游離堿晶體的制作方法
【專利說明】游離堿晶體 發(fā)明領(lǐng)域
[00011 本發(fā)明涉及(6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3- e]嘧啶-4(2H)-酮 游離堿的晶體以及制備和使用所述游離堿晶體的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 化合物（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-( (4-(6-氟吡 啶-2-基)苯基）甲基)_環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮公開 于WO 2009/075784OJ.S.Pub.No. 2010/0273754)。已發(fā)現(xiàn)該化合物是有效的和選擇性的磷 酸二酯酶IO3DE 1)抑制劑，其可用于治療或預(yù)防特征在于在表達TOEl的細胞中的低水平的 cAMP和/或cGMP和/或降低的多巴胺Dl受體信號活性的病癥（例如帕金森病、圖雷特 (Tourette)綜合征、孤獨癥、脆性X染色體綜合征、ADHD、不寧腿綜合征、抑郁、精神分裂癥的 認知損害、發(fā)作性睡?。缓?或可以通過增強孕酮信號而被改善的任何疾病或病患。該病癥 名單是示例性的，而不意指窮盡的。
[0004] 公開文本W(wǎng)O 2009/075784-般性地公開了游離堿形式或一般性的藥學(xué)上可接受 的鹽形式的化合物(6&1?，9 &3)-5,6&，7,8,9,9&-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟 吡啶-2-基)苯基）甲基)-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮。 化合物(6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣吡啶-2-基） 苯基）甲基)-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮（"所述化合 物"）的單磷酸鹽晶體公開于U.S.臨時申請No.61/662335中。然而，這些申請沒有公開游離 堿形式的所述化合物的具體晶體和該游離堿晶體的用途，其為本申請的主題。
[0005] 發(fā)明簡述
[0006]采用24種不同溶劑與熟化(maturation)、溫度循環(huán)、蒸發(fā)、急速冷卻、反溶劑加入、 濕氣誘導(dǎo)的結(jié)晶作用、退火(annealing)和超聲促進的結(jié)晶技術(shù)的組合，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)游 尚喊形式的化合物(6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣 吡啶-2-基）苯基）甲基)-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!1)-酮 ("化合物A"）雖然在許多溶劑系統(tǒng)中以無定形固體或油狀物存在，但是當(dāng)使用特定溶劑系 統(tǒng)和技術(shù)時能夠以晶體形式分離得到。這些游離堿晶體是穩(wěn)定的，并且在制備所述化合物A 的單磷酸鹽晶體中是特別有優(yōu)勢的，制備所述鹽晶體通常需要非常好地控制磷酸的化學(xué)計 算量以形成1:1的化合物A與酸的比例。不受任何特定理論的約束，認為與無定形形式相比， 游離堿晶體形式的化合物A含有最小量的雜質(zhì)，使得用于制備化合物A的單磷酸加成鹽的磷 酸的量能夠被準(zhǔn)確地確定，從而有效地、一貫地和重現(xiàn)地生產(chǎn)單磷酸鹽晶體。因此，在第一 方面，本發(fā)明提供以下：
[0007] 1 · 1化合物ASP (6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡唑并[4,3- 6]嘧啶-4 (2H)-酮游離堿的晶體（"游離堿晶體"）；
[0008] 1.2根據(jù)式1.1的游離堿晶體，其中所述游離堿晶體是非溶劑合物形式的；
[0009] 1.3根據(jù)式1.1的游離堿晶體，其中所述游離堿晶體是溶劑合物形式的；
[0010] 1.4根據(jù)式1.3的游離堿晶體，其中所述游離堿晶體是與醇的溶劑合物形式的；
[0011] 1.5根據(jù)式1.4的游離堿晶體，其中所述游離堿晶體是與甲醇、乙醇、丙醇（例如正 丙醇或異丙醇)或丁醇(例如正丁醇）的溶劑合物形式的；
[0012] 1.6根據(jù)式1.1-1.5中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述游離堿晶體是非水合 物或水合物形式的；
[0013] 1.7根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示包 含至少5個具有選自以下的2Θ角值的峰的X-射線粉末衍射圖：6.2、7.6、8.2、11.2、12.4、 12·8、13·4、15·2、16·5、17·6、18·2、19·1、19·8、21·0、21·9、22·6、23·1、23·7、24·8、25·8、 26.6、27.8、28.4、29.6、30.9、31.8、32.6、33.4、34.3、36.3、37.2、38.4和39.5度，其中父1^) 圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1.5406A的波長α 1和1.5444A的波長α 2下測得；
[0014] 1.8根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示包 含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：14.34、11.65、10.83、7.91、 7·16、6·89、6·59、5·82、5·37、5·03、4·87、4·64、4·48、4·23、4·06、3·93、3·85、3·75、3·59、 3.45、3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、2.34和2.28人；
[0015] 1.9根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示包 含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：14.34、11.65、10.83、5.82、 4.87、4.64、4.48、4.23、3.93和3，:21入；
