專利名稱：注射用水溶性維生素組合物凍干制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種水溶性維生素，特別涉及一種注射用水溶性維生素組合物凍干制 劑及其制備方法。
背景技術：
維生素是維持人類機體正常代謝功能所必須的微量營養(yǎng)物質(zhì)，主要作用于機體的 能量轉(zhuǎn)移和代謝調(diào)節(jié)，它作為體內(nèi)數(shù)十種輔酶的組成成分，對于催化碳水化合物、脂類及蛋 白質(zhì)代謝的酶類至關重要，對于藥物代謝、自由基的捕獲、防止細胞損傷及細胞膜的過氧化 反應也是必需的。由于人體內(nèi)不能合成或合成量很少，必須定量定時從食物中獲取。而仿 制注射用水溶性維生素在臨床上主要用于水溶性維生素缺乏的預防和治療。注射用凍干粉 針穩(wěn)定性好，保存期長，較注射液更便于貯存和運輸。注射用水溶性維生素由于成分較多，長時間放置，部分成分容易氧化，產(chǎn)生不溶性 可見異物和雜質(zhì)，影響藥品質(zhì)量，降低療效。凍干劑在大輸液等水溶液中也不穩(wěn)定，影響產(chǎn) 品質(zhì)量和療效。由于常規(guī)注射用水溶性維生素不太穩(wěn)定，因而需遮光，密封，在低溫下保存，以保 證產(chǎn)品質(zhì)量，而且隨保藏時間延長，常規(guī)注射用水溶性維生素內(nèi)雜質(zhì)會增加，從而明顯影響 了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了藥品的安全性和可靠性。專利號為200710019642. 6，CN101007018A的發(fā)明申請公開了一種不含抑菌劑 的注射用水溶性維生素凍干制劑。該專利申請的目的在于在確保產(chǎn)品無菌的前提下，通 過嚴格控制制劑過程，提供一種不含抑菌劑的注射用水溶性維生素，從而克服現(xiàn)有的注射 用水溶性維生素內(nèi)含的抑菌劑可能導致臨床不良反應的技術問題。并具體公開了該制劑 中，每瓶中組分為硝酸硫胺2. 79-3. 4Img ；煙酰胺36_44mg ；鹽酸吡哆辛4. 41-5. 39mg ；泛 酸鈉14. 85-18. 15mg ；核黃素磷酸鈉4.41-5. 39mg;維生素C鈉101.7-124. 3mg;生物素 54-66 μ g ；葉酸 0. 36-0. 44mg ；維生素 Β124· 5-5. 5 μ g ；甘氨酸 270_330mg，乙二胺四醋酸二 鈉 0.45-0. 55mg。專利申請200810162698. 1，CN101422429A公開了一種注射用水溶性維生素及制 備方法，其主要以β _環(huán)糊精或羥丙基_ β _環(huán)糊精進行將水溶性維生素包合后再加以甘露 醇凍干制備注射用水溶性維生素，以提高其穩(wěn)定性，不易氧化，有利于產(chǎn)品長期保存。專利申請200510057306. 1，CN1939333A公開了一種注射用水溶性維生素的制備 方法，其通過將甘氨酸加入注射用水中，加熱使溶解，同時，通入惰性氣體，再加入鹽酸半胱 氨酸、依地酸二鈉、對羥基苯甲酸甲酯、維生素C鈉、葉酸、硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、維生素 Β6、生物素、維生素B12、泛酸鈉、煙酰胺，攪拌使溶解，凍干。該發(fā)明主要針對制劑易氧化、儲 藏溫度較低的問題，通過優(yōu)化組方及制備工藝使藥物的貯藏溫度提高至20°C?，F(xiàn)有技術中為了改善水溶性維生素的溫度性通常都是通過優(yōu)化制備方法，添加賦 形劑等方式，而從未見有對水溶性維生素原料本身進行的相關研究，如何通過改善原料來 提高制劑的穩(wěn)定性一直是行內(nèi)難以攻克的技術問題。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種注射用水溶性維生素組合物凍干制劑。為實現(xiàn)發(fā) 明目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種注射用水溶性維生素組合物凍干制劑，由包含如下組分的原料制備成1000 瓶硝酸硫胺2. 8-3. 4g ；煙酰胺36-44g ；鹽酸吡哆辛4. 4-5. 4g ；泛酸鈉14. 8-18. Ig ；核 黃素磷酸鈉4. 4-5. 4g ；維生素C鈉102-124g ；生物素54_66mg ；葉酸0. 36-0. 44g ；維生素 B124. 5-6. Omg ；對羥基苯甲酸甲酯0. 4-0. 6g，所述的煙酰胺為煙酰胺一水合物、泛酸鈉為泛 酸鈉二水合物。上述的原料優(yōu)選為硝酸硫胺3. Ig ；煙酰胺水合物40g ；鹽酸吡哆辛4. 9g ；泛酸 鈉水合物16. 5g ；核黃素磷酸鈉4. 9g ；維生素C鈉113g ；生物素60mg ；葉酸0. 4g ；維生素 B125. Omg ；對羥基苯甲酸甲酯0. 5g，其中煙酰胺一水合物和泛酸鈉二水合物的質(zhì)量分別以 煙酰胺和泛酸鈉計。上述煙酰胺一水合物分子式為C6H6N2O* H2O,泛酸鈉二水合物的分子式為 C9H16NNaO5 · 2H20。凍干制劑的原料中還包括甘氨酸280_320g、乙二胺四乙酸二鈉0. 4-0. 6g，優(yōu)選甘 氨酸300g、乙二胺四乙酸二鈉0. 5g。為了提高一種穩(wěn)定性較現(xiàn)有技術有很大提高的注射用水溶性維生素組合物凍干 制劑，發(fā)明人做了大量的研究，結(jié)果表面，當以煙酰胺一水合物和泛酸鈉二水合物取代煙酰 胺和泛酸鈉制備水溶性維生素時，制劑的穩(wěn)定性得到了顯著的提高。