一種具有生物粘附性的原位膠膜劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種氟尿嘧啶的水溶性環(huán)糊精類衍生物包合物及含有其的具有生物粘附性的原位膠膜劑和制備方法。本發(fā)明用環(huán)糊精衍生物-羥丙基-β-環(huán)糊精將難溶于水的氟尿嘧啶包合，使其在水中溶解度提高且具有緩釋效果，制成了原位膠膜劑，其是一種新型的腔道給藥制劑，包括所述的氟尿嘧啶的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、溫敏凝膠骨架材料和生物粘附性材料。該制劑在使用前為自由流動的溶液，使用后在腔道表面迅速形成一層膠膜，釋藥面積大，生物相容性好，且具有良好的凝膠強(qiáng)度和生物粘附力,能牢固地粘附在腔道粘膜上，延長作用時間，藥物分布均勻，有利于藥物的吸收和向周圍組織擴(kuò)散，提高藥物的生物利用度和治療效果。
【專利說明】一種具有生物粘附性的原位膠膜劑及其制備方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[〇〇〇1] 本發(fā)明涉及一種氟尿嘧啶的羥丙基-β -環(huán)糊精包合物及含有其的具有生物粘附 性的原位膠膜劑及制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。 【背景技術(shù)】
[0002] 大腸癌(包括結(jié)腸癌和直腸癌）在我國是一個發(fā)病率日益上升的惡性腫瘤，已高居 惡性腫瘤的第三位并大有趕超胃癌的趨勢，由于其深入盆腔，手術(shù)困難，術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移 率高。目前直腸癌治療是以根治性切除為主，輔以放療化療的綜合性治療。氟尿嘧啶（又名 5-氟尿嘧啶，5-Fu)是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，能抑制胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶，阻礙 DNA合成，是治療大腸癌基本用藥，現(xiàn)有給藥方式為注射及口服。5-Fu生物半衰期短，用藥 的安全范圍較窄，其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、口腔炎、消化性潰瘍和其他腸胃道反應(yīng)?？?服產(chǎn)生的骨髓抑制作用較靜注持久。靜注和滴注的給藥途徑較好，但是注射部位易發(fā)生靜 脈炎，少數(shù)患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性，以及維生素 B1缺乏癥，長期動脈插管給藥，會引 起動脈血栓。m
[0003] 自從有研究報道，5-Fu栓劑可以降低系統(tǒng)毒性，并且直接接觸癌癥部位，病灶部位 濃度高以后，[2：h [4]5-Fu直腸給藥治療大腸癌開始引起人們的關(guān)注。動物實(shí)驗(yàn)表明，5-Fu栓 劑比口服給藥在治療直腸癌上更有效，小鼠生存率顯著升高，對于接種CT-26癌細(xì)胞誘導(dǎo) 的直腸癌，直腸栓比口服給藥抗腫瘤作用顯著提高。m_mSusan Galandiuk等比較了使用 5-Fu栓劑和靜脈注射給藥的小鼠的血藥濃度和系統(tǒng)毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用栓劑的動物組沒 有發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，而靜脈組動物有63%顯示腹瀉、體重降低、骨髓抑制，白細(xì)胞降低，直腸壁 中的藥物濃度，栓劑組顯著高于靜脈組，血液、肝、肺中藥物濃度與靜脈組相似。[7]直腸給予 放射性同位素 C14標(biāo)記的5-Fu栓劑和乳劑，結(jié)果顯示，經(jīng)直腸給藥的5-Fu在直腸壁和腸系 膜淋巴結(jié)中藥物濃度較靜脈給藥組高，藥物存在于癌癥組織的濃度比外周組織高，在腸系 膜淋巴結(jié)的濃度比腸系膜靜脈高，在肝、肺、骨髓中藥物濃度顯著低于靜脈給藥，因此全身 毒性顯著降低，并且，5-Fu乳劑在腸壁、腸系膜淋巴結(jié)中的濃度高于栓劑。藥物濃度達(dá)峰 時間提前。[8] mHiroyuki等人比較了使用5-Fu凝膠和栓劑的生物利用度，結(jié)果顯示5-Fu 凝膠劑比PEG栓劑的絕對生物利用度提高了 2. 5倍，使用吸收促進(jìn)劑（正奎酸)和(亞麻酸） 后，凝膠劑的絕對生物利用度為95. 6%和81. 7%，兩種栓劑為25. 5、30. 9%，和64. 4、66. 1%。 【10】