[0016] 1.10根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面表1中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末衍射 圖：
[0017] 表1
[0020]其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1.5406A的波長α?和1.5444A的 波長α2下測得；
[0021] 1.11根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面表1-A中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末衍 射圖：
[0022] 表1-A
[0024] 其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1,5406A的波長α 1和1.5444A的 波長α2下測得；
[0025] 1.12根據(jù)式1.4-1.11中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 與圖I-B或6-Α對應(yīng)的或基本上如圖I-B或6-Α所描述的X-射線粉末衍射圖；
[0026] 1.13根據(jù)式1.4-1.12中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含在約107 °C -108 °C的吸熱峰的差示掃描量熱法(DSC)圖；
[0027] 1.14根據(jù)式1.13的游離堿晶體，其中所述晶體顯示與圖I-A或6-B對應(yīng)的或基本上 如圖I-A或6-B所描述的差示掃描量熱法(DSC)圖；
[0028] 1.15根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的2Θ角值的峰的X-射線粉末衍射圖：6.0、7.6、8.1、11.1、12.0、 12·1、13·0、15·1、15·9、16·3、18·2、19·3、20·4、21·0、21·5、22·1、22·5、23·3、24·0、25·3、 25.8、26.7、27.6、28.8、29.6、30.3、30.7、31.3、32.3、34.1、35.1、35.8、37.2和38.5度，其中 XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在丨.5406Α的波長aI和].5444Α的波長α2下測得；
[0029] 1.16根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：14.67、11.68、10.96、 7·95、7·39、7·30、6·80、5·85、5·57、5·42、4·86、4·60、4·36、4·23、4·14、4·03、3·95、3·82、 3·71、3·51、3·46、3·34、3·22、3·10、3·02、2·94、2·91、2·86、2·77、2·62、2·55、2·51、2·42和 2.33Α;
[0030] 1.17根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：14.67、11.68、10.96、 5.85、4.86、4.60、4.23、4.03、3.95和3.22人。
[0031] 1.18根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面表2中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末衍射 圖：
[0032]表 2
[0035] 其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1,5406A的波長α?和1.5444Λ的 波長α2下測得；
[0036] 1.19根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面表2-Α中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末衍 射圖：
[0037] 表2-A
[0039] 其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1,的波長α 1和1J444A的 波長α2下測得；
[0040] 1.20根據(jù)式1.4-1.6或1.15-1.19中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述游離堿 晶體顯示與圖2-Β對應(yīng)的或基本上如圖2-Β所描述的X-射線粉末衍射圖；
[0041 ] 1.21根據(jù)式1.4-1.6或1.15-1.20中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離 堿晶體顯示包括在112 -118 °C范圍內(nèi)例如在112 °C或118 °C的吸熱峰的差示掃描量熱法 (DSC)圖；
[0042] 1.22根據(jù)式1.4-1.6或1.15-1.21中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述游離堿 晶體顯示與圖2-A對應(yīng)的或基本上如圖2-A所描述的差示掃描量熱法(DSC)圖；
[0043] 1.23根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的2Θ角值的峰的X-射線粉末衍射圖：6.0、7.7、8.2、11.1、12.2、 12·8、13·4、14·9、15·4、16·4、18·2、18·9、19·8、20·5、20·9、21·9、22·5、23·2、24·7、25·9、 26.5、27.5、27.9、29.6、30.2、31.1、32.3、33.0、34.1、34.7、35.4、36.2、37.7、38.3和38.8 度，其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1.54?6Λ的波長aI和1.5444Λ的波長α2 下測得；
[0044] 1.24根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：14.67、11.53、10.80、 7·95、7·25、6·93、6·59、5·95、5·76、5·41、4·86、4·68、4·47、4·33、4·24、4·06、3·95、3·82、 3·61、3·44、3·36、3·25、3·19、3·02、2·96、2·87、2·77、2·71、2·63、2·58、2·53、2·48、2·38、 2.35 和 2.32?