泛酸鈉二水合物的制備方法包括如下步驟將無水泛酸鈉溶解在75-90%的乙醇 溶液中，先常壓蒸餾再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物真空干燥1-2小時，得泛酸鈉二 水合物；優(yōu)選將無水泛酸鈉溶解在80%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾再減壓蒸餾至化合物析 出，將該化合物真空干燥1. 5小時。上述蒸餾步驟先在常壓下，再在減壓下進行能取得比較好的效果，原因是在滴 加溶液的過程中同時蒸出有機溶劑，此時水和有機溶劑是達到一個平衡狀態(tài)的，所以在常 壓下蒸餾，體系內(nèi)的溫度是穩(wěn)定的；但是當?shù)渭油暌院螅w系中隨著有機溶劑的減少，為了 能蒸除剩余的有機溶劑，溫度一定要有所升高，但是為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量，蒸餾溫度不宜太 高，因此采用減壓的方式，這樣溫度既不會太高，又能較好的蒸除有機溶劑，這樣可以得到 質(zhì)量較好的產(chǎn)物。在分離、干燥水合物時，其中干燥條件一般為30-50°C真空干燥1-2小時。根據(jù)上述方法得到的水合物，熱重分析表明(如圖2)，該化合物中含有12. 97%的 水份，這與含有2水分子(理論值為12.99%)的結(jié)果在誤差范圍之內(nèi)。此外經(jīng)卡爾費休水 分測定法測定證實該泛酸鈉水合物為泛酸鈉二水合物。煙酰胺一水合物的制備方法包括如下步驟(1)將重量比為5 1-9 1的煙酰胺與50-80%的乙醇溶液投至反應釜，將反應 釜置于烘箱內(nèi)加熱至160-180°C，保溫4-6小時；(2)將烘箱調(diào)至80_100°C，保溫1-3小時；
(3)取出反應釜并降至室溫；(4)將反應釜內(nèi)含物至于真空干燥箱內(nèi)40-60°C烘干至恒重，得煙酰胺一水合物；優(yōu)選(1)將重量比為7 1的煙酰胺與65%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置于烘 箱內(nèi)加熱至170°C，保溫5小時；(2)將烘箱調(diào)至900C，保溫2小時；(3)取出反應釜并降至室溫；(4)將反應釜內(nèi)含物至于真空干燥箱內(nèi)50°C烘干至恒重，得煙酰胺一水合物。根據(jù)上述方法得到的水合物，熱重分析表明(如圖3)，其含有12. 82%的水份，這 與含有1個結(jié)晶水(理論值為12. 86% )的結(jié)果在誤差范圍之內(nèi)。此外經(jīng)卡爾費休水分測 定法測定證實該煙酰胺水合物為煙酰胺一水合物。此外，發(fā)明人對煙酰胺一水合物及泛酸鈉二水合物的穩(wěn)定性做了大量實驗，結(jié)果 表明，以煙酰胺水合物單一組分按本發(fā)明所記載的凍干方法凍干后，取制劑中的煙酰胺進 行熱重分析，結(jié)果表明，煙酰胺中含12. 84%的水分，即凍干過程中，煙酰胺水合物是穩(wěn)定 的。對泛酸鈉二水合物做相同實驗，熱重分析凍干后的泛酸鈉，證實其水分含量為12. 97%, 為泛酸鈉二水合物。本發(fā)明中提到的煙酰胺或煙酰胺水合物即煙酰胺一水合物，泛酸鈉或泛酸鈉水合 物即泛酸鈉二水合物。本發(fā)明的第二目的在于提高一種上述凍干制劑的制備方法，并采用如下技術方 案上述凍干制劑采用如下方法制備(1)、溶解稱取處方量甘氨酸、對羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉置無菌容器 中，加全量70%的注射用水加熱溶解，冷卻后依次加入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、 煙酰胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉酸維生素B12攪拌使溶解，再加注射用 水至全量，混勻，溶液中煙酰胺的濃度為5-10mg/ml ；(2)、吸附加入0.04-0. 08% (w/v)的針用炭，攪拌吸附15-25分鐘，過濾脫炭；濾 液測PH值、含量，精濾，分裝半加塞；(3)、凍干a、反復預凍將凍干箱溫度降至_5 _8°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放 置20 40min，將凍干箱以25 35°C /min的速度降溫至-30 _20°C，然后1 4小時升溫 至-15 -10°C，保溫1 2小時；再將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-35 _25°C， 然后0. 5 1小時升溫至-15 -12°C ；然后以30 40°C /min速度降溫至-45 -35°C， 保溫冷凍1. 5-3小時，冷凝器制冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在10 15小時勻速緩慢將凍干箱升溫至-20 _12°C ；c、干燥將凍干箱以3 6°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥3_5小時，檢測合格 后包裝入庫?，F(xiàn)有技術中通常采用將制備1000瓶產(chǎn)品的原料配置成2L溶液，而發(fā)明人經(jīng)過大 量實驗研究意外發(fā)現(xiàn)，降低藥物成分的濃度有利于提高產(chǎn)品的復溶性，即使用現(xiàn)有技術中 2-4倍，優(yōu)選3倍的注射用水對藥物進行溶解，然后進行冷凍干燥，可以很大程度的降低產(chǎn)品的粒徑。