專利名稱：液態(tài)前體脂質(zhì)體的制備方法和應用方法
液態(tài)前體脂質(zhì)體的制備方法和應用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑學領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種液態(tài)前體脂質(zhì)體的制備方法和應用方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體(liposomes)是一種由排列有序的脂質(zhì)雙分子層組成的單層或多層微囊。 脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，具有類似細胞的結(jié)構(gòu)，與細胞膜親和力強，可以增加被包封藥物透過細胞膜的能力。脂質(zhì)體生物相容性好，可實現(xiàn)藥物體內(nèi)靶向遞送，具有延長藥物作用時間、 增加藥物的體內(nèi)外穩(wěn)定性、降低藥物毒性，增強藥理作用等諸多優(yōu)點。脂質(zhì)體的制備方法有多種，如機械分散法、薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、復乳法、熔融法、注入法、冷凍干燥法、表面活性劑處理法、鈣融合法、載體沉積法等。其中載體沉積法又稱為前體脂質(zhì)體法，系將極細的水溶性支持劑(氯化鈉、甘露醇、山梨醇、果糖、乳糖、葡萄糖、泡沸顆粒等)微粉或藥粉分散于脂質(zhì)體膜材的有機溶媒中，采用改進的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(即將一熱電偶安置于燒瓶內(nèi)壁就能有效地控制干燥溫度)，在減壓和攪拌的條件下回收有機溶媒，將脂質(zhì)吸附于水溶性載體上，即得粉體狀態(tài)的前體脂質(zhì)體。前體脂質(zhì)體與水接觸時， 脂質(zhì)溶脹而載體迅速溶解，在水相中形成多層脂質(zhì)體。在載體吸附脂質(zhì)的過程中，干燥濕度是控制脂質(zhì)顆粒粒徑及分布均勻性的關(guān)鍵。雖然脂質(zhì)體制備方法很多，但由于脂質(zhì)體的表面電荷、雙層膜流動性等特點，導致包載藥物的脂質(zhì)體溶液存在易聚集、穩(wěn)定性差、藥物包封率低且容易滲漏等問題。冷凍干燥處理得到的脂質(zhì)體凍干粉穩(wěn)定性好，包封率較高且不容易滲漏，但是冷凍干燥對于儀器和操作人員要求條件較高，處理過程較長，并且冷凍干燥后的脂質(zhì)體粒徑會增大數(shù)倍，且無法有效控制，存在安全性問題。有研究王梅，高曉黎.齊墩果酸新型前體脂質(zhì)體大鼠小腸吸收實驗研究.新疆醫(yī)科大學學報·2007，3(Κ2) :122-1對利用1，2-丙二醇溶解大豆磷脂和齊墩果酸(藥物)制成液態(tài)前體脂質(zhì)體，臨用前加入蒸餾水或磷酸鹽緩沖液振搖，得到載藥脂質(zhì)體。該方法部分解決了脂質(zhì)體溶液存在的包封率低等問題，但得到載藥脂質(zhì)體隨放置時間延長，容易出現(xiàn)脂質(zhì)體微粒聚集，穩(wěn)定性差，藥物快速滲漏等問題。乙醇脂質(zhì)體(又名醇質(zhì)體)是一種新型的脂質(zhì)體，最早由Touitou于20世紀90年代中后期提出，它是由磷脂或類脂材料為囊材，并有乙醇參與結(jié)構(gòu)組成的單層或多層囊泡。 與普通脂質(zhì)體相比，它粒徑較小，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，包封率高，有更好的柔性，優(yōu)良的透皮性能等優(yōu)點。但是乙醇本身沸點低，揮發(fā)性較高，易燃，對于脂質(zhì)體溶液保存條件要求較高，存在潛在安全性問題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有的脂質(zhì)體制備方法的不足之處，提供一種新型液態(tài)前體脂質(zhì)體制備方法，該方法簡便可靠，能夠有效地控制脂質(zhì)體粒徑，解決已有制備方法存在的脂質(zhì)體聚集，穩(wěn)定性差，藥物快速滲漏等問題。這種新型液態(tài)前體脂質(zhì)體制備方法適用藥物范圍廣，特別適合兩親性差或分子量大的藥物，可以應用于多種劑型，滿足注射、口服、黏膜、皮膚、創(chuàng)面、腔道的局部或全身治療的需要。本發(fā)明的一種新型液態(tài)前體脂質(zhì)體制備方法，具有下述優(yōu)點(1)制備方法簡便， 無需冷凍干燥、高壓均質(zhì)等處理過程；( 載藥脂質(zhì)體粒徑可以通過改變丙二醇中脂質(zhì)材料濃度或改變丙二醇與水溶液的用量比例進行調(diào)控，操作簡便，安全性高；(3)處方中的丙二醇具有較好的防凍、抑菌和防霉作用，而且促進藥物吸收，維持藥物穩(wěn)定；(4)處方中的羥丙基淀粉，有利于脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，保持粒徑均勻，延長脂體中藥物釋放時間；(5)藥物適用范圍廣，尤其適合于兩親性差、分子量大或機體生物膜屏障穿透能力差的藥物；(6)應用范圍廣，可以滿足注射、口服、黏膜、皮膚、創(chuàng)面、腔道的局部或全身治療的需要。