán)利要求44的組合物，其中所述組合物具有從約3.5到約7.5的口11。46.權(quán)利要求44的組合物，其中所述組合物具有從約6到約7的pH。47.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含選自以下的劑型乳骨、乳液、凝膠、洗劑、軟骨、糊劑、混懸劑、以及栓劑。48.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含促滲劑。49.治療需要此治療的哺乳動(dòng)物中選自以下之疾病的方法雌性不適、感覺遲鈍性外陰痛、外陰前庭炎以及外陰痛，其中所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述疾病包括雌性不適。51.權(quán)利要求49的方法，其中所述疾病包括感覺遲鈍性外陰痛。52.權(quán)利要求49的方法，其中所述疾病包括外陰痛。53.權(quán)利要求49的方法，其中所述疾病包括外陰前庭炎。54.權(quán)利要求49的方法，其中所述方法還包括給哺乳動(dòng)物施用包含選自以下之化合物的第二種組合物脂肪酸、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑藥物、以及細(xì)胞因子抑制性藥物。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述第二種組合物包含脂肪酸。56.權(quán)利要求55的方法，其中所述第二種組合物包含多于一種的脂肪酸。57.權(quán)利要求54的方法，其中所述權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物和所述第二種組合物以基本同時(shí)的方式施用。58.權(quán)利要求54的方法，其中所述第二種組合物通過口月施用。59.權(quán)利要求54的方法，其中所述第二種組合物通過胃腸外施用。60.有效量的權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物在制備藥物中的用途。61.有效量的權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的組合物在制備治療需要此治療的哺乳動(dòng)物中選自以下之疾病的藥物中的用途雌性不適、感覺遲鈍性外陰痛、外陰前庭炎以及外陰痛。62.—種用于治療需要此治療的哺乳動(dòng)物中選自以下之疾病的藥盒雌性不適、感覺遲鈍性外陰痛、外陰前庭炎以及外陰痛，其中所述藥盒包含有效量的權(quán)利要求l-38中任一項(xiàng)的組合物。63.權(quán)利要求62的藥盒，其中所述藥盒還包含施藥器。64.權(quán)利要求62的藥盒，其中所述藥盒還包含含有選自以下之化合物的第二種組合物脂肪酸、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、以及細(xì)胞因子抑制性藥物。65.權(quán)利要求64的藥盒，其中所述第二種組合物包括口服劑型。66.權(quán)利要求64的藥盒，其中所述第二種組合物包括胃腸外劑型。全文摘要本發(fā)明一般地涉及修飾釋放的藥物組合物，更具體地涉及修飾釋放的含麻醉劑或鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物，所述藥物組合物生物粘附于陰道腔表面、外陰表面或皮膚。本發(fā)明還一般地涉及制備該組合物的方法、使用該組合物的治療方法、該組合物制備藥物的用途、以及包含該組合物的藥盒。文檔編號(hào)A61K9/00GK101170993SQ200680015731公開日2008年4月30日申請日期2006年5月8日優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日發(fā)明者丹尼爾·J·湯姆普森,喬納森·D·博茨,埃利奧·馬里亞尼,紹爾·R·萊文森申請人:藥物技術(shù)公司