專(zhuān)利名稱(chēng)：：緩釋治療性生物粘附系統(tǒng)的制作方法緩釋治療性生物粘附系統(tǒng)本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?2816620.5、申請(qǐng)日為2002年7月23日的具有相同發(fā)明名稱(chēng)的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及醫(yī)療領(lǐng)域，特別是粘膜感染領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及新的、用于治療局部粘膜感染或粘膜炎和念珠菌病的延緩釋放的生物粘附治療系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及用于治療這種癥狀的方法以及新的、用于提高它們功效的釋放形式。本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)可用于治療或預(yù)防這種類(lèi)型的疾病。念珠菌病是一種由真菌(念珠菌屬)局部增殖引起的疾病。這種增殖可有很多原因，特別是與例如服用抗生素，甾類(lèi)或其它物理治療(放療，化療，免疫抑制等)有關(guān)的局部物理-化學(xué)失衡(pH值改變等)相關(guān)。免疫抑制情況的增加(與利用化療治療癌癥或AIDS傳染病后，連續(xù)的免疫抑制有關(guān))是口腔念珠菌病和幾種嚴(yán)重牙旁疾病復(fù)發(fā)的原因(Hermant等，1997，Med.Mai.Infect.^!:715-718)。口腔念珠菌病甚至?？稍诿黠@處于良好健康狀態(tài)的HIV血清反應(yīng)陽(yáng)性患者中檢測(cè)到。它們通常是HIV感染的最初表現(xiàn)。有超過(guò)90%的AIDS患者會(huì)發(fā)展為口腔念珠菌病(Vasquez，1999,Pharmacotherapy,19(1):76-87)。在特定群體中的流行接近20%;它隨著CD4數(shù)的減少而增加(Greenspan&Greenspan,1996，Lancet348:729-733)。此夕卜，念珠菌病是免疫缺陷病毒HIV感染和癌癥共有的特征。造成那些念珠菌病的真菌是念珠菌屬，如白色念珠菌，glabrata念珠菌，熱帶念珠菌或克魯斯氏念珠菌。與念珠菌病有關(guān)的特殊癥狀是口干，攝食疼痛，味覺(jué)喪失，燒灼等。對(duì)于健康情況一般的患者而言，口腔狀況的改變會(huì)有嚴(yán)重的隱患。沒(méi)有得到很好治療的口腔感染可能是吞咽痛和咽下困難的原因，會(huì)妨礙說(shuō)話、咀嚼和吞咽。此外，由那些感染引起的疼痛導(dǎo)致患者減少攝食；如此導(dǎo)致體重減輕，脫水和營(yíng)養(yǎng)不良。因此，口腔念珠菌病的預(yù)防和治療在維持生活質(zhì)量，預(yù)防那些患者更嚴(yán)重的并發(fā)癥方面是必要=的考慮(Weinert等，1996，Amn.Intern.Med.125:485-496)。念珠菌病還是抗癌治療中常見(jiàn)的并發(fā)癥。特別是，化療、骨髓移植或局部放療都是促進(jìn)局部念珠菌病感染發(fā)展的因素。化療的繼發(fā)性口腔效應(yīng)是癌癥發(fā)病的主要原因。在27種臨床試驗(yàn)14種粘膜炎(945個(gè)隨機(jī)病例)和15種口腔念珠菌病(1164個(gè)隨機(jī)病例)中，隨著癌癥位置的不同，粘膜炎的發(fā)病率為50%-80%,念珠菌病的發(fā)病率為30%-70%。鑒于上述分析，就預(yù)防而言，局部吸收的治療似乎比完全由腸道吸收的那些更為有效(Clarkson等，2000，CochraneDatabaseSystRev.(2):CD000978)。促進(jìn)念珠菌病發(fā)展的其它因素是由例如局部或彌漫性脫落導(dǎo)致的粘膜完整性改變。粘膜炎屬于這種情況的其中一種它涉及紅斑，然后是局部脫落。粘膜(通常是口腔軲膜)的改變是形成感染層，特別是AIDS或癌癥(化療，骨髓移植，對(duì)頭頸部胂瘤的局部放療等)中真菌感染的早期階段。對(duì)于局部患有唾液分泌機(jī)能減退的患者而言，唾液分泌機(jī)能減退本身是造成口腔衛(wèi)生改變的原因(Greenspan等，TheLancet348(1996)729)。目前，念珠菌感染首先以局部方式進(jìn)行治療，主要4吏用抗真菌的處方制劑，錠劑，漱口劑，唑類(lèi)，多烯(Greenspan等，Lancet348:29-733)。第二，是通過(guò)全身途徑對(duì)食管念珠菌病患者施用唑類(lèi)衍生物(嗣康唑，氟康唑，伊曲康唑)。這種治療對(duì)于預(yù)防有效，但卻存在著危險(xiǎn)(與藥物相互作用，抗性，不耐受性)。這種全身給藥的唑類(lèi)仍被保留用于短期治療經(jīng)證實(shí)的念珠菌病(Kovacs等，2000，TheNewEnglandJournalofMedicine,May11,1416-1429)。這些療法的其它缺點(diǎn)在于常常復(fù)發(fā)。一些研究已經(jīng)觀察到，在治療之后的3個(gè)月內(nèi)有6(^復(fù)發(fā)(Imam等，Amer.J.ofMedicine89(1990)142)?？紤]念珠菌病的病理生理學(xué)，人們認(rèn)為白色念珠菌和克魯斯氏念珠菌，熱帶念珠菌及glabrata念珠菌是造成局部(口腔，食管，皮膚，指甲，陰道)感染的原因。它程度的深淺取決于宿主的防御。它是一種皮膚-粘膜疾病，可誘導(dǎo)并發(fā)癥，并發(fā)展為全身性的。有效的局部治療或預(yù)防口腔念珠菌病可避免全身性念珠菌病以及抗性菌抹的出現(xiàn)。真菌與粘膜的粘連是其致病的重要因素。抗真菌產(chǎn)品在口腔中的存留時(shí)間可能是其即時(shí)及長(zhǎng)期功效的主要因素。已經(jīng)描述過(guò)的或現(xiàn)有的制劑或組合物都是以全身給藥的形式為基礎(chǔ)的，其中包括它們的蓋侖制劑形式及活性成分。本發(fā)明提供一種緩釋生物粘附治療系統(tǒng)，與通常所用具有短暫效果的局部形式(漱口劑，凝膠，芳香薰劑，錠劑)相比，它對(duì)于在感染位置產(chǎn)生較長(zhǎng)的存留時(shí)間較為重要。作為其中一個(gè)例子，局部使用的基于咪康唑的口腔凝膠由Janssen-cilag(92787Issy-les-Moulineaux，F(xiàn)rance)銷(xiāo)售，商品名為Daktarin⑧口腔凝膠，用于治療口腔真菌病。咪康唑是來(lái)源于咪唑家族的抗真菌劑。它在使用后于原位發(fā)揮作用。因?yàn)樗挥蟹浅Ｉ倭勘辉俅挝?，因此可被很好地耐受。治療成人口腔真菌病的劑量?25mg咪康唑(2匙)，每天4次，共7-15天。咪康唑的唾液濃度是產(chǎn)品功效的良好反映。在使用凝膠后的30分鐘-3小時(shí)內(nèi)，它從5ng/ml降至0.4ng/ml。濃度非常迅速的降低可由凝膠在口腔中極短的存留時(shí)間解釋。此外，咪康唑抗白色念珠菌的MIC(最小抑制濃度)為l-10ng/ml(Daktarin專(zhuān)題論文，來(lái)源于SwissCompendiumofMedicinalProducts的醫(yī)學(xué)信息)。這種濃度只能在使用凝膠后的短期內(nèi)獲得。因此，使用口腔凝膠獲得的抗真菌程度較為普通。