專利名稱：用于生物粘附到外陰陰道表面的遞藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于至少兩種活性劑的組合的陰道遞送的藥物組合 物。本發(fā)明進(jìn)一 步涉及這類組合物在具有外陰陰道系統(tǒng)疾患的女性中 的治療應(yīng)用，其中所述疾患為這類活性劑組合的用藥指征。
背景技術(shù)：
在許多影響女性患者下部泌尿生殖道或外陰陰道系統(tǒng)的疾患(包 括病癥，疾病和綜合征)中證實(shí)了涉及兩種或多種活性劑的聯(lián)合療法。 在一種方案中，這類疾患可以具有多因素的病因?qū)W，其中具有不同作 用方式的活性劑可以解決一種以上主要原因。在另一種方案中，疾患 可以具有單一主要原因，但可用緩解癥狀的一種活性劑和攻擊主要原 因的另一種活性劑治療。在另一種方案中，患者表現(xiàn)出兩種或多種疾 患，它們?cè)谄洳∫驅(qū)W方面或多或少彼此獨(dú)立，而當(dāng)彼此重疊時(shí)，可以 對(duì)患者健康造成超過單獨(dú)疾患的嚴(yán)重攻擊。在另一種方案中，存在的 第一疾患可以增加患者對(duì)第二疾患的易感性，并且證實(shí)聯(lián)合療法可治 療第一疾患，同時(shí)預(yù)防或降低第二疾患的風(fēng)險(xiǎn)度。本領(lǐng)域技術(shù)人員易 于想像出顯示出兩種或多種藥物的組合的另一種方案。
可以對(duì)聯(lián)合療法產(chǎn)生反應(yīng)的例證性和所有非常常見的疾患為感染 性陰道炎。感染性陰道炎覆蓋涉及陰道微生物感染和與之相關(guān)的有時(shí) 擴(kuò)展到外陰的炎癥的一定范圍的疾患。它在美國一年在臨床醫(yī)師診室
就醫(yī)者中估計(jì)占1500萬，并且特別是對(duì)念珠菌屬感染利用非處方藥療 法，許多額外的病例在沒有專業(yè)診斷下進(jìn)行醫(yī)療。 陰道炎涉及的感染病原體包括
(a)真菌，更具體地說是酵母，尤其是假絲酵母屬的種類(Candida spp.)，包括白色假絲酵母(C. albicans)，杜氏假絲酵母(C. dubliniensis)，光滑假絲酵母(C. glabrata),乳酒假絲酵母(C.
kefyr),克魯斯氏假絲酵母(C. krusei )，葡萄牙假絲酵母(C. lusitaniae)，新生隱球菌(C. neofo簡(jiǎn)ns )，近平滑假絲酵母(C. parasilopsis )和熱帶假絲酵母(C. tropicalis)中的一種或多種， 其中最常見的是白色假絲酵母；
(b) 細(xì)菌，通常為各個(gè)種類，包括擬桿菌屬的種類(Bacteroides spp.)，陰道加德納氏菌(Gardnerella vaginalis ),活動(dòng)彎曲桿菌 屬的種類(Mobiluncus spp.)， 人型支原體(Mycoplasma ho邁inis) 和消化鏈球菌屬的種類(Peptostreptococcus spp.)，最常見的是陰 道加德納氏菌占主導(dǎo)；和
(c) 原生動(dòng)物，尤其是陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)。 本文共同稱作外陰陰道念珠菌病(VVC)的念珠菌屬感染為最為公
知的陰道炎原因并且認(rèn)為對(duì)約75%的女性在一生中影響至少一次。VVC 一般不通過性方式傳播。 一般將在本文對(duì)因細(xì)菌感染導(dǎo)致的陰道或外 陰陰道疾患統(tǒng)稱的術(shù)語細(xì)菌性陰道病(BV)視為性傳播疾病，不過，可 以出現(xiàn)其它傳播方式。VVC和BV的癥狀包括刺激(例如表現(xiàn)為發(fā)紅， 燒灼感和/或瘙癢)，性交困難和異常排泄物，就BV而言趨向于具有腥 臭氣味。其它診斷標(biāo)準(zhǔn)包括陰道pH在VVC中低于約4. 7或在BV在高 于約4. 7 ，并且在BV中存在"線索細(xì)胞，，(具有顆粒狀表現(xiàn)的上皮細(xì) 胞)。
