專利名稱：一種氯吡格雷游離堿的固體制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷游離堿的固體制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
氯吡格雷是一種誘導(dǎo)性的血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GP II b/IIIa復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影響磷酸二酯酶的活性。本品通過(guò)不可逆地改變血小板ADP受體，使血小板的壽命受到影響。氯吡格雷通過(guò)抑制血小板凝集減少了動(dòng)脈阻塞的機(jī)會(huì)，達(dá)到預(yù)防中風(fēng)和心臟病發(fā)作的療效，并能有效地治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
氯吡格雷是一種無(wú)活性的前體藥物，經(jīng)肝細(xì)胞色素P450代謝成活性代謝物發(fā)揮藥效。其結(jié)構(gòu)如下
氯吡格雷是一種游離堿，通常以其硫酸鹽形式給藥，但現(xiàn)市售的氯吡格雷硫酸鹽片劑存在諸多缺陷，主要體現(xiàn)在兩方面一方面，氯吡格雷遇某些常用潤(rùn)滑劑易降解成氯吡格雷酸，影響產(chǎn)品穩(wěn)定性；另一方面，氯吡格雷硫酸鹽片劑中氯吡格雷的右旋異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為氯吡格雷左旋異構(gòu)體，現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道氯吡格雷左旋異構(gòu)體幾乎沒(méi)有抗血小板凝集的作用，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示氯吡格雷左旋異構(gòu)體其毒性顯著高于氯吡格雷的右旋異構(gòu)體，會(huì)大大增加其用于心臟和血管支架手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，因此氯吡格雷左旋異構(gòu)體的含量已成為生產(chǎn)質(zhì)量控制的重要參數(shù)。而對(duì)氯吡格雷左旋異構(gòu)體的含量控制問(wèn)題一直未得到有效解決。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種氯吡格雷游離堿的固體制劑及其制備方法，該制劑解決了氯吡格雷游離堿的固體制劑產(chǎn)生中氯吡格雷水解產(chǎn)物的問(wèn)題，提高氯吡格雷游離堿的固體制劑的安全性和穩(wěn)定性，使其更有效的發(fā)揮治療作用。
本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是一種氯吡格雷游離堿的固體制劑，其特征在于，以氯吡格雷游離堿作為主藥，配以無(wú)水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、部分預(yù)膠化淀粉、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂為輔料；按重量百分比計(jì)無(wú)水乳糖含量為固體制劑重量的24-36.5％，微晶纖維素含量為固體制劑重量的30-40％，甘露醇含量為固體制劑重量的2.5-4％，羥丙基纖維素含量為固體制劑重量的2.5-4％，部分預(yù)膠化淀粉含量為固體制劑重量的7.5-10％，氣相二氧化硅含量為固體制劑重量的1.5-2％，硬脂酸鎂含量為固體制劑重量的0.7-1％，余量為氯吡格雷游離堿。
本發(fā)明中使用甘露醇、羥丙基纖維素能有效抑制氯吡格雷水解。
上述固體制劑包括片劑、膠囊劑等。
一種上述氯吡格雷游離堿的固體制劑的制備工藝，包括下述步驟1)將無(wú)水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素混合均勻，加入氯吡格雷游離堿溶液濕法制粒，流化沸騰干燥，顆粒通過(guò)高速粉碎整粒機(jī)1.0mm篩整粒；2)將操作1)所的顆粒與部分預(yù)膠化淀粉、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻后制成固體制劑。
綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的固體制劑解決了氯吡格雷游離堿的固體制劑產(chǎn)生中氯吡格雷水解產(chǎn)物的問(wèn)題，提高氯吡格雷游離堿的固體制劑的安全性和穩(wěn)定性，使其更有效的發(fā)揮治療作用。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的氯吡格雷游離堿的固體制劑以氯吡格雷游離堿作為主藥，以無(wú)水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、部分預(yù)膠化淀粉、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂為輔料，濕法制粒工藝制片；氯吡格雷游離堿其含量為固體制劑重量的15-18.8％，羥丙基纖維素含量為固體制劑重量的2.5-4％，甘露醇含量為固體制劑重量的2.5-4％。無(wú)水乳糖含量為固體制劑重量的24-36.5％，微晶纖維素含量為固體制劑重量的30-40％，部分預(yù)膠化淀粉含量為固體制劑重量的7.5-10％，氣相二氧化硅含量為固體制劑重量的1.5-2％作為填充劑，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑含量為固體制劑重量的0.7-1％。
上述氯吡格雷游離堿的固體制劑的制備方法，該方法通過(guò)濕法制粒制備，具體步驟如下 1)將無(wú)水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素混合均勻，加入氯吡格雷游離堿溶液濕法制粒，流化沸騰干燥，顆粒通過(guò)高速粉碎整粒機(jī)1.0mm篩整粒。
2)將操作1)所的顆粒與部分預(yù)膠化淀粉、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻后經(jīng)適宜方法制成固體制劑。
上述操作1)中，為了滿足氯吡格雷游離堿的均勻度，采用在高速濕法制粒機(jī)中充分?jǐn)嚢枨懈睢榱藵M足顆粒粒度均勻性，使用高速粉碎整粒機(jī)1.0mm篩整粒。