[0004] 國內(nèi)研究表明，氟尿嘧啶乳劑經(jīng)直腸內(nèi)灌注后，可于短期內(nèi)在直腸壁、肝臟及門靜 脈血中保持較高的濃度；王晨光等 [11]用氟尿嘧啶乳劑直腸內(nèi)給藥治療晚期直腸癌16例，結(jié) 果顯示，5-Fu乳劑灌腸組的1年生存率31. 25%、2年生存率12. 5%及平均生存期13個 月明顯高于5-Fu乳劑口服組的12. 5%、6. 25%、8個月，且粘液血便、直腸刺激癥狀、局部 疼痛及墜脹的緩解率明顯高于對照組；張祥等[12]在大鼠體內(nèi)比較直腸、口服和靜脈注射抗 癌藥氟尿嘧啶，靜脈注射后半小時血藥濃度為最高。以后降低-口服半小時也最高，持續(xù)4h 后下降，直腸紿藥lh后血藥濃度最高，4h后下降。與靜脈注射相比，血藥濃度持續(xù)時間延 長，與口服相比，給藥后半至2h濃度顯著升高；龔軍等[13]在使用5 - Fu栓劑治療腸癌中， 與靜脈給藥組比較，在光鏡下觀察取下的癌組織形態(tài)變化，參照癌細(xì)胞化療標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)肛門給 藥組中，1級效應(yīng)者40,而靜脈給藥組中，全部為0級效應(yīng)，并且同位素追蹤顯示，肛門給藥 組中癌細(xì)胞及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中5-Fu的含量顯著超過靜脈給藥組；溫固 [14]等將40例可切除 的直腸癌分為2組，一組是灌注組：5-Ful. 0g加生理鹽水灌腸，一組為靜脈組：5-Fu加生理 鹽水稀釋后慢滴，結(jié)果顯示灌注組在控制便秘、腹瀉、便血、縮小腫瘤方面優(yōu)于靜脈組（P〈〇. 05)，而對肛墜、腹痛、里急后重癥狀的控制2者無差異，5-Fu靜脈用藥的副反應(yīng)明顯高于灌 注組（P〈0. 05)，灌注組伴瘤細(xì)胞壞死病例明顯高于靜脈組（P〈0. 001)，但2組伴瘤細(xì)胞變 性的病例相近（P>〇. 05)，而灌注組伴腫瘤組織間淋巴細(xì)胞浸潤的病例又明顯多于靜脈組 (P〈0. 001);龔軍等對30例有血便的直腸癌術(shù)前腸腔內(nèi)灌注5 - FU+CTX，化療后患者血便 基本消失，病理檢查提示化療后28例可見癌組織周圍有彌漫性炎細(xì)胞浸潤，主要為淋巴細(xì) 胞、漿細(xì)胞，其中24例見癌細(xì)胞有明顯變性，部分壞死脫落，僅2例化療前后無明顯變化。
[0005] 綜上所述，5-Fu治療直腸癌，在療效和降低系統(tǒng)毒副反應(yīng)方面，在防止腫瘤細(xì)胞向 周圍組織、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散方面，直腸給藥優(yōu)于口服和注射給藥，乳劑、凝膠劑優(yōu)于栓劑，溶 液劑、灌腸劑優(yōu)于固體制劑，這可能是由于乳劑、凝膠劑具有更高的組織相容性，沒有栓劑 的熔融，藥物溶出過程，利于藥物的吸收利用，灌腸劑給藥面積更大，便于藥物的吸收。但是 乳劑、凝膠劑、灌腸劑給藥困難，藥物存留時間短，藥物吸收不穩(wěn)定，所以我國以及美國FDA 還沒有批準(zhǔn)的5-Fu直腸用藥劑型。
[0006] 直腸給藥使用方便，不良反應(yīng)小，不易口服及注射給藥的嬰幼兒及神志障礙的患 者，使用較口服或注射給藥更容易、更安全，對于有胃腸道刺激性、在胃中不穩(wěn)定、有明顯的 肝臟首過效應(yīng)及發(fā)揮局部治療作用的藥物尤其適用，應(yīng)用前景十分樂觀。但是，經(jīng)直腸給 藥，藥物的存留問題、藥物的釋放與吸收問題、患者的使用順應(yīng)性問題始終阻礙著這一給藥 途徑的發(fā)展。
[0007] -種新型制劑，原位凝膠已經(jīng)引起各國學(xué)者的廣泛關(guān)注，其結(jié)合了溶液劑和凝膠 劑的特點(diǎn)，以液體狀態(tài)給藥后，能在用藥部位隨著環(huán)境的變化立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn) 化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠狀態(tài)，而凝膠劑具有良好的組織相容性，在給藥部位滯留時 間長，同時可起到貯存藥物，防止藥物受環(huán)境影響等作用。原位凝膠劑被廣泛用于眼部、鼻 腔、直腸、陰道、口服以及腹腔注射等給藥系統(tǒng)研究，成為藥劑學(xué)與生物【技術(shù)領(lǐng)域】的一個研 究熱點(diǎn)。