VVC —般為一種惡感物，它通常令患者極為煩惱，但相對(duì)很少涉 及發(fā)生更嚴(yán)重或威脅生命的疾患。另一方面，如果不進(jìn)行治療，那么 BV可能導(dǎo)致嚴(yán)重性疾患，諸如宮頸炎，盆腔炎性疾病，宮頸發(fā)育不良， 泌尿道感染，術(shù)后感染，對(duì)病毒感染，包括HIV和HSV-2的易感性增 加，且特別是在妊娠女性中，早產(chǎn)，胎膜早破，羊膜內(nèi)流體感染，早 產(chǎn)分娩和產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎。
細(xì)菌和念珠菌屬感染可能共同存在。混合型細(xì)菌和念珠菌屬(本文 的"BV/VVC")感染在約達(dá)五分之一的陰道炎病例中發(fā)生。例如， Redondo-Lopez等(1990)， Sex. Transm. Dis. 17(1) :51-53報(bào)導(dǎo)發(fā) 現(xiàn)在具有復(fù)發(fā)癥狀的35位患者中，有癥狀的陰道炎的132次發(fā)作過程
中，15%涉及混合型BV/VVC感染。
在另一種研究中，F(xiàn)erris等(2002) ， Obstet. Gynecol. "(3): 419-425報(bào)導(dǎo)在95位即將治療其自身的VVC的女性中，證實(shí)有 3"存在單獨(dú)的VVC， 19°/。存在單獨(dú)的BV，而19%具有混合型BV/VVC感 染。
一個(gè)顯著性的問題在于這類混合型感染處于診斷標(biāo)準(zhǔn)以下，并且 如同對(duì)單獨(dú)的真菌或細(xì)菌感染一樣，可以進(jìn)行自我療法或開據(jù)處方治
療。真菌，諸如白色念珠菌和細(xì)菌，諸如陰道加德納氏菌為才幾會(huì)致病 菌，因此，就除去混合型感染之一而言可能導(dǎo)致另一種的快速種群生 長。因此，例如僅使用抗真菌劑，諸如布康唑局部治療的混合型BV/VVC 感染可能快速變成嚴(yán)重性的BV感染，然后需要隨訪進(jìn)行作為另 一種局 部施用或全身(例如口服抗生素)療法的抗菌治療。這類誤診所涉及的 可能是非輕微的，尤其是考慮到如果不進(jìn)行治療，可能導(dǎo)致BV的嚴(yán)重 性疾患。
因此，本領(lǐng)域中對(duì)便利和有效地治療BV和混合型BV/VVC感染的 藥劑和方法存在需求。更廣泛地存在對(duì)遞送兩種或多種活性劑治療外 陰陰道疾患的便利方法的需求，按照癥狀方式可以差別地定時(shí)遞送每 種活性劑，以便將該組合的有效性和/或安全性最大化。這類差別定時(shí) 可以反映出如下需求例如對(duì)另一種因素之前解決一種致病因素或同 時(shí)解決急性和慢性疾患或首先解決癥狀且然后解決潛在的疾患原因， 或就混合型BV/VVC感染而言，控制占優(yōu)勢(shì)的細(xì)菌(例如陰道加德納氏 菌)群體和防止隨后作為對(duì)除去細(xì)菌病原體的反應(yīng)的真菌(例如念珠菌
屬)群體爆發(fā)。差別定時(shí)還可以通過避免組織與兩種或多種活性劑強(qiáng)烈 接觸提供減輕聯(lián)合療法不良副作用的方式。提供差別定時(shí)的藥物遞送 的聯(lián)合療法一般包括依次給予活性劑，例如如上所述局部給予抗真菌 劑，隨后局部或全身給予抗菌劑。
涉及多次依次通常通過不同途經(jīng)給予不同活性劑的醫(yī)療方案對(duì)維 持患者而言可能是復(fù)雜的和困難的。更便利的方案，特別是可以通過 單一給藥滿足的方案可以促進(jìn)患者的依從性且由此增加成功臨床效果 的可能性。
Riley等的美國專利US4， 551, 148提出了用于陰道遞藥的控釋系 統(tǒng)，其包含具有非類脂內(nèi)相和類脂連續(xù)外相的單元池?；钚詣┲辽俅?在于內(nèi)相中。
Riley的美國專利US5， 266， 329中提出了具有以甲硝唑?yàn)榈湫偷?抗真菌藥咪唑作為活性劑的這類陰道遞藥系統(tǒng)。