發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，已有報道的載體沉積法(又稱為前體脂質(zhì)體法)操作條件要求高，脂質(zhì)體粒徑不易控制。而應用丙二醇的前體脂質(zhì)體制備工藝雖然簡便，但得到載藥脂質(zhì)體隨放置時間延長，容易出現(xiàn)脂質(zhì)體微粒聚集，穩(wěn)定性差，藥物快速滲漏等問題。發(fā)明人經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，利用丙二醇溶解磷脂、藥物和羥丙基淀粉制成液態(tài)前體脂質(zhì)體，臨用前按照不同比例加入水溶液，可以得到不同粒徑范圍內(nèi)的穩(wěn)定均勻的載藥脂質(zhì)體。由此，本發(fā)明的一種新型液態(tài)前體脂質(zhì)體制備方法，該制備方法是將藥物、脂質(zhì)材料和羥丙基淀粉共同溶解于丙二醇中，臨用前加入水溶液形成載藥脂質(zhì)體，或?qū)⑺幬锖椭|(zhì)材料共同溶解于丙二醇中，臨用前加入含有羥丙基淀粉的水溶液后形成載藥脂質(zhì)體，制備過程中通過改變丙二醇中脂質(zhì)材料濃度或改變丙二醇與水溶液的用量比例將載藥脂質(zhì)體粒徑調(diào)控到微米或納米范圍內(nèi)。上述的藥物是指用于注射、口服、黏膜、皮膚、創(chuàng)面、腔道的發(fā)揮治療、預防、免疫、 清洗、消毒、美容、保健應用的中藥、化學藥物、生物技術(shù)藥物或生物制品。上述的藥物可以通過藥學公知的固體分散體技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)或微粉化工藝預處理，促進藥物在丙二醇中的溶解。上述的脂質(zhì)材料是指由藥學公知的磷脂和類脂材料，包括膽固醇、天然卵磷脂、氫化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生物。上述的丙二醇或水溶液中包含藥學上公知的抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑或pH緩沖鹽、表面活性劑、穩(wěn)定劑中的一種或幾種。上述的液態(tài)前體脂質(zhì)體制備噴霧劑的一種應用方法，將藥物和脂質(zhì)材料共同溶解于丙二醇中，加入含有羥丙基淀粉的水溶液，輕搖混勻，形成載藥脂質(zhì)體，灌封于定量噴霧瓶中，作為供皮膚或黏膜應用的噴霧劑。上述的液態(tài)前體脂質(zhì)體制備凝膠劑的一種應用方法，將藥物、脂質(zhì)材料和羥丙基淀粉共同溶解于丙二醇中，加入凝膠基質(zhì)中，充分混勻形成載藥脂質(zhì)體凝膠劑。上述的凝膠基質(zhì)為生物相容性或生物可降解的聚合物，包括纖維素衍生物、卡波姆、海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、黃原膠、瓊脂、聚維酮、泊洛沙姆、殼多糖、乙烯聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、聚羧乙烯、液狀石蠟、聚氯乙烯、脂肪油、鋁皂、鋅皂。上述的液態(tài)前體脂質(zhì)體制備注射劑的一種應用方法，將藥物和脂質(zhì)材料共同溶解于丙二醇中，無菌操作制成注射劑，臨用前加入含羥乙基淀粉的注射用水，輕搖形成載藥脂質(zhì)體，供注射。
上述液態(tài)前體脂質(zhì)體制備注射劑的應用方法中，丙二醇或水溶液中包含藥學上公知的抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑或pH緩沖鹽、表面活性劑、穩(wěn)定劑中的一種或幾種。
具體實施方式現(xiàn)結(jié)合下列實例來進一步描述本發(fā)明。實施例1 已有報道的脂質(zhì)體制備方法需要高壓均質(zhì)才能得到粒徑均一的脂質(zhì)體，但是經(jīng)過放置或冷凍干燥處理，脂質(zhì)體微粒都會聚集，粒徑增大。本發(fā)明的第一個實施方案利用天然磷脂材料蛋黃磷脂和膽固醇為主要脂質(zhì)材料制備液態(tài)前體脂質(zhì)體，通過加入不同體積比的羥乙基淀粉(型號130/0.4)的水溶液制備各種粒徑范圍內(nèi)的穩(wěn)定的脂質(zhì)體。制備將大豆磷脂20mg和膽固醇8mg溶于1，2_丙二醇5ml中，加入吐溫80(表面活性劑)2mg，加熱至80°C全部溶解形成澄明溶液，冷至室溫，轉(zhuǎn)入西林瓶中，同法制備多瓶供下述實驗應用。實驗組另取蒸餾水40ml，加入羥乙基淀粉(型號130/0. 4)0. 2g，完全溶解后，以 5ml、10ml、20ml體積量分別加入到上述裝有丙二醇溶液的西林瓶中，順時針方向輕搖，形成脂質(zhì)體混懸液，于Oh和池進行微觀形態(tài)觀察和粒徑分析。對照組另取蒸餾水40ml，以5ml、10ml、20ml體積量分別加入到上述裝有丙二醇溶液的西林瓶中，順時針方向輕搖，形成不同粒徑的脂質(zhì)體混懸液，于Oh和池進行微觀形態(tài)觀察和粒徑分析，作為對照。微觀形態(tài)和粒徑分析取1滴脂質(zhì)體混懸液，應用激光共聚焦顯微鏡觀察微觀形態(tài)。