專(zhuān)利EP-0542824Bl已經(jīng)描述過(guò)生物粘附形式及它們的制備方法。它們被設(shè)計(jì)用于全身流通，但不能用于局部發(fā)揮作用。它們不能令人滿意地在體外溶解，而體外溶解是決定局部有效性的標(biāo)準(zhǔn)。因此，它們不能與如抗真菌劑的活性成分相兼容而后者必須局部作用和/或進(jìn)行有限的系統(tǒng)流通。本發(fā)明的目的在于通過(guò)提供新的延緩釋放的生物粘附治療系統(tǒng)而克服上述所有缺點(diǎn)，確?；钚猿煞值娜芙舛_保其局部功效。事實(shí)上，延緩釋放的形式可減少劑量次數(shù)，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生更穩(wěn)定的活性成分水平。在本文中，術(shù)語(yǔ)"生物粘附"或紫膜粘附"可同等使用，本發(fā)明的治療系統(tǒng)尤其適于粘膜給藥。同樣，術(shù)語(yǔ)^療"同時(shí)包括對(duì)上述不同病理，特別是粘膜炎和念珠菌病的治療和預(yù)防。生物粘附治療系統(tǒng)可以是生物軲附片劑，微球或毫微球(nanosphere)的形式。本發(fā)明還提供一種制備片劑形式的所述生物粘附治療系統(tǒng)的方法，該系統(tǒng)具有在所有類(lèi)型粘膜上使用的理想品質(zhì)。更準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明的生物粘附片劑和方法適于治療免疫抑制(上了年紀(jì)的，營(yíng)養(yǎng)不良的，抗生物制劑療法，癌癥，AIDS,放療，化療，移植)患者的粘膜炎和念珠菌病。所述片劑還適于粘膜施用活性成分，對(duì)于該活性成分粘膜給藥比口服，透皮，或全身給藥在治療或舒適方面具有很多優(yōu)點(diǎn)。例如，它可以是抗病毒劑，如阿昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，齊多夫定或不溶性鎮(zhèn)痛劑，如芬太尼堿。它們有利于不溶性或微溶性活性成分的局部使用。它們還可使多種活性成分，如具有不同菌譜的其它抗真菌劑，鎮(zhèn)痛劑，唾液分泌促進(jìn)劑等在片劑中組合，增加治療的適應(yīng)性及可接受性。本發(fā)明的片劑還可減少給藥劑量，從而降低正常使用這種藥物時(shí)伴發(fā)的不良副作用。此外，本發(fā)明還描述了在臨床上特別有益的組合物，因?yàn)樗鼈円悦刻旖o藥一次(或兩次)為基礎(chǔ)發(fā)揮作用。最后，它們的新制劑不會(huì)改變味覺(jué)和食欲，而氣味和食欲是維持免疫抑制患者良好健康狀況的重要因素。本發(fā)明還提供一種克服現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)的方法，從而更完全且更易忍受的對(duì)粘膜感染及相關(guān)癥狀(連續(xù)或非-短暫覆蓋)和某些病毒疾病，疼痛或其它疾病的控制。首先，本發(fā)明提供一種延緩釋放的生物粘附轱膜治療系統(tǒng)，它含有至少一種活性成分，在8小時(shí)內(nèi)的活性成分溶解試驗(yàn)高于70%,含有占活性成分重量至少50%、占所述生物軲附治療系統(tǒng)重量至少20%的天然蛋白，10%-20%的親水性聚合物，用于加強(qiáng)生物轱附治療系統(tǒng)硬度的壓縮賦形劑，并含有4%-10%的堿金屬烷基硫酸鹽和任選的0.1%-1%的一水合糖。本發(fā)明的粘膜生物粘附治療系統(tǒng)的具體實(shí)施方案由粘膜粘附片劑構(gòu)成。加入堿金屬烷基硫酸鹽的主要作用是使微溶性或不溶性活性成分溶解，并促進(jìn)其局部有效性所述堿金屬烷基硫酸鹽可促進(jìn)活性成分的全身流通，這與其濃度有關(guān)(Martin-Algarra,1994，PharmaceuticalResearch,(11),7:1042-1047)。在本發(fā)明的制劑中，通過(guò)形成微膠粒，它可起助溶劑的作用，但不會(huì)促進(jìn)吸收。它還可促進(jìn)溶脹，并使活性成分在8小時(shí)內(nèi)持續(xù)釋放。更具體而言，本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)適于預(yù)防或治療口腔，食管，或陰道感染。更具體而言，它們適于預(yù)防或治療免疫抑制患者的口腔念珠菌感染。本發(fā)明的片劑可以治療或預(yù)防的方式使用。此外，本發(fā)明的片劑更適于口腔給藥，而且可通過(guò)改變蓋侖制劑形式而適于其它形式的給藥?？傊?，本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)具有很多重要的性質(zhì)和優(yōu)點(diǎn)它是一種可獲得活性成分現(xiàn)成劑量(與預(yù)防或維持性治療相一致)及最佳活性的制劑；可將一種或多種其它活性成分和/或賦形劑與第一種活性成分結(jié)合，從而確保水合以及組合物良好的局部接受性；大大低于在其它現(xiàn)有蓋侖制劑形式中使用的活性成分劑量可減輕或避免不利的作用；在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，活性成分的唾液濃度高于其最小抑制濃度(MIC)。本發(fā)明的生物祐附治療系統(tǒng)含有至少一種活性成分。當(dāng)生物粕附治療系統(tǒng)用于預(yù)防和治療真菌感染時(shí)，優(yōu)選的活性成分是來(lái)源于廣譜唑類(lèi)家族的化合物，優(yōu)選自咪康唑，克霉唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，異康唑，益康唑，沙泊那唑，京納康唑，曲康唑，布康唑，噻康唑，奧昔康唑，必佛那唑，芬康唑，雙醚康唑，舍他康唑，沃利康唑和硫康唑。優(yōu)選三唑，如氟康唑，伊曲康唑或沙泊那唑；或優(yōu)選自咪康唑，克霉唑和酮康唑的咪唑。本發(fā)明特別優(yōu)選的唑類(lèi)化合物是咪康唑，酮康唑和伊曲康唑，每片的單位劑量為10-150mg。更優(yōu)選的化合物是咪康唑，它的化學(xué)名稱(chēng)為(RS)-1-[-2-(2，4-二氯芐氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-lH-咪唑，它以10-150mg/片，優(yōu)逸25-75mg/片，更優(yōu)選50mg/片的劑量存在。已知唑類(lèi)化合物可對(duì)真菌膜成分麥角甾醇的合成起作用。本發(fā)明含有約50mg/片的生物粘附治療系統(tǒng)可在沒(méi)有全身流通時(shí)，以每天給藥一次的方式，在作用位點(diǎn)確保高于MIC的活性成分持續(xù)并長(zhǎng)時(shí)間地存在，同時(shí)確保上述各種優(yōu)點(diǎn)。主要含有50mg咪康唑的生物粘附治療系統(tǒng)的其它優(yōu)點(diǎn)是活性成分極好的耐受性，這是因?yàn)?0mg制劑中的每日有效劑量要比對(duì)照制劑，Daktarin口腔凝膠制劑(500mg/天)中相同產(chǎn)品的平常劑量低10倍，同時(shí)令人吃驚的是，局部泉度顯著錄血(7-IO倍)。其牟"今重委優(yōu)點(diǎn)是降低導(dǎo)致真菌抗性的危險(xiǎn)。事實(shí)上，如果局部濃度小于MIC，致使酵母菌再次生長(zhǎng)，則常常會(huì)產(chǎn)生對(duì)化合物的抗性。