分析可能是大量的溶劑，大幅度的分散了溶質(zhì)的分布，從而降低了由于分子運動 導致的分子接觸。這樣就使得凍干后得到的產(chǎn)品具有了更小的粒徑。在此基礎上，本發(fā)明人進一步經(jīng)過大量的實驗摸索，進一步調(diào)整升華和干燥的凍 干曲線，可以在達到同樣干燥程度下，避免了較高溫度對于產(chǎn)品組分的影響，使得藥品的穩(wěn) 定性得以提高。結(jié)果表明，采取本發(fā)明的預凍方法，可以使得凍干制得的藥品更加蓬松多 孔，顯著提高其在臨床使用時的復溶性。上述步驟⑵優(yōu)選為加入0.05% (w/v)的針用炭，攪拌吸附20分鐘，以 Φ 0. 45 μ m的無菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m 的無菌微孔濾膜精濾，分裝半加塞。上述步驟(3) a優(yōu)選為將凍干箱溫度降至_7°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干 箱放置30min，將凍干箱以30°C /min的速度降溫至_25°C，然后3小時升溫至_12°C，保溫 1. 5小時；再將凍干箱以25°C /min的速度降溫至-30°C，然后1小時升溫至_13°C ；然后以 350C /min速度降溫至_40°C，保溫冷凍2小時，冷凝器制冷，抽真空。上述步驟(3)b升華的條件優(yōu)選為隔板加熱，制品在3個小時內(nèi)勻速緩慢升溫 至-20°C，在11個小時內(nèi)勻速緩慢升溫至12°C ；所述的步驟(3)c干燥為將冷凍箱以4°C / min勻速升溫至20°C，保溫干燥4小時。采用上述技術方案，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明制備的注射用水溶性維生素粒度可調(diào)，粒度分布集中，表面光潔，產(chǎn)品流動 性好，穩(wěn)定性大大提高，溶解速度快。且制備工藝簡單，有利于推廣使用。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的具體實施方式
作進一步詳細的描述。


圖1本發(fā)明制備工藝流程2泛酸鈉水合物的TG圖
圖3煙酰胺水合物的TG圖
具體實施例方式實施例1泛酸鈉水合物的制備在室溫條件下，將16. 5g無水泛酸鈉溶解在85ml75%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾 再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物在35°C下真空干燥2小時，得泛酸鈉二水合物?？?費休水分測定法與熱重分析聯(lián)用測得水分含量與理論上二水物的水分含量在誤差范圍之 內(nèi)。泛酸鈉水合物中水分含量為12. 98% (參見圖2)。實施例2泛酸鈉水合物的制備在室溫條件下，將16. 5g無水泛酸鈉溶解在85ml80%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾 再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物在30°C下真空干燥1. 5小時，得泛酸鈉二水合物?？?爾費休水分測定法與熱重分析聯(lián)用測得水分含量與理論上二水物的水分含量在誤差范圍 之內(nèi)。泛酸鈉水合物中水分含量為12.97%。實施例3泛酸鈉水合物的制備在室溫條件下，將16. 5g無水泛酸鈉溶解在85ml80%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾
7再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物在50°C下真空干燥1. 5小時，得泛酸鈉二水合物?？?爾費休水分測定法與熱重分析聯(lián)用測得水分含量與理論上二水物的水分含量在誤差范圍 之內(nèi)。泛酸鈉水合物中水分含量為12.99%。實施例4煙酰胺水合物的制備(1)將40g煙酰胺與8g50%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置于烘箱內(nèi)加熱至 160°C，保溫6小時；(2)將烘箱調(diào)至80 V，保溫1小時；(3)取出反應釜并降至室溫；(4)將反應釜內(nèi)含物至于真空干燥箱內(nèi)40°C烘干至恒重，得煙酰胺一水合物；卡爾費休水分測定法與熱重分析聯(lián)用測得水分含量與理論上一水物的水分含量 在誤差范圍之內(nèi)。泛酸鈉水合物中水分含量為12.85% (參見圖3)。實施例5煙酰胺水合物的制備(1)將40g煙酰胺與5g80%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置于烘箱內(nèi)加熱至 180°C，保溫4小時；(2)將烘箱調(diào)至100°C，保溫3小時；(3)取出反應釜并降至室溫；(4)將反應釜內(nèi)含物至于真空干燥箱內(nèi)60°C烘干至恒重，得煙酰胺一水合物；卡爾費休水分測定法與熱重分析聯(lián)用測得水分含量與理論上一水物的水分含量 在誤差范圍之內(nèi)。泛酸鈉水合物中水分含量為12.86%。實施例6煙酰胺水合物的制備(1)將40g煙酰胺與7g 75%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置于烘箱內(nèi)加熱至 170°C，保溫5小時；(2)將烘箱調(diào)至90°C，保溫2小時；(3)取出反應釜并降至室溫；(4)將反應釜內(nèi)含物至于真空干燥箱內(nèi)50°C烘干至恒重，得煙酰胺一水合物；卡爾費休水分測定法與熱重分析聯(lián)用測得水分含量與理論上一水物的水分含量 在誤差范圍之內(nèi)。