[0045] 1.25根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：14.67、11.53、10.80、 5.76、4.86、4.68、4.47、4.24、4.06和3.95人；
[0046] 1.26根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面表3中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末衍射 圖：
[0047]表 3
[0049]其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1.5406Λ的波長α!和1.5444A的 波長α2下測得；
[0050] 1.27根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面表3-Α中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末衍 射圖：
[0051 ]表3-A
[0053]其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1.5406?的波長α 1和1.5444A的 波長α2下測得；
[0054] 1.28根據(jù)式1.4-1.6或1.23-1.27中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離 堿晶體顯示與圖3-Β對應(yīng)的或基本上如圖3-Β所描述的X-射線粉末衍射圖；
[0055] 1.29根據(jù)式1.4-1.6或1.23-1.28中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離 堿晶體顯示包含在約97°C的吸熱峰的差示掃描量熱法(DSC)圖；
[0056] 1.30根據(jù)式1.4-1.6或1.23-1.29中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離 堿晶體顯示與圖3-A對應(yīng)的或基本上如圖3-A所描述的差示掃描量熱法(DSC)圖；
[0057] 1.31根據(jù)式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體 顯示包含至少5個具有選自以下的2Θ角值的峰的X-射線粉末衍射圖：4.6、7.1、7.7、8.0、 9·2、9·9、10·5、13·4、13·9、14·5、15·4、16·6、17·3、18·3、19·4、20·2、21·3、22·7、23·3、 24.9、26.4、27.3、28.3、29.4、30.0、31.2和31.4度，其中乂1^)圖在采用銅陽極的衍射儀中例 如在1.5406人的波長 aI和1.54441的波長α2下測得；
[0058] 1.32根據(jù)式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體 顯示包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：19.11、12.51、11.41、 11·01、9·58、8·95、8·40、6·60、6·37、6·10、5·74、5·33、5·13、4·83、4·56、4·39、4·16、3·91、 3.81、3.58、3.37、3.26、3.15、3.03、2.97、2.87和2,84人;：
[0059] 1.33根據(jù)式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體 顯示包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：12.51、11.41、11.01、 9.58、8.95、6.60、5.13、4.16和3 81人；
[0060] 1.34根據(jù)式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體 顯示包含至少5個具有選自下面表4中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末 衍射圖：
[0061] 表 4
[0063]其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1.5406人的波長〇1和1.5444A的 波長α2下測得；
[0064] 1.35根據(jù)式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體 顯示包含至少5個具有選自下面表4-Α中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉 末衍射圖：
[0065]表4-A
[0067]其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在L5406A的波長α?和1,54441的 波長α2下測得；
[0068] 1.36根據(jù)式1.1-1.2、1.6或1.31-1.35中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的 游離堿晶體顯示與圖4-Β對應(yīng)的或基本上如圖4-Β所描述的X-射線粉末衍射圖；
[0069] 1.37根據(jù)式1.1-1.2、1.6或1.31-1.36中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的 游離堿晶體顯示包含在約126°C的吸熱峰的差示掃描量熱法(DSC)圖；
[0070] 1.38根據(jù)式1.1-1.2、1.6或1.31-1.37中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的 游離堿晶體顯示與圖4-A對應(yīng)的或基本上如圖4-A所描述的差示掃描量熱法(DSC)圖；
[0071] 1.39根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的2Θ角值的峰的X-射線粉末衍射圖：7.0、8.2、9.9、11.4、12.0、 12·7、13·5、14·5、16·1、17·2、18·7、19·9、21·5、22·4、22·9、23·4、23·9、24·5、25·6、26·8、 27.4、28.4、29.2、29.9、30.7、31.3、31.9、32.2、34.4、35.0、36.3和38.6度，其中父1^)圖在采 用銅陽極的衍射儀中例如在1.5406人的波長〇1和1.5444Α的波長α2下測得；
[0072] 1.40根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：12.58、10.75、8.89、7.76、 7·36、6·95、6·57、6·10、5·50、5·16、4·74、4·47、4·12、3·96、3·87、3·80、3·72、3·63、3·47、 3.33、3.25、3.14、3.06、2.99、2.91、2.86、2.81、2.78、2.61、2.56、2.47和2.:33人；
[0073] 1.41根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：12.58、10.75、5.50、4.74、 4.47、3.96、3.87、3.80、3.72和3 14人：
[0074] 1.42根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面表5中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末衍射 圖：
[0075]表 5
[0077]其中XRro圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1.5406A的波長α!和1.54441的 波長α2下測得；
[0078] 1.43根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面表5-A中所列那些的2-Θ角和/或d-間距值的峰的X-射線粉末衍 射圖：
[0079]表5-A
[0081 ]其中XRPD圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在:1.54郵人的波長α 1和1.5444美的 波長α2下測得；
[0082] 1.44根據(jù)式1.4-1.6或1.39-1.43中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離 堿晶體顯示與圖5-Β對應(yīng)的或基本上如圖5-Β所描述的X-射線粉末衍射圖；
[0083] 1.45根據(jù)式1.4-1.6或1.39-1.44中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離 堿晶體顯示包含在約84-85°C例如約84.6°C的吸熱峰的差示掃描量熱法(DSC)圖；或與圖5-A對應(yīng)的或基本上如圖5-A所描述的差示掃描量熱法(DSC)圖；
[0084] 1.46根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的2Θ角值的峰的X-射線粉末衍射圖：7.1、8.2、9.9、11.4、12.1、 12·8、13·4、14·4、16·0、17·3、18·6、19·9、21·4、22·4、23·4、24·4、25·3、26·2、27·1、28·3、 29.2、33.8、34.0、35.8和36.3度，其中XRI3D圖在采用銅陽極的衍射儀中例如在1.5406▲的 波長α?和1.5444Α的波長α2下測得；
[0085] 1.47根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：12.51、10.80、8.95、7.78、 7·28、6·93、6·62、6·14、5·53、5·13、4·77、4·45、4·14、3·96、3·79、3·64、3·52、3·40、3·28、 3.15、3.05、2.65、2.63、2.51和2.47人；
[0086] 1.48根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自以下的d間距值的峰的X-射線粉末衍射圖：12.51、10.80、5.53、4.77、 4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.40、3.28和3.:15焱；
[0087] 1.49根據(jù)式1.4-1.6中任何一式所述的游離堿晶體，其中所述的游離堿晶體顯示 包含至少5個具有選自下面