Thompson & Levinson (2002) ， Drug Delivery Systems & Sciences 2(1)， 17-19中描述了其中稱作VagiSite系統(tǒng)的生物粘附局部遞藥系 統(tǒng)，為高內(nèi)相比的油包水型乳劑系統(tǒng)，它提供了在陰道腔中給予活性 藥物本體的遞送平臺(tái)。他們披露了將VagiSite系統(tǒng)摻入包含2%重量 的硝酸布康唑的Gynazole-1⑧抗真菌陰道霜?jiǎng)?br> Kirschner等的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2003/0180366中披露了適 合于陰道遞藥的組合物，其包含基本上pH中性的乳劑，它具有水溶性 內(nèi)相和水不溶性外相，其中內(nèi)相包含含有可以以抗真菌劑或抗菌劑為 例證的藥物的酸性緩沖相。其中的實(shí)施例I提供了這類包含0. 75%重 量的用量的抗菌劑甲硝唑的組合物。其中的實(shí)施例II提供了這類包含 2. 8%重量的用量的抗菌劑磷酸克林霉素的組合物。
Riley的美國專利US5， 055， 303描述了固體組合物，例如栓劑， 其包含可以攜帶活性劑的油包水型乳劑。認(rèn)為該組合物適合于插入身 體孔口并且在體溫下熔化成具有控釋和生物粘附特性的霜?jiǎng)?br> Ron等的美國專利US6， 316， 011描述了具有生物粘附或粘膜粘著 特性的可逆膠凝聚合物組合物，認(rèn)為它特別用于將藥物遞送至陰道或 直腸腔。
Saettone等的美國專利US6， 423， 307描述了具有咪唑或三唑活性 劑的聚卡波非粘膜粘著復(fù)合物，認(rèn)為它用作用于陰道給藥的緩釋抗真 菌制劑。
國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 02/03896中特別提及包含親脂性或親水 性載體和粘膜粘附劑的組合物，認(rèn)為它用于抗真菌劑，抗菌劑，抗病 毒劑，殺毛滴蟲劑或殺寄生蟲劑的陰道內(nèi)遞送。
國際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 03/000224涉及包含乳酸和脫乙酰殼多糖的組 合物，認(rèn)為它粘著陰道粘膜并且用于治療細(xì)菌性陰道病和用于恢復(fù)乳 酸桿菌的生理菌群。
Wang & Lee (2002)， Contraception 66:281-287評(píng)價(jià)了作為殺 微生物劑的陰道遞藥系統(tǒng)的聚合物凝膠制劑。
Gavini等(20(J2) ， AAPS PharmSci 2002, 3 (3) article 20， 7 pp. (http: 〃www. aapspharmsci. org)提出了基于脫乙酰殼多糖的用于控 釋抗微生物藥物吖啶黃素的粘膜粘著陰道遞藥系統(tǒng)。
Karasulu等(2002) ， J. Microencapsulation 19 (3): 357-362中
抗真菌藥酮抗唑的陰道泡騰片。
Ahmad等的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2003/0091540涉及軟骨劑，認(rèn) 為它用于將抗真菌劑或抗菌劑遞送至陰道腔。該軟骨劑可以具有生物 粘附劑以便有助于促進(jìn)與粘膜粘附。
Pauletti等的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2003/0219472部分涉及本 文所述的藥物組合物用于藥物的陰道跨粘膜遞送，并且提及使用適當(dāng) 的粘膜粘著劑增溶藥物可以使得藥物延長接觸粘膜表面，認(rèn)為它進(jìn)一 步促進(jìn)了藥物遞送。提到了以用于陰道遞送的多相或半固體制劑形式 的生物粘附微粒。
Pauletti等的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2004/0151774描述了特別 適合于將藥物遞送至陰道粘膜的聚合物泡沫或薄膜組合物。該組合物 任選提供了藥物的控釋并且可以包括粘膜粘著劑。
Auzerie的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2003/0091642提出了施用于陰
道粘膜的凝膠組合物，它包含熱可逆膠凝共聚物，諸如泊洛沙姆；生 物粘著劑，諸如卡波姆；和至少一種在溶液或混懸液中的活性劑。