本發(fā)明片劑中的有用劑量還可降低甚或消除由500mg/天劑量產(chǎn)生的不利作用，如腸道問(wèn)題(惡性，嘔吐，腹瀉)或變態(tài)反應(yīng)。很少見(jiàn)到轉(zhuǎn)氨酶升高。從主要描述藥物形式和對(duì)比臨床試驗(yàn)結(jié)果的實(shí)施例中可以很清楚地看出本發(fā)明生物祐附治療系統(tǒng)的各種優(yōu)點(diǎn)。咪康唑型化合物可與其它活性成分，例如，具有不同菌譜的如多烯型抗真菌劑，鎮(zhèn)痛劑，唾液分泌促進(jìn)劑，唾液代用品，防腐劑，抗炎劑(腎上腺皮質(zhì)激素)，沙利度胺，或其混合物結(jié)合。多烯具有不同于唑類(lèi)的作用機(jī)理。它們結(jié)合真菌膜中存在的甾醇基，主要是麥角甾醇，并誘導(dǎo)孔和管的出現(xiàn)。這些孔和管可大大增加細(xì)胞的滲透性和小分子的損耗，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。用于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選多烯是廣譜多烯，優(yōu)選四烯。特別引用制霉素和兩性霉素B。優(yōu)選在本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)中使用制霉素。優(yōu)選使用10-100mg，優(yōu)選20-90mg劑量的多烯。作為舉例說(shuō)明，優(yōu)選使用20-60mg劑量的兩性霉素。制霉素使用10mg-100mg，20mg-40mg,更優(yōu)選約25mg量。所述劑量還可以單位的形式提出，已知lmg相當(dāng)于4400個(gè)單位。本發(fā)明優(yōu)選的組合物含有50-400mg的咪唑或三唑化合物以及20-90mg或100000-200OOO個(gè)單位的多烯。更優(yōu)選，唑類(lèi)化合物是咪康唑，多烯是制霉素。本發(fā)明的組合物通常每天給藥一次或兩次。優(yōu)選它們是間隔給藥，每天服用20-200mg量的唑類(lèi)和50000-500000個(gè)單位的多烯(10-110mg)。此外，為了提高治療功效，用于粘膜給藥的本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)還可含有一種或多種其它活性成分。具體而言，本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)可含有一種或多種確保水合以及局部接受性的活性成分，表明這類(lèi)治療的適應(yīng)性。活性成分的這類(lèi)使用在緊急應(yīng)用和維持治療方面特別有益。相關(guān)的賦形劑和其它活性成分可，例如，有利地選自單獨(dú)或組合使用的一種或多種麻醉化合物，唾液分泌促進(jìn)劑，防腐劑，抗炎劑，沙利度胺，抗生素，唾液代用品或掩味劑?；钚猿煞峙c麻醉性的結(jié)合使用特別有益，這是因?yàn)槿缟纤?，念珠菌病常常伴有?yán)重的疼痛，特別是在攝食過(guò)程中。用于本發(fā)明中的適宜麻醉劑的例子是利多卡因或丁卡因。優(yōu)選，使用占本發(fā)明組合物活性成分的總重量0.1%-10%，更優(yōu)選1%-7%劑量的麻醉劑。本發(fā)明的典型組合物含有約1%-5%的麻醉劑，例如利多卡因。結(jié)合使用唾液分泌促進(jìn)劑對(duì)于治療念珠菌病也是有益的，這是因?yàn)槟钪榫〕３Ｒ鹂诟伞Ａ硪环矫?，本發(fā)明涉及含有至少一種活性成分及唾液分泌促進(jìn)劑的生物粘附治療系統(tǒng)或組合物。所述活性成分可以是下述抗真菌化合物，用于治療HIV感染(人免疫缺陷病毒)，EBV(Epstein-Barr病毒，傳染性單核細(xì)胞增多癥，多毛粘膜白斑病)，CMV(巨細(xì)胞病毒)，單純性皰疹病毒(HSV)或水痘帶狀皰滲病毒(VZV)的抗病毒劑。包含在生物粘附治療系統(tǒng)中的活性成分是齊多夫定，阿昔洛韋，伐昔洛韋或更昔洛韋。它還可以是不溶性或微溶性鎮(zhèn)痛劑，而其它給藥方式則恰恰會(huì)造成那些溶解性問(wèn)題?？梢蕴岬降钠渲幸粋€(gè)例子是微溶性芬太尼堿，它對(duì)于治療嚴(yán)重的抗性疼痛，特別是與癌癥有關(guān)的嚴(yán)重抗性疼痛較為重要。用于本發(fā)明中的適宜的唾液分泌促進(jìn)劑的例子是毛果蕓香堿。目前，當(dāng)治療頭頸部癌癥時(shí)，毛果蕓香堿用于治療接受放療患者的口腔干燥。其它唾液分泌促進(jìn)劑的例子是氨基甲酰甲基膽堿。優(yōu)選使用占本發(fā)明組合物活性成分總重量0.1%-10%,更優(yōu)選0.1%-5%劑量的唾液分泌促進(jìn)劑。本發(fā)明類(lèi)型的組合物含有約0.5%-3%的唾液分泌促進(jìn)劑，例如毛果蕓香堿。更優(yōu)選，本發(fā)明的特定組合含有至少一種抗真菌化合物，一種麻醉劑和一種唾液分泌促進(jìn)劑。更優(yōu)選，本發(fā)明的有益組合物含有25-75mg的咪唑或三唑化合物；-1%-7%重量的麻醉劑；和0.1%-5%重量的唾液分泌促進(jìn)劑。此外，為了提高治療效果，如果需要，還可將掩味劑與抗真菌劑一起使用。然而，使用50mg劑量的咪康唑時(shí)，生物粘附片劑并沒(méi)有令人不快的氣味。這種藥劑優(yōu)選沒(méi)有糖，從而避免可能的口腔并發(fā)癥，特別是牙齒問(wèn)題(齲齒)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)含有至少一種抗真菌化合物及掩味劑。后者包括例如薄荷型的衍生物。優(yōu)選所述掩味劑與上述麻醉劑和唾液分泌促進(jìn)劑組合使用。此外，如上所述，防腐劑的組合使用也具有很多優(yōu)點(diǎn)，特別是在用于預(yù)防性治療或維持性治療時(shí)。這種類(lèi)型化合物的使用可確保念珠菌病患者良好的口腔衛(wèi)生。特別是，這種類(lèi)型藥劑的使用可減少口腔中存在的細(xì)菌種群。適宜的防腐劑是單獨(dú)，或與洗必泰(0-5%),抗生素(鐮刀霉素，500mg，例如)或抗炎劑，或腎上腺皮質(zhì)激素組合使用的堿金屬烷基辟u(mài)酸鹽。所述對(duì)癥活性成分的組合使用可賦予本發(fā)明組合物補(bǔ)充性質(zhì)，特別是-粘膜與口腔水合；.掩味；-使用舒適(控制疼痛)；良好的口腔衛(wèi)生。因此，本發(fā)明顯示，它可將具有補(bǔ)充性質(zhì)的不同藥劑在活性組合物中組合，確保更有效治療患者的念珠菌感染。具體而言，與使用唑類(lèi)進(jìn)行的、功效很高但可引起抗性的早期或局部系統(tǒng)治療相比，本發(fā)明組合物可全面治療這些疾病?？蓪⒈景l(fā)明所用的活性成分在具有兩相、兩種釋放速率的同一均質(zhì)或異質(zhì)生物粘附治療系統(tǒng)中調(diào)節(jié)，或根據(jù)給藥是同時(shí)還是間隔進(jìn)行而分開(kāi)調(diào)節(jié)。此外，還可根據(jù)化合物的性質(zhì)和劑量，按不同方式配制它們。所述制劑可以是均質(zhì)或雙層片劑的形式，或是微球或毫微球的形式。通常，包裝和配制可獲得有關(guān)產(chǎn)品的相容性，減少或增加給藥頻率(每天一次或兩次)，使釋放系統(tǒng)更加簡(jiǎn)單(優(yōu)選口腔生物粘附形式)，如果需要還可以掩味，使局部水合，不進(jìn)行全身流通，并獲得良好的接受性。