取Iml脂質(zhì)體混懸液，應用庫爾特粒徑分析儀測定粒徑。表1冬凌草素脂質(zhì)體微觀形態(tài)和粒徑分析結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種液態(tài)前體脂質(zhì)體制備方法，其特征在于該制備方法是將藥物、脂質(zhì)材料和羥丙基淀粉共同溶解于丙二醇中，臨用前加入水溶液形成載藥脂質(zhì)體，或?qū)⑺幬锖椭|(zhì)材料共同溶解于丙二醇中，臨用前加入含有羥丙基淀粉的水溶液后形成載藥脂質(zhì)體，制備過程中通過改變丙二醇中脂質(zhì)材料濃度或改變丙二醇與水溶液的用量比例將載藥脂質(zhì)體粒徑調(diào)控到微米或納米范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的液態(tài)前體脂質(zhì)體制備方法，其特征在于所述的藥物是指用于注射、口服、黏膜、皮膚、創(chuàng)面、腔道的發(fā)揮治療、預防、免疫、清洗、消毒、美容、保健應用的中藥、化學藥物、生物技術(shù)藥物或生物制品。
3.如權(quán)利要求1所述的液態(tài)前體脂質(zhì)體制備方法，其特征在于所述的藥物可以通過藥學公知的固體分散體技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)或微粉化工藝預處理，促進藥物在丙二醇中的溶解。
4.如權(quán)利要求1所述的液態(tài)前體脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的脂質(zhì)材料是指由藥學公知的磷脂和類脂材料，包括膽固醇、天然卵磷脂、氫化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生物。
5.如權(quán)利要求1所述的液態(tài)前體脂質(zhì)體制備方法，其特征在于所述的丙二醇或水溶液中包含藥學上公知的抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑或pH緩沖鹽、表面活性劑、穩(wěn)定劑中的一種或幾種。
6.一種應用如權(quán)利要求1 5任一項所述的液態(tài)前體脂質(zhì)體制備噴霧劑的方法，其特征在于將所述載藥脂質(zhì)體灌封于定量噴霧瓶中，作為供皮膚或黏膜應用的噴霧劑。
7.一種應用如權(quán)利要求1 5任一項所述的液態(tài)前體脂質(zhì)體制備凝膠劑的方法，其特征在于將所述載藥脂質(zhì)體加入凝膠基質(zhì)中，充分混勻形成載藥脂質(zhì)體凝膠劑。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的凝膠基質(zhì)為生物相容性或生物可降解的聚合物，包括纖維素衍生物、卡波姆、海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、黃原膠、瓊脂、聚維酮、 泊洛沙姆、殼多糖、乙烯聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、聚羧乙烯、液狀石蠟、聚氯乙烯、脂肪油、鋁皂、鋅皂。
9.一種液態(tài)前體脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于將藥物和脂質(zhì)材料共同溶解于丙二醇中，無菌操作制成注射劑，臨用前加入含羥乙基淀粉的注射用水，輕搖形成載藥脂質(zhì)體注射劑。
10.如權(quán)利要求9所述的液態(tài)前體脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于所述丙二醇或水溶液中包含藥學上公知的抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑或pH緩沖鹽、表面活性劑、穩(wěn)定劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種液態(tài)前體脂質(zhì)體的制備方法，該制備方法是將藥物、脂質(zhì)材料和羥丙基淀粉共同溶解于丙二醇中，臨用前加入水溶液形成載藥脂質(zhì)體，或?qū)⑺幬锖椭|(zhì)材料共同溶解于丙二醇中，臨用前加入含有羥丙基淀粉的水溶液后形成載藥脂質(zhì)體，制備過程中通過改變丙二醇中脂質(zhì)材料濃度或改變丙二醇與水溶液的用量比例將載藥脂質(zhì)體粒徑調(diào)控到微米或納米范圍內(nèi)。該制備方法簡便，藥物包封率高，粒徑可控，有利于藥物穿透皮膚、黏膜或體內(nèi)生物膜屏障，發(fā)揮長效作用，適用藥物范圍廣，特別適合兩親性差或分子量大的藥物。本發(fā)明還涉及上述液態(tài)脂質(zhì)體的應用方法，可應用于噴霧劑、凝膠劑、注射劑等多種劑型，滿足黏膜、皮膚、創(chuàng)面、腔道局部或全身治療的需要。
文檔編號A61K9/12GK102283807SQ20101020668
公開日2011年12月21日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者趙子逸, 趙應征, 魯翠濤 申請人:魯翠濤