上述操作2)中，適宜方法制成固體制劑，包括直接壓片得到片劑\混合均勻灌裝膠囊等。
實(shí)施例1 單位片重0.500g，氯吡格雷標(biāo)示含量75mg/片的片劑處方及濕法制粒制備工藝 1)將無(wú)水乳糖120g、微晶纖維素200g、甘露醇20g、羥丙基纖維素20g混合均勻，加入氯吡格雷游離堿(75g)溶液濕法制粒，流化沸騰干燥，顆粒通過(guò)高速粉碎整粒機(jī)1.0mm篩整粒。
2)將操作1)所的顆粒343g與部分預(yù)膠化淀粉50g、氣相二氧化硅10g、硬脂酸鎂5g混合均勻后壓片。
實(shí)施例2 單位片重0.420g，氯吡格雷標(biāo)示含量75mg/片的片劑處方及濕法制粒制備工藝 1)將無(wú)水乳糖123g、微晶纖維素140g、甘露醇15g、羥丙基纖維素15g混合均勻，加入氯吡格雷游離堿(75g)溶液濕法制粒，流化沸騰干燥，顆粒通過(guò)高速粉碎整粒機(jī)1.0mm篩整粒。
2)將操作1)所的顆粒374g與部分預(yù)膠化淀粉40g、氣相二氧化硅8g、硬脂酸鎂4g混合均勻后壓片。
實(shí)施例3 單位片重0.400g，氯吡格雷標(biāo)示含量75mg/片的片劑處方及濕法制粒制備工藝 1)將無(wú)水乳糖146g、微晶纖維素120g、甘露醇10g、羥丙基纖維素10g混合均勻，加入氯吡格雷游離堿(75g)溶液濕法制粒，流化沸騰干燥，顆粒通過(guò)高速粉碎整粒機(jī)1.0mm篩整粒。
2)將操作1)所的顆粒365g與部分預(yù)膠化淀粉30g、氣相二氧化硅6g、硬脂酸鎂3g混合均勻后壓片。
本發(fā)明的濕法制粒制備氯吡格雷游離堿的片劑在穩(wěn)定性試驗(yàn)中顯示，其中的氯吡格雷水解產(chǎn)物的含量幾乎沒(méi)有明顯增加，進(jìn)一步提高了氯吡格雷游離堿的片劑的穩(wěn)定性，同時(shí)提高了臨床安全性。
下面經(jīng)過(guò)檢測(cè)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。
一、檢測(cè)指標(biāo)及方法 檢測(cè)指標(biāo)水解產(chǎn)物、左旋異構(gòu)體 檢驗(yàn)方法高效液相色譜法 二、實(shí)施例樣品與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)照品中水解產(chǎn)物的檢測(cè)結(jié)果 1.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 表1水解產(chǎn)物
表2左旋異構(gòu)體
2加速穩(wěn)定性試驗(yàn) 表3水解產(chǎn)物
表4左旋異構(gòu)體
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明制備氯吡格雷游離堿的固體制劑在穩(wěn)定性試驗(yàn)中顯示，其中的氯吡格雷水解產(chǎn)物的含量幾乎沒(méi)有明顯增加，相對(duì)于現(xiàn)有的氯吡格雷固體制劑其穩(wěn)定性具有顯著提高；另一方面，本發(fā)明制備氯吡格雷游離堿的固體制劑中氯吡格雷左旋異構(gòu)體的含量相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)有顯著降低，并且的放置過(guò)程中氯吡格雷左旋異構(gòu)體含量的增加程度顯著降低現(xiàn)有技術(shù)有中氯吡格雷左旋異構(gòu)體增加程度，進(jìn)一步提高了氯吡格雷游離堿的片劑的穩(wěn)定性，同時(shí)提高了臨床安全性。
權(quán)利要求
1.一種氯吡格雷游離堿的固體制劑，其特征在于，以氯吡格雷游離堿作為主藥，配以無(wú)水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、部分預(yù)膠化淀粉、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂為輔料；所述氯吡格雷游離堿其含量為固體制劑重量的15-18.8％，無(wú)水乳糖含量為固體制劑重量的24-36.5％，微晶纖維素含量為固體制劑重量的30-40％，甘露醇含量為固體制劑重量的2.5-4％，羥丙基纖維素含量為固體制劑重量的2.5-4％，部分預(yù)膠化淀粉含量為固體制劑重量的7.5-10％，氣相二氧化硅含量為固體制劑重量的1.5-2％，硬脂酸鎂含量為固體制劑重量的0.7-1％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯吡格雷游離堿的固體制劑，其特征在于，所述固體制劑包括片劑、膠囊劑。
3.一種權(quán)利要求1所述氯吡格雷游離堿的固體制劑的制備工藝，其特征在于，包括下述步驟
1)將無(wú)水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素，加入氯吡格雷游離堿溶液濕法制粒，流化沸騰干燥，顆粒通過(guò)高速粉碎整粒機(jī)1.0mm篩整粒；
2)將操作1)所的顆粒與部分預(yù)膠化淀粉、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻后制成固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷游離堿的固體制劑及其制備方法。該固體制劑以氯吡格雷游離堿作為主藥，配以無(wú)水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、部分預(yù)膠化淀粉、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂為輔料。該方法通過(guò)濕法制粒制備。本發(fā)明的固體制劑解決了氯吡格雷游離堿的固體制劑產(chǎn)生中氯吡格雷水解產(chǎn)物的問(wèn)題，提高氯吡格雷游離堿的固體制劑的安全性和穩(wěn)定性，使其更有效的發(fā)揮治療作用。
文檔編號(hào)A61K31/4365GK101766577SQ20101002800
公開(kāi)日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2010年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月4日
發(fā)明者王建國(guó) 申請(qǐng)人:成都捷成利德藥物開(kāi)發(fā)有限公司