本發(fā)明生物粘附治療系統(tǒng)的其它方面可在賦形劑和填料方面發(fā)現(xiàn)。粘附性是由天然蛋白賦予的，它占活性成分重量的至少50%。可以使用的天然蛋白類(lèi)型是在EP0542824中描述的那些。具體的例子是滴定最少85%蛋白的乳蛋白濃縮物，如ProsobelL85，LR85F或，優(yōu)選ArmorProt想nes銷(xiāo)售的P函ilk852A,或來(lái)源于羅P的Alaplex系列(4850，1180，1380或1395)。本發(fā)明生物粘附片劑中天然蛋白的相對(duì)濃度為15%-50%，優(yōu)選20%-30%。本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)還含有賦形劑，它們常常存在于生物粘附系統(tǒng)中，并在下面的實(shí)施例中給出。本發(fā)明組合物的特有性質(zhì)是它們含有3.5%-10%的金屬烷基硫酸鹽。它優(yōu)選選自十二烷基辟u(mài)酸鈉和二乙基磺化琥珀酸鹽。更優(yōu)選，它是占片劑總重量4%-6%濃度的十二烷基硫酸鈉。如下面實(shí)施例所示，超過(guò)3.5%劑量的堿金屬烷基硫酸鹽，特別是十二烷基硫酸鈉的存在可增加體外咪康唑從片劑的釋放，即與無(wú)堿金屬烷基硫酸鹽存在時(shí)活性成分不能于短期內(nèi)溶解相反，有超過(guò)80%的都在8小時(shí)內(nèi)溶解。因此，它可增加不溶性或微溶性活性成分的溶解度。這一點(diǎn)對(duì)于活性成分的局部有效性很重要。此外，它還可使片劑較好地溶脹，產(chǎn)生活性成分向致病劑作用位點(diǎn)的持續(xù)釋放。值得注意的是，與粘附片劑結(jié)合的這種濃度的十二烷基硫酸鈉對(duì)于片劑而言很不尋常，它在這種產(chǎn)品中的濃度幾乎不超過(guò)3%。因此，在本發(fā)明中，十二烷基疏酸鈉對(duì)微溶活性成分的助溶功能對(duì)于其在原位釋放有重要作用。下面的實(shí)施例表明體外溶解試驗(yàn)與體內(nèi)一定時(shí)間內(nèi)測(cè)量的累積唾液濃度之間的良好相關(guān)性。因此，4%-6%濃度的十二烷基硫酸鈉的存在是片劑組合的重要因素，并對(duì)上述片劑的性質(zhì)重要良好的有效性，每天給藥一次等。3.5%最小濃度，優(yōu)選3.5%-10%濃度的十二烷基硫酸鈉本身還具有防腐性。因此，它不僅起賦形劑的作用，而且它還可作為活性成分起作用，特別是當(dāng)治療粘膜炎時(shí)。最后，本發(fā)明的生物粘附治療系統(tǒng)可含有0.1%-1%的糖一水合物，優(yōu)選乳糖一水合物或蔗糖。只要乳蛋白的濃度較高，那么乳糖的存在就并非首要(priori)或本身不可缺少。然而，乳糖一水合物或蔗糖的存在可導(dǎo)致EP0542824-B1中所述制備方法步驟的重大改變，包括如下所述，取消醇存在下的成粒步驟，并使用由乳糖或蔗糖的純凈水溶液組成的潤(rùn)濕液代替它。無(wú)需乙醇存在時(shí)，具有在不使用防爆器的情況下大規(guī)模生產(chǎn)本發(fā)明生物粘附系統(tǒng)的特定優(yōu)點(diǎn)，而當(dāng)工業(yè)過(guò)程的任一步驟中存在醇時(shí)，防爆器都是必須的。本發(fā)明的生物粘附系統(tǒng)屬于延緩釋放的系統(tǒng)，并且可用即時(shí)釋放、含有相同活性成分的可溶層覆蓋；這一點(diǎn)對(duì)于鎮(zhèn)痛治療特別重要，因?yàn)殒?zhèn)痛需要雙效一即時(shí)和延續(xù)作用。本發(fā)明還涉及一種制備粕膜控釋生物祐附治療系統(tǒng)的方法，該系統(tǒng)含有至少一種活性成分，在8小時(shí)內(nèi)的活性成分溶解百分比超過(guò)70%,所述方法至少包括-將活性成分與占活性成分重量至少50%的天然蛋白、賦形劑和含有至少一種親水性聚合物的填料混合的步驟；以及與占生物粕附系統(tǒng)重量3.5%-10%,優(yōu)選4%-6%濃度的堿金屬烷基疏酸鹽混合的步驟。在其中一個(gè)實(shí)施方案中，生物粘附系統(tǒng)是一種延緩釋放的粘膜生物粘附片劑，它的制備包括下列步驟a)將活性成分與占活性成分重量至少50%的天然蛋白，賦形劑和含有至少一種親水性聚合物的填料混合的步驟；以及b)用一水合糖或多元醇型粘附劑潤(rùn)濕步驟a)所得混合物的步驟；c)干燥混合物并篩分所得顆粒的步驟；d)用占片劑重量3.5%-10%,優(yōu)選4%-6%濃度的堿金屬烷基硫酸鹽混合所得顆粒的步驟。在本發(fā)明的方法中，如果需要，使用孔隙0.4-lmm的篩子將與甲基羥丙基纖維素或metolose(MHPC)混合的活性成分過(guò)篩，然后與至少50%重量的天然蛋白，如乳蛋白混合。所得粉末是均質(zhì)的。然后進(jìn)行成粒步驟中的潤(rùn)濕步驟，其中將粉末與乳糖或蔗糖的蒸餾水溶液混合。然后干燥，使殘余水分含量約為3%。隨后進(jìn)行校準(zhǔn)步驟，接著與剩余的賦形劑混合，然后是壓片步驟。潤(rùn)濕液，即乳糖水溶液的特有特征是在批量生產(chǎn)過(guò)程中引入的量不固定，引入的量應(yīng)作為顆粒外觀的函數(shù)而定。有三種可能或者按照下面實(shí)施例所述，引入所有潤(rùn)濕液，并通過(guò)加入賦形劑而按常規(guī)進(jìn)行隨后的片劑生產(chǎn)階段；.或者使用一部分潤(rùn)濕液，加入metolose和制劑賦形劑，達(dá)到終濃度(占最終片劑的0.1%-1%，優(yōu)選2%-4%)。典型的生產(chǎn)圖在舉例說(shuō)明實(shí)施例2的圖1中表示；或者將所有乳糖或蔗糖溶解在一半理論量的純凈水中。將所有潤(rùn)濕液都引入到混合物中。當(dāng)最優(yōu)化潤(rùn)濕時(shí)，可將剩下那半純凈水用作儲(chǔ)備，并根據(jù)批量生產(chǎn)的多少而調(diào)節(jié)。后者的可能性避免了用metolose補(bǔ)償一水合乳糖。當(dāng)按比例增加時(shí)，由于引入量可利用已知批次的多少而計(jì)算，無(wú)需知道顆粒的表觀，這一點(diǎn)特別有益。下面按比例增加的實(shí)驗(yàn)表明，該方法適于用乳糖和蔗糖大規(guī)模生產(chǎn)。實(shí)施例3組合物的大規(guī)模溶解試驗(yàn)可證實(shí)這一點(diǎn)。制備本發(fā)明片劑方法的另一重要特征是在上述d)步驟中，加入占片劑重量3.5%-10%,優(yōu)選4%-6%濃度的堿金屬烷基硫酸鹽。事實(shí)上，它與制劑的賦形劑如滑石粉和硬脂酸鎂同時(shí)加入，從而賦予片劑上述功能，特別是溶解速率。本發(fā)明還涉及一種制備除片劑之外，如微球形式的生物粘附治療系統(tǒng)的方法，其中可在制備時(shí)加上用于加入如上所述相同濃度堿金屬烷基辟^酸鹽的步驟。所述堿金屬烷基硫酸鹽優(yōu)選十二烷基疏酸鈉或二乙基磺化琥珀酸鈉。下面實(shí)施例中描述的試制批次的生產(chǎn)使用了4.5%濃度的十二烷基硫酸鈉。本發(fā)明的方法可生產(chǎn)延緩釋放的生物粘附片劑，它特別適合用在粘膜，更優(yōu)選口腔粘膜上。實(shí)施例涉及含有治療口腔念珠菌病的抗真菌物質(zhì)，抗-感染物質(zhì)(AZT，阿昔洛韋)作為活性成分的片劑，含有治療疼痛(芬太尼)或惡心(甲氧氯普胺)的活性成分的片劑。技術(shù)人員能夠使用其它活性成分改變生物粘附治療系統(tǒng)的生產(chǎn)，從而用于其它類(lèi)型的粘膜和/或用于其它類(lèi)型的疾病。