泛酸鈉水合物中水分含量為12.83%。實施例7煙酰胺水合物的制備(1)將40g煙酰胺與6g65%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置于烘箱內(nèi)加熱至 170°C，保溫5小時；(2)將烘箱調(diào)至95°C，保溫2小時；(3)取出反應釜并降至室溫；(4)將反應釜內(nèi)含物至于真空干燥箱內(nèi)55°C烘干至恒重，得煙酰胺一水合物?？栙M休水分測定法與熱重分析聯(lián)用測得水分含量與理論上一水物的水分含量 在誤差范圍之內(nèi)。泛酸鈉水合物中水分含量為12.84%。實施例8凍干制劑的制備準確稱量下列原料硝酸硫胺3. Ig ；煙酰胺一水合物40g ；鹽酸吡哆辛4. 9g ；泛酸鈉二水合物16. 5g ； 核黃素磷酸鈉4. 9g ；維生素C鈉113g ；生物素60mg ；葉酸0. 4g ；維生素B125. Omg ；對羥基苯甲酸甲酯0. 5g制備方法如下(1)溶解在無菌室內(nèi)稱取甘氨酸300g、對羥基苯甲酸甲酯0. 5g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 5g置無菌容器中，加全量(約4. 2L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻后依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙酰胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量(6L)，混勻。(2)吸附加入0. 05% (w/v)的針用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以Φ0. 45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍干燥a、反復預凍將凍干箱溫度降至_7°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 30min，將凍干箱以30°C /min的速度降溫至_25°C，然后3小時升溫至_12°C，保溫1. 5小 時；再將凍干箱以25°C /min的速度降溫至-30°C，然后1小時升溫至_13°C;然后以35°C / min速度降溫至-40°C，保溫冷凍2小時，冷凝器制冷，抽真空；b、升華隔板加熱，制品在3小時內(nèi)勻速緩慢升溫至-20°C，在11小時內(nèi)勻速緩慢 將凍干箱升溫至-12°C ；c、干燥將凍干箱以4°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥4小時。結(jié)束凍干。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格后包裝入庫。實施例9凍干制劑的制備準確稱量下列原料硝酸硫胺2. Sg ；煙酰胺一水合物36g ；鹽酸吡哆辛4. 4g ；泛酸鈉二水合物14. Sg ； 核黃素磷酸鈉4. 4g ；維生素C鈉102g ；生物素54mg ；葉酸0. 36g ；維生素B124. 5mg ；對羥基 苯甲酸甲酯0. 4g制備方法如下(1)溶解在無菌室內(nèi)稱取甘氨酸280g、對羥基苯甲酸甲酯0.4g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 4g置無菌容器中，加全量(約4. 8L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻后依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙酰胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量(8L)，混勻。(2)吸附加入0. 04% (w/v)的針用炭，攪拌吸附15分鐘左右，以Φ0. 45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍干燥a、反復預凍將凍干箱溫度降至_5°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 20min，將凍干箱以25°C /min的速度降溫至_30°C，然后1小時升溫至_15°C，保溫1小時； 再將凍干箱以20°C /min的速度降溫至_35°C，然后0. 5小時升溫至_15°C ；然后以30°C / min速度降溫至_45°C，保溫冷凍1. 5小時，冷凝器制冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在10小時勻速緩慢將凍干箱升溫至-20°C ；C、干燥將凍干箱以3°C/min勻速升溫至20°C，保溫干燥3小時。結(jié)束凍干。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格后包裝入庫。
9