Levine等的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2004/0234606提出了用于陰 道給藥的組合物，它包含治療劑(以抗分娩藥特布他林為典型)和生物 粘附交聯(lián)水可溶脹，但水不溶性聚羧酸，諸如聚卡波非，如此設(shè)計(jì)是 為了提供陰道粘膜控釋和延長釋放藥物。認(rèn)為給予該組合物可以在無 有害血液水平的情況下達(dá)到局部組織濃度。
Floros等的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2003/0225034提及了為了治 療陰道炎，可以將表面活性劑脂質(zhì)與一種或多種藥物，包括抗生素和 抗真菌藥聯(lián)合給藥。認(rèn)為合適的抗生素實(shí)例包括氨千西林，頭孢曲松， 克林霉素，甲硝唑和四環(huán)素。認(rèn)為合適的抗真菌藥的實(shí)例包括咪康唑， 克霉唑，益康唑，布康唑，蓉康唑和特康唑。
6zyurt等(2001) Int. J. Gynecol. Obstet. 74: 35-43評(píng)價(jià)了 包含甲硝唑500 mg和硝酸咪康唑100 mg的陰道栓在念珠菌屬，細(xì)菌， 毛滴蟲和混合型陰道感染中的功效。將陰道栓通過陰道內(nèi)每天給藥兩 次，持續(xù)7-14天。
國際專利公開號(hào)WO 2004/096151中特別提出了提供多種藥物控釋 的陰道內(nèi)遞藥裝置。認(rèn)為該裝置以基本上恒定的比例在延長時(shí)間期限 內(nèi)釋放藥物。
發(fā)明概述
目前提供了藥物組合物，它包含第一活性劑和第二活性劑，該組 合物(i)包含適合于與外陰陰道表面，例如陰道粘膜表面生物粘附的 成分；和(ii)在這類表面上提供活性劑的差別釋放，其中第二活性劑 與第一活性劑的釋放特性相比表現(xiàn)出明顯延遲和/或明顯延長的釋放 特性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第一活性劑為抗菌劑且第二活性劑為抗真菌劑。
該組合物例證地具有至少 一種非類脂內(nèi)相和至少 一種與外陰陰道 表面生物粘附的類脂外相。這類組合物一般為油包水型乳劑并且可以 例證地以制藥領(lǐng)域中所述的為霜?jiǎng)┑陌牍腆w劑型存在。
進(jìn)一步提供了包含這類霜?jiǎng)┖屯克幤鞯挠欣陉幍勒衬け砻媸┧?的陰道遞藥系統(tǒng)。
進(jìn)一步提供了治療外陰陰道系統(tǒng)疾患，例如BV或混合型BV/VVC 感染的方法，所述疾患為第一活性劑(例如抗菌劑)和第二活性劑(例如 抗真菌劑)組合治療的指征，該方法包括對(duì)外陰陰道表面，例如陰道粘
膜表面給予如本文所述的藥物組合物。
在如下的詳細(xì)描述中更完整地描述這些和其它實(shí)施方案。
附圖簡(jiǎn)述


圖1為本發(fā)明第一實(shí)施方案的組合物中第一和第二活性劑的相對(duì) 釋放特性圖示。
圖2為本發(fā)明第二實(shí)施方案的組合物中第一和第二活性劑的相對(duì) 釋放特性圖示。
圖3為本發(fā)明第三種實(shí)施方案的組合物中第一和第二活性劑的相 對(duì)釋放特性圖示。
圖4為本發(fā)明第四種實(shí)施方案的組合物中第一和第二活性劑的相 對(duì)釋放特性圖示。
詳細(xì)描述
本文的術(shù)語"外陰陰道系統(tǒng)，，意指女性受試者的下部泌尿生殖道， 特別是陰道腔及其壁和子宮頸和尿道的相鄰組織與外陰。本文的"外 陰陰道表面"表示女性生殖器任何外或內(nèi)表面，包括陰道腔的粘膜表 面和外陰和鄰接周圍皮膚區(qū)域的非粘膜表面。在某些實(shí)施方案中，如 本文所述的組合物更特別地適合于施用于陰道粘膜表面并且與這類表 面生物粘附，即粘膜粘著。
任何表現(xiàn)出與外陰陰道表面生物粘附和能夠?qū)⒒钚詣┻f送至其中 的公知制劑系統(tǒng)在本文中均可以是有用的。這類系統(tǒng)包括各種描述在 國際乂>開號(hào)W0 2005/087270中的制劑，將該文引入本文作為參考，但