對(duì)于活性成分的吸收而言，有兩種作用機(jī)理，局部和全身。例如屬于口腔感染的口瘡，用于陰道感染、炎癥的抗感染劑，用于疼痛，干燥的局部鎮(zhèn)痛劑或類(lèi)阿片鎮(zhèn)痛劑，用于惡心的甲氧氯普胺，抗?jié)儎┖途植考?xì)菌感染。最后，本發(fā)明涉及溶解活性成分、并允許藥物延續(xù)釋放的生物粘附治療系統(tǒng)用于預(yù)防性，治愈性或維持性疾病治療，特別是治療粘膜疾病的用途。更具體而言，本發(fā)明生物軲附治療系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是它們用于預(yù)防或治療口腔軲膜念珠菌感染的用途，所述生物粘附治療系統(tǒng)含有作為活性成分的唑類(lèi)，劑量為10-150mg/片，優(yōu)選25-75mg/片。為了治療其它口腔感染，陰道或全面感染，特別是HIV感染(人免疫缺陷病毒)，EBV(Epstein-Bar病毒，傳染性單核細(xì)胞增多癥，多毛粘膜白斑病)，CMV(巨細(xì)胞病毒)，單純性皰滲病毒(HSV)或水痘帶狀皰奢病毒(VZV)，生物粘附治療系統(tǒng)中所含的活性成分是齊多夫定，阿昔洛韋，伐昔洛韋或更昔洛韋。阿昔洛韋和伐昔洛韋的劑量為20-100mg,優(yōu)選50mg。齊多夫定和更昔洛韋的劑量為10-2000mg，優(yōu)選500-1500mg。理想的作用是局部的，特別是在感染劑進(jìn)入處，但由于這些病毒神經(jīng)節(jié)向性的特定作用方式，作用也可以是全身的。生物軲附系統(tǒng)還可以是用于治療口瘡或疼痛的藥物。當(dāng)治療疼痛時(shí)，由局部釋放引起的全身作用更為有利，這是憑借生物粘附治療系統(tǒng)的釋放方式獲得的。芬太尼較低的生物有效性可由生物粘附形式提高，生物粘附形式可使活性成分溶解并釋放到口腔粘膜中。用于芬太尼的這種生物粘附系統(tǒng)可將即時(shí)作用與延續(xù)作用結(jié)合起來(lái)，這一點(diǎn)對(duì)于疼痛，特別是對(duì)于劇烈、抗性疼痛，尤其是與癌癥有關(guān)的疼痛特別有益。當(dāng)活性成分是芬太尼堿時(shí)，本發(fā)明的生物粘附系統(tǒng)特別有益，芬太尼堿是不溶性分子，它的溶解度可用十二烷基硫酸鹽提高。該治療系統(tǒng)中芬太尼的劑量可為50-1600jxg,優(yōu)選200-1200iag，并可根據(jù)所治療的疼痛而調(diào)節(jié)。本發(fā)明生物粘附治療系統(tǒng)的應(yīng)用對(duì)于患者特別有吸引力，這是因?yàn)檠永m(xù)釋放可每天只給予一次生物粘附治療系統(tǒng)，并使活性成分在局部流通，降低全身流通。生物軲附治療系統(tǒng)，特別是使用上述方法制備的本發(fā)明片劑的各種優(yōu)點(diǎn)可從在附圖中舉例說(shuō)明的下述實(shí)施例很明顯地看出。圖1表示本發(fā)明片劑的典型生產(chǎn)圖.圖2表示含有4.596濃度十二烷基硫酸鈉的兩種不同劑量(50mg和100mg)片劑的體外溶解試驗(yàn)。圖3表示咪康唑隨時(shí)間改變而得到的平均唾液濃度，其中比較了含50mg咪康唑的片劑(黑三角)，含100mg咪康唑的片劑(空白方塊)以及商品名為Daktarir^的含咪康唑的凝膠(空白圓圈)。圖4為以pg/ml表示的唾液咪康唑水平與體外溶解百分比間的相互關(guān)系。圖5表示50mg劑量、含4.5%濃度的十二烷基硫酸鈉和作為粘附劑的乳糖或蔗糖的阿昔洛韋片劑的體外溶解試驗(yàn)。實(shí)施例l-十二烷基硫酸鈉對(duì)生物粘附片劑溶解試驗(yàn)的影響咪康唑在緩釋粘附形式中的溶解性可利用溶解試驗(yàn)順序檢測(cè)，試驗(yàn)條件分別為EP0542824所述的常規(guī)配制條件，作了改變但沒(méi)有十二烷基疏酸鹽，然后向最初的顆粒中加入十二烷基硫酸鈉的條件，及下面實(shí)施例2和圖1的條件。1.1沒(méi)有十二烷基硫酸鈉的配方在純水中進(jìn)行的溶解試驗(yàn)在早期(1和3小時(shí))產(chǎn)生非常低的咪康唑溶解百分比(〈5%)。1.2沒(méi)有十二烷基硫酸鈉的配方并改變?cè)囼?yàn)條件因?yàn)槿芙庠囼?yàn)不可能在純凈水中進(jìn)行，考慮到EMEA(對(duì)改進(jìn)型釋放產(chǎn)品質(zhì)量的指導(dǎo))的建議，可改變?nèi)芙庠囼?yàn)的條件，從而在體外試驗(yàn)中獲得最大程度的差別。該試驗(yàn)仍然保持滿足PharmacopfeEuropfenne(Essaidedissolutiondesformessolides，PhfeEur1997，2.9.3)的要求，其特點(diǎn)在于溶解介質(zhì)含有0.05%十二烷基硫酸鈉。1.3含有十二烷基硫酸鈉的配方向咪康唑片劑中加入4.5%十二烷基硫酸鈉后，緩釋形式的溶解試驗(yàn)產(chǎn)生了令人滿意的結(jié)果。三種配方溶解試驗(yàn)的比較結(jié)果在下面的表I中給出:表I<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>配方1.2的溶解試驗(yàn)要比配方1.1更好，但我們?nèi)匀徽J(rèn)為活性成分的釋放對(duì)于緩釋藥物并不充分。含有十二烷基疏酸鈉的配方1.3不僅能使咪康唑延續(xù)釋放，而且可產(chǎn)生新的性質(zhì)(潤(rùn)濕，溶脹并使活性成分以恒定的局部濃度在原位溶實(shí)施例2-含50mg咪康哇的片劑的制備a)1.9kg批次該表的制備圖在圖1中表示。將50mg咪康唑堿(或，對(duì)lOOmg的片劑而言為lOOmg)與9.2mg玉米淀粉和20.5mg甲基羥丙基纖維素混合。然后利用過(guò)篩使混合物均質(zhì)，加入27.43mg的LR85F乳蛋白，并與最初的混合物混合。然后用乳糖一水合物的混合物(溶解在純凈水中的，0.39mg量的200目乳糖)將后者潤(rùn)濕。在批量生產(chǎn)過(guò)程中，引入所有潤(rùn)濕液，即0.39mg/115mg片，占全部成分重量的0.34%。潤(rùn)濕步驟后，是在常規(guī)條件下進(jìn)行的成粒，干燥和篩分步驟，從而獲得圖1所指的最初顆粒。將賦形劑的混合物加入到該最初顆粒中滑石粉，硬脂酸鎂，甲基羥丙基纖維素，然后在篩分后加入4.5%濃度的十二烷基硫酸鈉。接著使終混合物經(jīng)過(guò)常規(guī)的壓片和包裝步驟。50mg劑量片劑的組合物和100mg劑量片劑的組成在下表中表示。表II-組成1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在該組合物中，乳蛋白可選自上述所有的濃縮物，只要它們滴定至少85%的蛋白。此外，在與下面實(shí)施例7相同的條件下，可使用蔗糖替代乳糖。b)按比例增加10kg批次工業(yè)上的按比例增加參考上面表II的相同組成進(jìn)行，生產(chǎn)10kg一批。大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，可改變并簡(jiǎn)化圖l的方法-引入固定量的乳糖，無(wú)需用metolose補(bǔ)償；'計(jì)算引入的水量，忽略顆粒表觀，使該方法適于密閉容器。對(duì)下面實(shí)施例3的組合物進(jìn)行的溶解試驗(yàn)表明大規(guī)模生產(chǎn)方法的工業(yè)可行性，這是因?yàn)樗媒Y(jié)果與1.9kg批次的片劑的結(jié)果沒(méi)有差異。