實施例10凍干制劑的制備準確稱量下列原料硝酸硫胺3. 4g ；煙酰胺一水合物44g ；鹽酸吡哆辛5. 4g ；泛酸鈉二水合物18. Ig ； 核黃素磷酸鈉5. 4g ；維生素C鈉124g ；生物素66mg ；葉酸0. 44g ；維生素B126. Omg ；對羥基 苯甲酸甲酯0. 6g制備方法如下(1)溶解在無菌室內(nèi)稱取甘氨酸320g、對羥基苯甲酸甲酯0.6g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 6g置無菌容器中，加全量(約4. 5L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻后依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙酰胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量，混勻。(2)吸附加入0.08% (w/v)的針用炭，攪拌吸附25分鐘左右，以Φ 0.45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍干燥a、反復預凍將凍干箱溫度降至_8°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 40min，將凍干箱以35°C /min的速度降溫至_20°C，然后4小時升溫至_10°C，保溫2小時； 再將凍干箱以30°C /min的速度降溫至_35°C，然后1小時升溫至_12°C ；然后以40°C /min 速度降溫至_35°C，保溫冷凍3小時，冷凝器制冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在15小時勻速緩慢將凍干箱升溫至_12°C ；C、干燥將凍干箱以6°C/min勻速升溫至20°C，保溫干燥5小時。結(jié)束凍干。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格后包裝入庫。實施例11凍干制劑的制備準確稱量下列原料硝酸硫胺3. Og ；煙酰胺一水合物41g ；鹽酸吡哆辛4. 9g ；泛酸鈉二水合物17. Ig ； 核黃素磷酸鈉4. 9g ；維生素C鈉118g ；生物素59mg ；葉酸0. 42g ；維生素B125. 2mg ；對羥基 苯甲酸甲酯0. 5g制備方法如下(1)溶解在無菌室內(nèi)稱取甘氨酸310g、對羥基苯甲酸甲酯0.5g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 5g置無菌容器中，加全量(約4. 5L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻后依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙酰胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量，混勻。(2)吸附加入0.6% (w/v)的針用炭，攪拌吸附18分鐘左右，以Φ0.45μπι的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ0.22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍干燥a、反復預凍將凍干箱溫度降至_6°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 35min,將凍干箱以28°C /min的速度降溫至-24°C，然后2小時升溫至_13°C，保溫1. 5小時； 再將凍干箱以28 V /min的速度降溫至_28°C，然后0. 8小時升溫至-14°C ；然后以38°C / min速度降溫至_42°C，保溫冷凍2. 5小時，冷凝器制冷，抽真空；
10
b、升華隔板加熱，在13小時勻速緩慢將凍干箱升溫至_17°C ；c、干燥將凍干箱以5°C /min勻速升溫至18°C，保溫干燥4小時。結(jié)束凍干。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格后包裝入庫。實施例12凍干制劑的制備準確稱量下列原料硝酸硫胺2. 9g ；煙酰胺一水合物37g ；鹽酸吡哆辛4. 6g ；泛酸鈉二水合物15. Sg ； 核黃素磷酸鈉4. 8g ；維生素C鈉114g ；生物素58mg ；葉酸0. 38g ；維生素B125. 2mg ；對羥基 苯甲酸甲酯0. 4g制備方法如下(1)溶解在無菌室內(nèi)稱取甘氨酸290g、對羥基苯甲酸甲酯0.4g、乙二胺四乙酸二 鈉0. 4g置無菌容器中，加全量(約4. 5L)70%的注射用水加熱、攪拌使溶解，冷卻后依次加 入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙酰胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉 酸、維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至全量，混勻。(2)吸附加入0.07% (w/v)的針用炭，攪拌吸附19分鐘左右，以Φ 0.45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測PH值及含量，檢測合格的濾液以Φ 0. 22 μ m的無菌微孔濾膜 精濾，將濾液分裝成1000瓶，壓半塞。(3)冷凍干燥a、反復預凍將凍干箱溫度降至_6°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 32min，將凍干箱以29°C /min的速度降溫至_27°C，然后3小時升溫至_13°C，保溫1小時； 再將凍干箱以22°C /min的速度降溫至_34°C，然后1小時升溫至_13°C ；然后以32°C /min 速度降溫至_42°C，保溫冷凍2. 