運(yùn)用原位凝膠技術(shù)，Han-Gon Choi等人發(fā)明了液體栓（liquid suppository),作 為最前沿的直腸給藥劑型，其以液體形態(tài)進(jìn)入直腸后，在生理溫度下形成固態(tài)栓。該類液 體栓具有良好的凝膠強(qiáng)度和生物粘附力，能牢固地黏附在直腸粘膜上，給藥后不會流出， 提高了藥物的生物利用度。通過調(diào)研文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)，液體栓也存在著載藥劑量小，與直腸 接觸面積小，藥物分布不均勻，有局部刺激性的問題，先進(jìn)的制劑技術(shù)，如難溶性藥物的增 溶技術(shù)、包合技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)等，需加入大量載體輔料，也不適于液體栓劑。
[0008] 本研究充分利用直腸給藥的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，結(jié)合最新的原位凝膠技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)灌 腸法，以難溶性藥物5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-Fu)為模型藥物，先將其用環(huán)糊精或 其衍生物進(jìn)行包合，增加其溶解度并具有緩釋效果，再將其研制成直腸原位膠膜劑。該劑型 在使用前為自由流動的液體，使用后在直腸內(nèi)迅速形成一層膠膜，接觸面積大，藥物分布均 勻，凝膠膜與直腸粘膜緊密結(jié)合，生物相容性好，且具有良好的凝膠強(qiáng)度和生物黏附力，能 牢固地黏附在直腸粘膜上，提高藥物的存留時間，有利于藥物的吸收，和向周圍組織擴(kuò)散， 提高藥物的生物利用度及治療效果，運(yùn)用原位凝膠技術(shù)，將5-Fu制成直腸用原位膠膜，增 加制劑的載藥能力，擴(kuò)大藥物的鋪展面積，延長藥物的停留時間，促進(jìn)藥物的吸收和向周圍 組織的擴(kuò)散，防止腫瘤轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，提高生物利用度和治療效果，既有理論基礎(chǔ)又具有實(shí)際 應(yīng)用價值。
[0009] 5-氟尿嘧啶，5FU，是現(xiàn)有最常用的抗癌藥之一為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，主要 作用于S期細(xì)胞抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏?核苷酸，從而抑制DNA的生物合成。此外，本藥還可以三磷酸氟尿嘧啶核苷（偽代謝物）的 形式摻入RNA中，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA而抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，是治療大 腸癌的基本用藥，現(xiàn)有給藥方式為注射及口服。5-Fu生物半衰期短，用藥的安全范圍較窄， 其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、口腔炎、消化性潰瘍和其他腸胃道反應(yīng)?？诜a(chǎn)生的骨髓抑制 作用較靜注持久。靜注和滴注的給藥途徑較好，但是注射部位易發(fā)生靜脈炎，少數(shù)患者發(fā)生 神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性，以及維生素 B1缺乏癥，長期動脈插管給藥，會引起動脈血栓，5-Fu直 腸給藥可以降低系統(tǒng)毒性，并且直接接觸癌癥部位，病灶部位濃度高以后，大量文獻(xiàn)表明， 5-Fu栓劑、乳劑、凝膠劑、灌腸劑直腸給藥治療大腸癌療效好、副作用小，但是直腸給藥藥物 的存留問題、載藥劑量問題、藥物的溶出問題極大阻礙了 5-氟尿嘧啶直腸給藥的發(fā)展。
[0010] 溫敏凝膠材料的選擇
[0011] 用于溫敏凝膠的高分子材料有：聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇-聚 乳酸羥基乙酸嵌段共聚物，纖維素類衍生物和多糖類衍生物等。其中由聚氧乙烯和聚氧丙 烯組成的ΑΒΑ型嵌段共聚物泊洛沙姆（Poloxamer或稱pluronic)是研究最深入的制備溫 度敏感型原位凝膠的高分子材料。被用于一系列的口服、局部用藥物制劑中，無毒、無刺激 性，在體內(nèi)不被代謝，并已被美國FDA批準(zhǔn)為藥用輔料。泊洛沙姆的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0012]