實(shí)施例3-體外溶解試驗(yàn)a)50mg/片和100mg/片劑量片劑的比較咪康唑從其蓋侖制劑形式的釋放和片劑的崩解速率利用溶解試驗(yàn)體夕卜測(cè)量。該試驗(yàn)按照PharmacopfeE訓(xùn)pfe畫(huà)的建議，在漿式旋轉(zhuǎn)器中，60rpm，37X:，以及于適宜的介質(zhì)中進(jìn)行。使用HPLC技術(shù)測(cè)定咪康唑。BA001-50和BA001-100這兩種類(lèi)型片劑的結(jié)果在下面的表III中表示。表中只給出了釋放出來(lái)的咪康唑百分比；事實(shí)上，片劑的崩解百分比結(jié)果完全重疊。表III<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>這些結(jié)果表明，對(duì)于50mg片劑而言，8小時(shí)后，幾乎所有咪康唑都已經(jīng)從其蓋侖制劑形式中釋放出來(lái)，而且這種釋放是持續(xù)的。100mg片劑的結(jié)果具有相同的量級(jí)。這些釋放時(shí)間較長(zhǎng)，在體內(nèi)可延續(xù)釋放到口腔中，產(chǎn)生延續(xù)的抗菌效果。這種假設(shè)可通過(guò)下面的實(shí)施例4中，對(duì)健康志愿者進(jìn)行的I期臨床研究加以證實(shí)。該研究是用兩種劑量的咪康唑(50和100mg)進(jìn)行的。通過(guò)檢測(cè)各自在體外獲得的各釋放時(shí)間以及最小的所需唾液濃度，可選擇兩種劑量中的一種，推斷其給藥頻率。b)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的批量生產(chǎn)和工業(yè)規(guī)模的批量生產(chǎn)的比較產(chǎn)品各自的量如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>兩批的溶解試驗(yàn)與圖2那些相似，在8小時(shí)內(nèi)超過(guò)70%。實(shí)施例4-稠度測(cè)定儀生物祐附試驗(yàn)的結(jié)果本試驗(yàn)用于比較片劑的體外粘附性。儀器本試驗(yàn)所用的儀器是稠度測(cè)定儀(texturometer)(TEC025型)。它由下列元件組成-升高或降低探針的水平臂；'200N力的傳感器，用于測(cè)量使片劑碎裂所需的力；-上面固定片劑的一次性塑料探針；-頂部覆蓋有直徑4cm的塑料結(jié)晶器的鋼性組件，它的基底由不銹鋼板構(gòu)成。該結(jié)晶器含有潤(rùn)濕片劑所需的介質(zhì)。操作過(guò)程-用氰基丙烯酸粘附劑將所要研究的片劑固定在塑料探針上；-將探針旋在稠度測(cè)定儀的水平臂上；-將去離子水放在結(jié)晶器中(約4ml);將探針降低進(jìn)入結(jié)晶器中，直到片劑完全浸入，將片劑置于水中，使它潤(rùn)濕一定時(shí)間；-運(yùn)用稠度測(cè)定方案測(cè)量體外粘附性，稠度測(cè)定方案包括3步第l步降低探針，直到片劑與金屬板接觸；第2步接觸階段，使片劑與板粘附；第3步升高探針?biāo)榱央A段。在下表中，探針升高和降低的速率固定為0.25mm/s，潤(rùn)濕和接觸時(shí)間固定為60秒，研究所用的介質(zhì)是去離子水。結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>對(duì)結(jié)果的解釋:由力傳感器測(cè)量的數(shù)據(jù)用稠度測(cè)定儀TECv6.0ETIA1996軟件分析，并以力(N)/時(shí)間(s)曲線的形式表示。該軟件還可描繪力/距離(mm)曲線。片劑的體外粘附性通過(guò)在片劑碎裂階段測(cè)量的正功(J)值評(píng)估。該功由力/距離曲線下的面積表示。值越高，片劑的生物粘附性越好。在條件相同且片劑直徑相同時(shí)獲得的結(jié)果可進(jìn)行不同制劑之間的比較。實(shí)施例5-本發(fā)明片劑的體內(nèi)緩釋研究該研究借助18名健康志愿者和用兩種劑量(50和100mg)的咪康唑，利用唾液動(dòng)力學(xué)進(jìn)行。此外還評(píng)估了這種蓋侖制劑形式的耐受性。將本發(fā)明的片劑與老有咪康唑的凝膠進(jìn)行比較。因?yàn)槟z不能在口腔中存留，因此不得不每天多次使用它們。咪康唑的最大唾液濃度是在使用之后立即觀察到的，但活性成分迅速?gòu)目谇幌?Odds,1981,CleanRaiseRev.1:231-232)。使用相當(dāng)于125mg咪康唑的6.25g口腔凝膠后，唾液濃度從使用后30分鐘時(shí)的5|ng/ml降至3小時(shí)后的0.4ng/ml。給藥頻率為每天4次。5.1研究目標(biāo)'主要目標(biāo)本研究的主要目標(biāo)是在18名健康志愿者中，測(cè)定50和lOOmg兩種類(lèi)型的緩釋(PR)片劑中咪康唑的唾液動(dòng)力學(xué)，并將它們與使用口腔凝膠(125mg即時(shí)釋放的咪康唑)獲得的結(jié)果進(jìn)行比較。次要目標(biāo)本研究的次要目標(biāo)如下O測(cè)定50mg和lOOmg兩種類(lèi)型緩釋(PR)片劑中咪康唑的血液藥動(dòng)學(xué)；O評(píng)估生物粘附性咪康唑口腔片劑的臨床耐受性；O測(cè)定患者自身的可接受性和耐受性。5.2研究方案在健康志愿者中進(jìn)行單中心隨機(jī)交叉I期研究。18位被試者中，每位以不同順序接受3種類(lèi)型的產(chǎn)品，每次給藥之間的等待時(shí)間為8天。所給予的3種產(chǎn)品為50mg的生物軲附咪康唑片，lOOmg的生物粘附咪康唑片和每次給予125mg的即時(shí)釋放的咪康唑凝膠。將治療組分別標(biāo)為1-18。在各治療組中，在不知情的條件下，將產(chǎn)品標(biāo)為^1",周2"或周3"(50mg片或lOOmg片或凝膠)。咪康唑的唾液和血液測(cè)定是在給予產(chǎn)品之前進(jìn)行的。唾液和血液樣品在第30分鐘，第1小時(shí)采集，之后每1小時(shí)采集1次，唾液采集直到12小時(shí)，血液樣品采集直到4小時(shí)，然后在第8和第12小時(shí)采集血液樣品；最后在第24小時(shí)采集唾液和血液樣品。.樣品二O唾液樣品為了避免異常高的咪康唑水平，在除去樣品之前，應(yīng)避免舌頭與片劑接觸達(dá)10分鐘。此外，在給藥后30分鐘除去樣品時(shí)，小心清洗被試者的嘴唇；在2分鐘內(nèi)將2ml唾液收集在硼硅酸鹽試管中(規(guī)定時(shí)間之前1分鐘和之后1分鐘)。將標(biāo)記過(guò)的試管在-20C保存，直到進(jìn)行分析。O血液樣品將收集有血液的標(biāo)記過(guò)的硼硅酸鹽試管在-20。C保存，直到進(jìn)行分析。生物粘附片劑的給藥方式及粘附O給藥方式將片劑從計(jì)量燒瓶中移出，放在犬齒窩的下唇下。可用手指或一次性裝置將片劑放置在犬齒窩的中心，并促進(jìn)其粘附。O粘附時(shí)間注意片劑的粘附時(shí)間。粘附時(shí)間是指在該時(shí)間后，口腔前庭中或牙齦上再也看不到片劑，在該時(shí)間還要對(duì)每份樣品進(jìn)行靈敏的外部對(duì)照。詳細(xì)說(shuō)明粘附結(jié)束時(shí)的狀況(片劑的磨耗或脫離)。