5小時，冷凝器制冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在11小時勻速緩慢將凍干箱升溫至_16°C ；C、干燥將凍干箱在2小時內(nèi)升溫至-18°C，在12個小時內(nèi)以5°C /min勻速升溫 至20°C，保溫干燥5小時。結(jié)束凍干。e、壓緊塞，軋鋁蓋，檢測合格后包裝入庫。本發(fā)明還進一步提供如下試驗例，以對本發(fā)明效果做進一步說明試驗例1藥用炭用量的篩選藥用炭在注射用粉針中用于吸附原輔料中的熱原、雜質(zhì)和色素等，用以提高產(chǎn)品 的純度和成品率。我們在仿制注射用水溶性維生素的試驗中，分別選用0.02%、0.05%、 0. 三種藥用炭濃度進行吸附試驗，與不加藥用炭吸附的原液對比，以九種主藥及對羥基 苯甲酸甲酯含量、澄明度為考察指標，篩選藥用炭的用量，結(jié)果見表1 表1藥用炭吸附試驗 結(jié)論由以上試驗結(jié)果可知，濃度為0. 05%的藥用炭可使溶液的澄明度合格，對 主藥吸附也不大，因此采用0.05% (w/v)的藥用炭進行吸附。此外，發(fā)明人在進一步的試驗 中發(fā)現(xiàn)，當采用0.04-0.08% (w/v)的藥用炭進行吸附時，也能達到類似效果，其中以采用 0. 05% (w/v)的藥用炭進行吸附的效果最理想。試驗例2注射用水溶性維生素穩(wěn)定性研究一、考察項目本試驗重點考察了樣品的性狀、溶液的澄清度與顏色、酸度、澄明度、煙酰胺、鹽酸 吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、核黃素磷酸鈉、生物素、葉酸、維生素B12、硝酸硫胺、對羥基苯 甲酸甲酯的含量。二、試驗方法1、煙酰胺、鹽酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸鈉、維生素C鈉和核黃素磷酸鈉照高效液 相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用氨基鍵合多孔硅膠為填料，以(0. 02mol/L)磷酸二 氫鉀溶液-乙腈(27 73)，用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為5. 3的溶液為流動相，流速為1.5ml/ min,檢測波長煙酰胺，鹽酸吡哆辛，硝酸硫胺，泛酸鈉，維生素C鈉為214nm ；核黃素磷酸鈉 用熒光檢測λΕΧ = 445nm、λ EM = 520nm。各組分的分離度應符合要求。對照品溶液的制備(1)取煙酰胺對照品約150mg、硝酸硫胺對照品約12mg、鹽酸 吡哆辛對照品約18mg，泛酸鈉對照品約62mg，分別精密稱量置50ml量瓶中，加水溶解并稀 釋至刻度搖勻，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即為對照品溶液 (I)，此溶液置暗處充氮氣于零下20°C可保存1個月。(2)取維生素C鈉對照品約423. 75mg、核黃素磷酸鈉對照品約19mg，精密稱定，置 50ml量瓶中加水溶解并稀釋至刻度搖勻，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻即為對照品溶液(II)，此溶液必須臨用新鮮配制，并于零下20°C保存，用前放置至室溫。等容混合對照品溶液(I)和對照品溶液(II)即為對照品溶液。供試品溶液的制備取裝量差異項下的內(nèi)容物約2瓶重量，精密稱定，置IOOml量瓶 中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取15ml置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度。測定法取對照品溶液和供試品溶液各10 μ L，交替注入液相色譜儀，測定，用外標 法計算各組分含量，即得。2.葉酸、生物素和對羥基苯甲酸甲酯照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部 附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料，磷酸二氫鉀緩沖 液[精密稱取磷酸二氫鉀(KH2PO4) 2. 27g和磷酸0. 96g，加水溶解并稀釋至5000ml]-乙腈 (93 7)用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0為流動相。流速為1.5ml/min，柱溫30°C，檢測波長200nm， 各組分分離度應符合要求。對照品溶液的制備取葉酸對照品約32mg，生物素對照品約12mg及對羥基苯甲酸 甲酯對照品約20mg，精密稱定，分別置IOOml量瓶中，葉酸用(2mmol/L)氫氧化鈉溶液溶解 并稀釋至刻度，生物素和對羥基苯甲酸甲酯用乙醇-水(1 3)混合溶液溶解并稀釋至刻度。精密量取葉酸對照品溶液5ml，生物素對照品溶液2ml及對羥基苯甲酸甲酯對照 品溶液IOml置IOOml量瓶中，加水至刻度，即為對照品溶液。供試品溶液的制備取裝量差異項下的內(nèi)容物約1瓶重量，精密稱定，置25ml量瓶 中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻即得。測定法取對照品溶液和供試品溶液各20 μ 1，交替注入液相色譜儀，測定，用外標 法計算各組分含量，即得。維生素B12照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料。梯度洗脫流動相A精密稱取磷酸氫二鉀0. 87g，磷酸二氫鉀0. 