專利名稱：色胺酮緩釋膠囊的制備工藝及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療腫瘤、結(jié)腸炎、霉菌感染的色胺酮緩釋膠囊劑，屬于醫(yī)藥制造及其 臨床應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
色胺酮(tryptanthrin)在一些產(chǎn)藍植物如馬藍、蓼藍、菘藍等及部分微生物中能 分離提取得到。色胺酮主要有抗癌、抗炎癥、抗真菌等活性。色胺酮為黃色的針狀結(jié)晶，溶 點267 369°C，分子式為C15H8N2O2,現(xiàn)可人工合成，工業(yè)產(chǎn)品含量高達97 99%。腫瘤、結(jié)腸炎和霉菌感染是臨床常見病和多發(fā)病。特別是腫瘤，全世界每年因癌癥 死亡人數(shù)多達600萬，新發(fā)病例超過800萬，且發(fā)病率還在逐年增加；而結(jié)腸炎和霉菌感染 嚴(yán)重的危害著人們的健康，且無特效治療藥物。因此，抗腫瘤和有效治療結(jié)腸炎、霉菌感染 藥物擁有巨大市場。目前，國內(nèi)外文獻及我們的研究證實，色胺酮對白血病等腫瘤、結(jié)腸炎 和霉菌感染等疾病具有明顯治療作用。本發(fā)明旨在采用現(xiàn)代制劑工藝和技術(shù)創(chuàng)制新藥，為 廣大白血病等腫瘤、結(jié)腸炎和霉菌感染患者提供高效、低毒、使用方便的緩釋膠囊劑，對于 解除患者疾苦和保障人們的健康具有重要和現(xiàn)實意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用色胺酮作主要原料治療白血病等腫瘤、結(jié)腸炎、霉菌 感染的緩釋膠囊劑，其生產(chǎn)成本低，制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)用前景廣闊。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是色胺酮選用植物提純物或人工 合成的工業(yè)產(chǎn)品，C15H8N2O2含量為97 99%，色胺酮膠囊緩釋劑的制備工藝是以2-羥 丙基-β-環(huán)糊精包合色胺酮所得到的疏松狀白色粉末與微晶纖維素粉末按比例混勻，用 Κ-30聚維酮溶液造粒，經(jīng)擠出機擠出，在滾圓機內(nèi)成球，得包衣微丸，干燥，以緩釋包衣液進 行包衣，包衣后的微丸裝入硬膠囊即得成藥。據(jù)報道蓼黃中色胺酮具有誘導(dǎo)白血病細胞凋亡的作用，其臨床應(yīng)用尚在研究 中。Kimoto等也發(fā)現(xiàn)蓼屬植物蓼藍中的一種具有生物活性的成分，是青黛植物家族中的 一員，并且在體外對多種人體白血病細胞具有殺傷作用，其作用可能與色胺酮能導(dǎo)致白血 病細胞的線粒體顯著膨脹和破壞有關(guān)；研究結(jié)果表明，低濃度的色胺酮可以誘導(dǎo)白血病細 胞的差異但是高濃度的色胺酮將會利用細胞程序死亡殺死白血病細胞，可能是通過一條 caspasse-3/Fas抗原途徑。2001年Koya Miyata等研究結(jié)果表明色胺酮對氧化偶氮甲烷引 起的腸道腫瘤具有預(yù)防作用。最近的研究表明色胺酮對多藥耐藥性的癌細胞有抑制作用， 對阿霉素治療乳腺癌細胞的耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用。以前人們曾用馬藍的新鮮汁液醫(yī)治運動員的腳傷，后來人們從馬藍中分離得到色 胺酮，并且發(fā)現(xiàn)其具有抑制皮膚真菌的活性。經(jīng)抗真菌實驗，發(fā)現(xiàn)色胺酮對多種皮膚病真菌 有較強的抑菌作用，其最小抑菌濃度為5ug/ml。一氧化氮和前列腺素是幾種炎癥疾病的致病因子。它們是巨噬細胞通過一氧化氮合成酶和環(huán)氧加酶在炎癥部位合成的兩種多效遞質(zhì)。2000年Tatsuya等和Danz等發(fā)現(xiàn)色 胺酮在一定劑量范圍內(nèi)可抑制一氧化氮的合成，色胺酮是通過抑制可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶 的基因表達來達到抑制一氧化氮合成的目的。而色胺酮抑制前列腺素的產(chǎn)生機制與抑制一 氧化氮的合成不同，它是通過抑制環(huán)加氧酶活性來抑制前列腺素的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作 用的。