記錄發(fā)生脫離的時(shí)間，之后將片劑吞咽。.給予口腔凝膠的方式(Daktarin⑧2%口腔凝膠)凝膠管的劑量是2匙。在吞咽凝膠前，必需使凝膠在口腔中保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間(2-3分鐘)。給藥必需在進(jìn)餐或喝水之間進(jìn)行，或至少在此后10分鐘進(jìn)行。-口腔檢查這是在10小時(shí)后，由在給予產(chǎn)品前就進(jìn)行口腔檢查的同一個(gè)人進(jìn)行。5.3評(píng)估a)主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)-咪康哇的唾液藥動(dòng)學(xué)咪康唑是使用高性能的色譜技術(shù)，在不知道具體內(nèi)容的情況下測(cè)定的。結(jié)果用標(biāo)準(zhǔn)藥動(dòng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)表示(aax，Traax,AUC)，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了比較。結(jié)果在下面的表IV中給出。b)次要標(biāo)準(zhǔn)-咪康唑的血液測(cè)定咪康唑是使用高性能的色譜技術(shù)，在不知道具體內(nèi)容的情況下測(cè)定的。結(jié)果用標(biāo)準(zhǔn)藥動(dòng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)表示(C^，Tnax，AUC)，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了比較。結(jié)果在下面的表IV中給出。-軲附片劑的局部臨床耐受性這由同一研究人員，在給藥10小時(shí)后，對(duì)口腔粘膜進(jìn)行臨床檢查而評(píng)估。測(cè)定每個(gè)產(chǎn)品的耐受性，并由志愿者本人使用調(diào)查表，在每次給藥當(dāng)天進(jìn)行(4種可能的選擇良好，可接受，適度或令人不快如果令人不快，還要提供詳情)。-生物軲附片劑的可接受性志愿者使用調(diào)查表確定每個(gè)產(chǎn)品的可接受性，以及每次給藥當(dāng)天的可接受性(4種可能的選擇良好，可接受，適度或令人不快如果令人不快，還要提供詳情)。5.4結(jié)果a)體內(nèi)唾液濃度隨時(shí)間改變獲得的體內(nèi)唾液濃度在圖3和下面的表IV中給出。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>*平均值；tt相當(dāng)于第2次給藥后0.5小時(shí)。這些結(jié)果表明，50mg劑量的片劑具有15.07pg/ml的最大唾液濃度，而口腔凝膠為1.61ng/ml。在圖3中觀察到的3個(gè)峰與TO,T4和T9后凝膠的三次給藥相對(duì)應(yīng)，而片劑只給藥一次。因此，與口腔凝膠相比，片劑的唾液濃度非常高。咪康唑?qū)Π咨钪榫腗IC(最小抑制濃度)為l-10pg/ml。高于lpg/ml的唾液濃度表明凝膠幾乎不會(huì)超過(guò)該閾值，而50mg的生物軲附片劑常常高于該闊值(與凝膠組O個(gè)相比，18名被試者中有16名高于閾值)。50mg生物粘附片劑具有高于lfig/ml唾液濃度的平均時(shí)間為7.22小時(shí)(凝膠為0.61小時(shí))。這意味著濃度可確保局部對(duì)任一病菌的充分抑制，并因此降低抗性菌抹出現(xiàn)的危險(xiǎn)。b)其它結(jié)果50mg及100mg片劑的平均片劑粘附時(shí)間為15小時(shí)。凝膠的平均血液濃度為0.035ng/ml，50mg片劑為0.020pg/ml,100mg片劑為0.013ng/ml。局部和全身耐受性良好；優(yōu)選生物粘附片劑，18名中有17名的耐受性良好(凝膠為18名中有1名耐受性良好)。對(duì)于凝膠而言，氣味被證實(shí)是自發(fā)調(diào)查表中特別重要的標(biāo)準(zhǔn)(18名中有13名認(rèn)為氣味較差，100mg的片劑為2/18,50mg的片劑為1/18)。實(shí)施例6-體外/體內(nèi)的相互關(guān)系圖4表示咪康唑的累積唾液量(pg/ml)在8小時(shí)內(nèi)隨體外溶解試驗(yàn)而改變。體外溶解試驗(yàn)按照橫坐標(biāo)表示，橫坐標(biāo)為溶解的咪康唑百分比與片劑中咪康唑百分比的比值。該圖清楚地表明從片劑釋放的每種物質(zhì)都能在唾液中找到。吞咽被認(rèn)為是持續(xù)的，全身流通為0。在曲線的第二部分，即斜率增加的曲線中，在唾液中測(cè)定到的咪康唑要多于從片劑中釋放的。這個(gè)結(jié)果特別重要。事實(shí)上，在沒(méi)有全身流通的情況下，可支持這些結(jié)果的最可能假設(shè)為活性成分是從口腔粘膜釋放的。在第一階段，吞咽會(huì)損失活性成分，同時(shí)活性成分在口腔粘膜中的儲(chǔ)存。這種儲(chǔ)存可通過(guò)由十二烷基硫酸鹽形成的微膠粒中活性成分的平衡來(lái)解釋?zhuān)蠡钚猿煞殖恋沓鰜?lái)，并與粘膜粘連；然后隨著唾液的分泌而釋放。然后，本發(fā)明的片劑不僅具有不全身流通的優(yōu)點(diǎn)，而且口腔粘膜可為活性成分形成一個(gè)貯器。這一事實(shí)可解釋為什么在24小時(shí)內(nèi)一次服用50mg活性成分就非常充足，而Daktarin^口腔凝膠每天則要以500mg/天的量給藥。實(shí)施例7-從本發(fā)明生物粘附系統(tǒng)產(chǎn)生的不同組合物7.1改變活性成分在下列條件下，使用其它活性成分重復(fù)實(shí)施例2中表II的組成1:<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>7.2^吏用蔗糖替代乳糖在所有組合物中，每片0.39g的乳糖可用29.59g±3的蔗糖替代。溶解試驗(yàn)和軲附性試驗(yàn)的結(jié)果相似。7.3迅速和延續(xù)釋放片劑的生產(chǎn)當(dāng)治療需要相同活性成分的迅速釋放層時(shí)，可將上述組合物包衣。這些兩層-迅速釋放和延續(xù)釋放片劑的幾何形狀并不重要，可使用技術(shù)人員已知的任何技術(shù)獲得，只要能夠保持本發(fā)明片劑的生物粘附量。結(jié)論本發(fā)明提供一種制備方法和緩釋生物粘附片劑，它可以24小時(shí)內(nèi)次低于現(xiàn)有對(duì)照蓋侖制劑形式近IO倍的劑量給予活性成分。此外，溶解試驗(yàn)，即8小時(shí)內(nèi)超過(guò)70%，可改變給藥頻率。對(duì)于咪康唑而言，不僅觀察到較低的全身流通，而且似乎原位濃度可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)確保局部抗真菌作用。該形式長(zhǎng)時(shí)間粘附，而且可較好耐受，氣味和可接受性也得到改善，使得本發(fā)明在臨床上有用并外延用于很多活性成分。此外，本發(fā)明還適于其它粘膜粘附性微球或毫微球系統(tǒng)。權(quán)利要求1.