41g，用水溶解后加 乙腈125ml，用水稀釋至1000ml, pH值為7. 5。流動相B水-乙腈-磷酸(199 199 2)操作條件見表2時間(min) 流動相A(%) 流動相B(%) 流速(ml/min)0 1310001.213 2801001.528 3810001.2檢查波長360nm，柱溫40°C，維生素B12與未知峰之間的分離度應大于1. 0。對照品溶液的制備取維生素B12對照品約25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水 溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iml至IOOml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備取本品5瓶，用適量水溶解后轉(zhuǎn)移25ml量瓶中，用水稀釋至刻 度搖勻即得。測定法取對照品溶液和供試品溶液各30 μ 1，交替注入液相色譜儀，測定，用外標法計算，即得。三、試驗及結(jié)果1.影響因素試驗(1)光照試驗儀器ST_80C照度計條件45001x試驗組本發(fā)明實施例8對照組與實施例8相同，區(qū)別僅在于制備對照組產(chǎn)品的原料中煙酰胺和泛酸鈉 為無水形式。將試驗組與對照組分別置45001x日光燈下，定期取樣測定有關指標，結(jié)果見表 3-1和表3-2、表4-1和表4-2。(2)高溫試驗儀器AXGZ-10型醫(yī)用干燥箱將試驗組與對照組分別置60°C、4(TC條件下，定期取樣測定各項指標，結(jié)果見表 3-1和表3-2、表4-1和表4-2。表3-1試驗組注射用水溶性維生素影響因素試驗結(jié)果(1) 表3-2試驗組注射用水溶性維生素影響因素試驗結(jié)果(2) 表4-1對照組注射用水溶性維生素影響因素試驗結(jié)果(1) 表4-2對照組注射用水溶性維生素影響因素試驗結(jié)果(2)維生素C 核黃素磷葉酸 生物素 對羥基苯維生素B12
試驗條 時間泛酸鈉mg/ 2.加速試驗儀器WS/08-01型調(diào)溫調(diào)濕箱試驗組本發(fā)明實施例8對照組與實施例8相同，區(qū)別僅在于制備對照組產(chǎn)品的原料中煙酰胺和泛酸鈉 為無水形式。條件溫度25 °C 士 2°C，RH60% 士 10%。
結(jié)果見表5-1、表5-2。表5-1注射用水溶性維生素加速試驗結(jié)果(1) 表5-2注射用水溶性維生素加速試驗結(jié)果(2) 3.長期試驗試驗組本發(fā)明實施例8對照組一與實施例8相同，區(qū)別僅在于制備對照組產(chǎn)品的原料中泛酸鈉為無水 形式，煙酰胺為煙酰胺水合物。對照組二 與實施例8相同，區(qū)別僅在于制備對照組產(chǎn)品的原料中煙酰胺和泛酸 鈉為無水形式。條件6°C士2°C，RH60% 士 10%結(jié)果見表6-1、表6-2。表6-1注射用水溶性維生素長期試驗結(jié)果(1)
17
；0209]表6-2注射用水:溶性維生素長期試驗結(jié)果(2)；0210] 三、結(jié)論以無水煙酰胺與無水泛酸鈉制備的注射用水溶性維生素在質(zhì)量研究考察中PH值 和含量變化很大，穩(wěn)定性較差，而本發(fā)明以煙酰胺水合物、泛酸鈉水合物制備的注射用水溶 性維生素的樣品影響因素10天、加速6月和長期18月后各項質(zhì)量指標無明顯變化，穩(wěn)定性很好。試驗例3本試驗例考察了凍干參數(shù)對于產(chǎn)品復溶性的影響各組處方與制備過程均與實施例8相同，各組區(qū)別僅在于凍干過程。其中1為實施例8公開的產(chǎn)品，2為按照實施例10公開的產(chǎn)品；3專利申請200510057306. 1實施例1公開的產(chǎn)品；4凍干過程為在制品放入箱之前，先將凍干箱溫度降至-40°C，當制品降至-40°C 后，保持2小時。冷凝器制冷，抽真空，擱板加熱，使制品緩慢升溫，以3°C /h的速度升 至_12°C，然后快速升溫至20°C，在此溫度保持4小時。5為按照實施例8凍干曲線進行凍干，區(qū)別點僅在于其制備過程中注射用水的用 量僅為2000ml。表7、產(chǎn)品復溶性能_溶解性能 表8、產(chǎn)品復溶性能_固體析出 從上表可以看出，本發(fā)明所提供的凍干過程可以大幅度提高產(chǎn)品的復溶速度，由 其在產(chǎn)品放置一段時間后，復溶性能由其高于現(xiàn)有技術產(chǎn)品。而使用大量的注射用水進行 溶解，可以進一步提高溶解性能。而采用本發(fā)明的制備方法制備的產(chǎn)品溶解后更加穩(wěn)定，不 易析出固體物質(zhì)，大大提高了患者的用藥安全。本發(fā)明其他實施例產(chǎn)品也都做了類似的實驗，具有和上述表格數(shù)據(jù)相似的趨勢。 由于篇幅所限，發(fā)明人不再一一列舉。
權利要求
一種注射用水溶性維生素組合物凍干制劑，由包含如下組分的原料制備成1000瓶硝酸硫胺2.8 3.4g；煙酰胺36 44g；鹽酸吡哆辛4.4 5.4g；泛酸鈉14.8 18.1g；核黃素磷酸鈉4.4 5.4g；維生素C鈉102 124g；生物素54 66mg；葉酸0.36 0.44g；維生素B124.5 6.0mg；對羥基苯甲酸甲酯0.4 0.6g，其特征在于所述的煙酰胺為煙酰胺水一合物，泛酸鈉為泛酸鈉二水合物。
2.如權利要求1所述的凍干制劑，其特征在于所述的原料為硝酸硫胺3.Ig ；煙酰胺 水合物40g ；鹽酸吡哆辛4. 9g ；泛酸鈉水合物16. 5g ；核黃素磷酸鈉4. 9g ；維生素C鈉113g ； 生物素60mg ；葉酸0. 4g ；維生素B125. Omg ；對羥基苯甲酸甲酯0. 5g，其中煙酰胺一水合物和 泛酸鈉二水合物的質(zhì)量分別以煙酰胺和泛酸鈉計。