【權(quán)利要求】
1. 一種氟尿嘧啶的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
2. -種氟尿嘧啶的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其特征在于，組分和含量如下： 氟尿嘧啶0. 1-2. Og; 輕丙基_β_環(huán)糊精l.〇_30. 0g。
3. -種藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述的氟尿嘧啶的羥丙基-β -環(huán)糊 精包合物和制藥學(xué)上可接受的輔料。
4. 一種氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的氟尿嘧啶的羥丙 基-β-環(huán)糊精包合物、溫敏凝膠骨架材料和生物粘附性材料；其中，每lOOmL液體原位膠 膜中含： 氟尿嘧啶0. 1-2. 0g; 輕丙基_β_環(huán)糊精l.〇_30. 0g; 溫敏凝膠骨架材料10. 0-35. 0g; 所述的溫敏凝膠骨架材料選自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一種或兩種； 物粘附性材料〇. 1-1. 〇g。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，所述的生物粘附性材料 選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、卡波姆、聚卡波菲、 透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮、海藻酸鈉、黃原膠、結(jié)冷膠中的一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求4和5中任一項(xiàng)所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述 的液體原位膠膜劑包括： 氟尿嘧啶0. 1-2. 0g; 輕丙基_β_環(huán)糊精l.〇_30. 0g; 泊洛沙姆 407 10. 0-25. 0g; 泊洛沙姆 188 2. 0-10. 0g; 生物粘附性材料〇. 1-1. 〇g; 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
7. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位膠 膜劑包括： 氟尿嘧啶0.3-0. 6g; 輕丙基_ β _環(huán)糊精3· 0-10· 0g ; 泊洛沙姆 407 13. 0-17. 0g; 泊洛沙姆188 1.0-4. 0g; 海藻酸鈉0. 1-0. 3g; 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
8. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位膠 膜劑包括： 氟尿嘧啶0.6-1. 0g; 輕丙基_ β _環(huán)糊精6. 0-15. 0g ; 泊洛沙姆 407 15. 0-18. 0g; 泊洛沙姆188 2. 0-5. 0g; 海藻酸鈉0. 2-0. 4g ; 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
9. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位膠 膜劑包括： 氟尿嘧啶l.o-l. 5g; 輕丙基_β_環(huán)糊精ll.〇_20.0g; 泊洛沙姆 407 17. 0-21. 0g; 泊洛沙姆188 3. 0-6. 0g; 海藻酸鈉0. 3-0. 5g ; 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
10. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位 膠膜劑包括： 5_氟尿嘧啶0.3-0. 6g; 輕丙基_β_環(huán)糊精3.0-10. 0g; 泊洛沙姆 407 13. 0-17. 0g; 泊洛沙姆188 1.0-4. 0g; HPMC 0. 1-0. 3g ； 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
11. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位 膠膜劑包括： 5_氟尿嘧啶0.6-1. 0g; 輕丙基_β_環(huán)糊精6.0-15.0g; 泊洛沙姆 407 15. 0-18. 0g; 泊洛沙姆188 2. 0-5. 0g; HPMC 0. 2-0. 4g ； 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
12. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位 膠膜劑包括： 5_氟尿嘧啶1.0-1. 5g; 輕丙基_β_環(huán)糊精ll.〇_20.0g; 泊洛沙姆 407 17.0.0-2L0g; 泊洛沙姆188 3. 0-6. 0g; HPMC 0. 3-0. 5g ； 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
13. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位 膠膜劑包括： 5_氟尿嘧啶0.3-0. 6g; 輕丙基_ β _環(huán)糊精3· 0-10· 0g ; 泊洛沙姆 407 13. 0-17.0. 0g; 泊洛沙姆188 1.0-4. Og; CMSNa 0.1-0. 3g ； 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
14. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位 膠膜劑包括： 5_氟尿嘧啶0.6-1. 0g; 輕丙基_β_環(huán)糊精6.0-15.0g; 泊洛沙姆 407 15. 0-18. 0g; 泊洛沙姆188 2. 0-5. 0g; CMSNa 0.2-0. 4g ； 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
15. 如權(quán)利要求6所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑，其特征在于，每100mL所述的液體原位 膠膜劑包括： 5_氟尿嘧啶1.0-1. 5g; 輕丙基_β_環(huán)糊精ll.〇_20.0g; 泊洛沙姆 407 17. 0-21. 0g; 泊洛沙姆188 3. 0-6. 0g; CMSNa 0.3-0. 5g ； 補(bǔ)加余量的水至總體積為l〇〇mL。
16. 如權(quán)利要求4-15中任一項(xiàng)所述的氟尿嘧啶原位膠膜劑的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟： 首先按照液體原位膠膜劑中的處方比例稱取氟尿嘧啶-羥丙基-β -環(huán)糊精包合物、原 位凝膠基質(zhì)、生物粘附材料； 所述的原位凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一種或兩種，加水充分 攪拌后在4-KTC條件下保存使成澄明溶液； 所述的生物粘附性材料為羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥乙基纖 維素（HEC)、羧甲基淀粉鈉（CMSNa)、卡波姆、聚卡波菲、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇（PVA)、聚維 酮（PVP)、海藻酸鈉、黃原膠、結(jié)冷膠中的一種或幾種，充分?jǐn)嚢柘?，均勻撒入水中，使其充?溶解或溶脹。 然后將氟尿嘧啶羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、原位凝膠基質(zhì)溶液、生物粘附性材料溶液 充分混合均勻，直至得到澄明溶液，再添加水使各組份含量至預(yù)定的濃度，得到具有生物粘 附性的氟尿嘧啶原位膠膜劑。
【文檔編號】A61K47/38GK104095804SQ201310121515
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月9日
【發(fā)明者】鄭穩(wěn)生, 王璐璐, 相莉, 方夏琴, 張宇佳, 陳少華, 張秀立, 劉盟盟 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所