一種延緩釋放的生物粘附片劑，它含有活性成分，含有占所述活性成分重量至少50％和所述生物粘附片劑重量至少20％的乳蛋白、10％～20％的甲基羥丙基纖維素、玉米淀粉，并且含有3.5％～10％的十二烷基硫酸鈉和0.1％～1％的蔗糖，其中所述活性成分選自齊多夫定、甲氧氯普胺、芬太尼和十二烷基硫酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述生物粘附片劑是粘膜粘附片劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述齊多夫定的含量為每片700毫克。4.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述曱氧氯普胺的含量為每片100毫克。5，根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述芬太尼的含量為每片1毫克。6.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述十二烷基硫酸鹽的含量為每片5.18毫克。7.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述曱基羥丙基纖維素存在的濃度為17.80%。8.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述乳蛋白存在的濃度為23.80%。9.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述玉米淀粉存在的濃度為8.00%。10.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述蔗糖存在的濃度為每片29.59±3亳克。11.根據(jù)權(quán)利要求1的生物粘附片劑，其中所述十二烷基硫酸鈉存在的濃度為4.50%。12.制備包含活性成分的延緩釋放生物粘附片劑的方法，該方法包括下列步驟a)將選自齊多夫定、甲氧氯普胺、芬太尼和十二烷基硫酸鹽的活性成分與玉米淀粉和10%~20%的甲基羥丙基纖維素混合，以形成混合物；b)均化所述的混合物；c)添加占所述活性成分重量至少50。/。的乳蛋白，以形成最初混合物；d)用0.1%~1%的蔗糖潤(rùn)濕所述的最初混合物；e)將所述經(jīng)潤(rùn)濕的最初混合物制粒、干燥并篩分，以形成最初顆粒；f)篩分0.85。/?；?、1.15。/。硬脂酸鎂和甲基羥丙基纖維素的混合物；g)向所述經(jīng)篩分的混合物中添加3.5%~10%的十二烷基石克酸鈉并且進(jìn)一步添加所述的最初顆粒；以及h)將所述成分壓制成片。13，根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述的生物粘附片劑是粘膜粘附片劑。14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在無(wú)醇的條件下進(jìn)行所述的潤(rùn)濕步驟d)。15.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述齊多夫定的含量為每片700毫克。16，根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述甲氧氯普胺的含量為每片100毫克。17.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述芬太尼的含量為每片1毫克。18.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述十二烷基硫酸鹽的含量為每片5.18毫克。19.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述甲基羥丙基纖維素存在的濃度為17.80%。20.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述乳蛋白存在的濃度為23.80%。21.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述玉米淀粉存在的濃度為8.00%。22.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述蔗糖存在的濃度為每片29.59±3毫克。23.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述十二烷基硫酸鈉存在的濃度為4.50%。24.權(quán)利要求1~11任何一項(xiàng)所述的生物粘附片劑在制備用于預(yù)防或治療粘膜疾病的藥劑中的用途。25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述粘膜是口腔粘膜或陰道粘膜。26.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，用于局部治療口瘡。27.生物粘附片劑在制備用于治療病毒感染的根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所述的藥劑中的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中所述活性成分是對(duì)皰疹病毒、7JC痘帶狀皰滲病毒、EB病毒或巨細(xì)胞病毒有效的抗病毒抗感染劑。29.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中所述活性成分是齊多夫定。30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中齊多夫定的含量為每片700毫克。31.權(quán)利要求1~11任何一項(xiàng)所述的生物粘附片劑在制備用于治療疼痛的藥劑中的用途。32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中所述活性成分是芬太尼。33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中芬太尼的含量為每片1毫克。34.生物粘附片劑在制備用于治療惡心、口腔潰瘍和口腔中的細(xì)菌感染的根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所述的藥劑中的用途。35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中所述活性成分是甲氧氯普胺。36.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述曱氧氯普胺的含量為每片100毫克。全文摘要本發(fā)明涉及一種緩釋粘膜治療性生物粘附系統(tǒng)，它含有至少一種活性成分，在8小時(shí)內(nèi)的活性成分溶解試驗(yàn)超過(guò)70％，本發(fā)明還涉及制備它的方法。所述治療性生物粘附系統(tǒng)含有占活性成分至少50％重量、占所述片劑至少20％重量的天然蛋白，10％-20％的親水性聚合物，壓縮賦形劑，并含有4％-10％、用于提高活性成分局部有效性的堿金屬烷基硫酸鹽和0.1％-1％的一水合糖。文檔編號(hào)A61K47/42GK101524337SQ200910128898公開(kāi)日2009年9月9日申請(qǐng)日期2002年7月23日優(yōu)先權(quán)日2001年7月23日發(fā)明者C·肖蒙,D·科斯坦蒂尼,J-M·艾伊舍申請(qǐng)人:生物聯(lián)合制藥公司