3.如權利要求1或2所述的凍干制劑，其特征在于所述的原料中還包括甘氨酸 280-320g、乙二胺四乙酸二鈉 0. 4-0. 6g。
4.如權利要求3所述的凍干制劑，其特征在于所述的原料中還包括甘氨酸300g、乙二 胺四乙酸二鈉0. 5g。
5.如權利要求3所述的凍干制劑，其特征在于所述的泛酸鈉二水合物的制備方法包 括如下步驟將無水泛酸鈉溶解在75-90%的乙醇溶液中，先常壓蒸餾再減壓蒸餾至化合 物析出，將該化合物真空干燥1-2小時，得泛酸鈉二水合物；優(yōu)選將無水泛酸鈉溶解在80% 的乙醇溶液中，先常壓蒸餾再減壓蒸餾至化合物析出，將該化合物真空干燥1. 5小時。
6.如權利要求3所述的凍干制劑，其特征在于所述的煙酰胺一水合物的制備方法包 括如下步驟(1)將重量比為5 1-9 1的煙酰胺與50-80%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置 于烘箱內(nèi)加熱至160-180°C，保溫4-6小時；(2)將烘箱調(diào)至80-100°C，保溫1-3小時；(3)取出反應釜并降至室溫；(4)將反應釜內(nèi)含物至于真空干燥箱內(nèi)40-60°C烘干至恒重，得煙酰胺一水合物；優(yōu)選(1)將重量比為7 1的煙酰胺與65%的乙醇溶液投至反應釜，將反應釜置于烘箱內(nèi) 加熱至170°C，保溫5小時；(2)將烘箱調(diào)至90°C，保溫2小時；(3)取出反應釜并降至室溫；(4)將反應釜內(nèi)含物至于真空干燥箱內(nèi)50°C烘干至恒重，得煙酰胺一水合物。
7.如權利要求1或2所述的凍干制劑，其特征在于所述的凍干制劑采用如下方法制備(1)、溶解稱取處方量甘氨酸、對羥基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二鈉置無菌容器中， 加全量70%的注射用水加熱溶解，冷卻后依次加入處方量的硝酸硫胺、核黃素磷酸鈉、煙酰 胺、鹽酸吡哆辛、泛酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉酸維生素B12攪拌使溶解，再加注射用水至 全量，混勻，溶液中煙酰胺的濃度為5-10mg/ml ；(2)、吸附加入0.04-0.08% (w/v)的針用炭，攪拌吸附15-25分鐘，過濾脫炭；濾液測 PH值、含量，精濾，分裝半加塞；(3)、凍干:a、反復預凍將凍干箱溫度降至_5 -8°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置 20 40min，將凍干箱以25 35°C /min的速度降溫至-30 _20°C，然后1 4小時升溫 至-15 -10°C，保溫1 2小時；再將凍干箱以20 30°C /min的速度降溫至-35 -25°C， 然后0. 5 1小時升溫至-15 -12°C ；然后以30 40°C /min速度降溫至-45 -35°C， 保溫冷凍1. 5-3小時，冷凝器制冷，抽真空；b、升華隔板加熱，在10 15小時勻速緩慢將凍干箱升溫至-20 -12°C；C、干燥將凍干箱以3 6°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥3_5小時，檢測合格后包 裝入庫。
8.如權利要求7所述的凍干制劑，其特征在于所述的步驟(2)為加入0.05%(w/v) 的針用炭，攪拌吸附20分鐘，以Φ 0. 45 μ m的無菌微孔濾膜過濾脫炭；濾液測pH值及含量， 檢測合格的濾液以Φ0. 22 μ m的無菌微孔濾膜精濾，分裝半加塞。
9.如權利要求7所述的凍干制劑，其特征在于所述的步驟(3)a為將凍干箱溫度降 至_7°C，將步驟(2)中分裝的藥液在凍干箱放置30min，將凍干箱以30°C /min的速度降溫 至_25°C，然后3小時升溫至-12°C，保溫1. 5小時；再將凍干箱以25°C /min的速度降溫 至_30°C，然后1小時升溫至-13°C;然后以35°C /min速度降溫至_40°C，保溫冷凍2小時， 冷凝器制冷，抽真空。
10.如權利要求7所述的凍干制劑，其特征在于所述的步驟(3)b升華的條件為隔板 加熱，制品在3個小時內(nèi)勻速緩慢升溫至-20°C，在11個小時內(nèi)勻速緩慢升溫至12°C;所述 的步驟(3) c干燥為將冷凍箱以4°C /min勻速升溫至20°C，保溫干燥4小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用水溶性維生素組合物凍干制劑，該凍干制劑由包含如下組分的原料制備成1000瓶硝酸硫胺2.8-3.4g；煙酰胺36-44g；鹽酸吡哆辛4.4-5.4g；泛酸鈉14.8-18.1g；核黃素磷酸鈉4.4-5.4g；維生素C鈉102-124g；生物素54-66mg；葉酸0.36-0.44g；維生素B124.5-6.0mg；對羥基苯甲酸甲酯0.4-0.6g，其中煙酰胺為煙酰胺水合物、泛酸鈉為泛酸鈉水合物。本發(fā)明公開的注射用水溶性維生素粒度可調(diào)，粒度分布集中，表面光潔，產(chǎn)品流動性好，穩(wěn)定性大大提高，溶解速度快，且其制備工藝簡單，有利于推廣使用。
文檔編號A61K9/19GK101904862SQ201010223328
公開日2010年12月8日 申請日期2010年7月9日 優(yōu)先權日2010年7月9日
發(fā)明者李厥臣, 李志濱, 李明華 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司