具體實施方案色胺酮緩釋膠囊劑選用植物提純物或工業(yè)合成的色胺酮作為主要藥用原料，其具 體制備工藝介紹如下。色胺酮緩釋膠囊的制備工藝分三部分，一是包合；二是制備丸芯；三是包衣。其 中包合與制丸原材料的配方比例是色胺酮0.5 3.0%，2-羥丙基-β-環(huán)糊精5.0 8. 0%，無水乙醇0. 5 2. 0%，蒸餾水12. 0 16.0%，Κ-30聚維酮8. 0 10. 0%，微晶纖 維素74. 0 61.0%。傳統(tǒng)的緩釋包衣液的材料是Eudragit RS12. 5,Eudragit RL12. 5、鄰 苯二甲酸二丁脂、異丁醇/丙酮、滑石粉、硬脂酸鎂、著色劑、PEG6000、蒸餾水、異丙醇。色胺酮緩釋膠囊的制備工藝是將2-羥丙基-β-環(huán)糊精加入90°C蒸餾水中 攪拌，制成飽和溶液，在1800轉(zhuǎn)/分鐘條件下，緩慢滴入色胺酮無水乙醇混懸溶液，攪拌 25分鐘，用低溫冷凍離心機以3000轉(zhuǎn)/分鐘離心20分鐘，棄去上清液后將所剩膏狀物 經(jīng)60 V -20小時烘干，粉碎，過80目篩，得包合物；然后采用濕法制粒方法，將2-羥丙 基-β _環(huán)糊精-色胺酮包合物與微晶纖維素的細粉混勻，用K-30聚維酮溶液造粒，使用23 轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速和篩孔為0. 8mm的擠出機擠出，擠出物置于轉(zhuǎn)速950轉(zhuǎn)/分鐘的滾圓機內(nèi)滾 8分鐘制成濕丸，經(jīng)50°C干燥4小時，得包衣微丸丸芯；最后稱取定量的丸芯置包衣鍋內(nèi)，滾 動，吹熱風(fēng)預(yù)熱后噴入包衣液，得粒度為直徑Imm的緩釋微丸，裝入400 1000粒硬膠囊， 即得色胺酮緩釋膠囊。
權(quán)利要求
治療白血病等腫瘤、結(jié)腸炎和霉菌感染的色胺酮緩釋膠囊，其特征是膠囊中微丸配方比例是色胺酮0.5～3.0％，2 羥丙基 β 環(huán)糊精5.0～8.0％，無水乙醇0.5～2.0％，蒸餾水12.0～16.0％，K 30聚維酮8.0～10.0％，微晶纖維素74.0～61.0％。
2.如權(quán)利要求3所述色胺酮緩釋膠囊的制備工藝，其特征是將2-羥丙基-β-環(huán)糊 精加入90°C蒸餾水中攪拌，制成飽和溶液，在1800轉(zhuǎn)/分鐘條件下，緩慢滴入色胺酮無水乙 醇混懸溶液，攪拌25分鐘，用低溫冷凍離心機以3000轉(zhuǎn)/分鐘離心20分鐘，棄去上清液后 將所剩膏狀物經(jīng)60°C -20小時烘干，粉碎，過80目篩，得包合物；然后采用濕法制粒方法， 將2-羥丙基-β -環(huán)糊精-色胺酮包合物與微晶纖維素的細粉混勻，用Κ-30聚維酮溶液造 粒，使用23轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速和篩孔為0. 8mm的擠出機擠出，擠出物置于轉(zhuǎn)速950轉(zhuǎn)/分鐘的 滾圓機內(nèi)滾8分鐘制成濕丸，經(jīng)50°C干燥4小時，得包衣微丸丸芯；最后稱取定量的丸芯置 包衣鍋內(nèi)，滾動，吹熱風(fēng)預(yù)熱后噴入包衣液，得粒度為直徑Imm的緩釋微丸，裝入400 1000 粒硬膠囊，即得色胺酮緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提出治療白血病等腫瘤、結(jié)腸炎和霉菌感染藥物即色胺酮緩釋膠囊及其制備工藝，屬于醫(yī)藥制造和臨床應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明的特征在于色胺酮對腫瘤細胞和動物移植性腫瘤及多種真菌、細菌具有殺傷和抑制作用；對炎癥具有抑制作用，對機體的免疫功能具有調(diào)節(jié)等藥理活性。將色胺酮制備成抗白血病等腫瘤、治療結(jié)腸炎及霉菌感染藥物的色胺酮緩釋膠囊，用于治療白血病等腫瘤以及結(jié)腸炎、霉菌感染等疾病。色胺酮緩釋膠囊藥物穩(wěn)定、質(zhì)量可控，生物利用度高，用藥劑量小，療效確實，副反應(yīng)低，原料來源豐富，生產(chǎn)成本低廉。
文檔編號A61P31/10GK101933912SQ20101018154
公開日2011年1月5日 申請日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者孫紀(jì)元, 楊倩, 王劍波, 王四旺, 繆珊, 謝艷華 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)