不構(gòu)成針對(duì)本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括，例如在上述美國專利US6，316，011中一般 描述的某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括在上述美國專利US6， 423， 307中一般描述的 某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括在國際專利申請(qǐng)?zhí)朩0 02/03896中一般描述
的某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括在國際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 03/000224中一般描述 的某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括在Wang & Lee (2002)在所引的文獻(xiàn)中一般 描述的某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括Gavini等(2002)在所引的文獻(xiàn)中一般描述 的某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括Karasulu等(2002)在所引的文獻(xiàn)中一般描 述的某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括上述參照的美國專利申請(qǐng)公開號(hào) US2003/0091540中一般描述的某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括上述參照的美國專利申請(qǐng)公開號(hào) US2003/0219472中一般描述的某些組合物中具體化的那些。
這類系統(tǒng)進(jìn)一步包括上述參照的美國專利申請(qǐng)公開號(hào) US2004/0151774中一般描述的某些組合物中具體化的那些。
例如，與陰道粘膜表面生物粘附為本發(fā)明組合物的重要特性。不 受理論約束，認(rèn)為生物粘附能夠持續(xù)和受控隨時(shí)間的推移遞送至少第 二活性劑。超過表現(xiàn)出較少或無生物粘附的常規(guī)陰道遞藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn) 包括下列中的一種或多種
(a) 將組合物從施用部位上滲漏減至最少；
(b) 適合在每天的任何時(shí)間施用，而不限于就寢時(shí)間；
(c) 適合在療法過程中減少活性劑接觸，特別是全身接觸；
(d) 降低活性劑的總劑量而得到可接受的臨床反應(yīng)；
(e) 在延長期限過程中連續(xù)釋放活性劑；
(f) 更快速地緩解癥狀；和
(g) 單劑量療法的可能性。
所迷組合物中的至少一種成分表現(xiàn)出生物粘附特性。在一個(gè)實(shí)施 方案中，所述的組合物包含用于遞送第一活性劑的非生物粘附成分和 用于遞送第二活性劑的生物粘附成分。例如，如果期望作為推注遞送
第一活性劑，而能夠在延長時(shí)間期限內(nèi)遞送第二活性劑，那么該實(shí)施 方案可以是有用的。然而，更一般地，生物粘附為作為整體的組合物 的特性。
可以通過在組合物中包含一種生物粘著劑或更具體地說是粘膜粘附劑或其組合促進(jìn)生物粘附，所述的試劑可以獨(dú)立為天然或合成的； 陰離子型，陽離子型或非離子型的；和水溶性或水不溶性的。在一個(gè) 實(shí)施方案中，該組合物包含能夠形成氫鍵的水不溶性的，但水可溶脹 的聚合物。 一般而言，這類聚合物為交聯(lián)的并且具有約500 -約3000 kDa，例如約1000 -約2000 kDa的分子量。具體實(shí)例包括，但不限于 基于聚羧酸的聚合物，諸如聚(丙烯酸，馬來酸，衣康酸，種康酸，甲 基丙酸烯，羥乙基-甲氧基乙基-和甲氧基乙氧基乙基曱基丙烯酸)及其 衍生物，包括鹽和酯類。這類聚合物例證地包括帶有季銨官能基的丙 烯酸鹽/曱基丙烯酸鹽共聚物和帶有天然酯基的乙基丙烯酸酯/甲基甲 基丙烯酸酯，例如在Eudragit⑧商標(biāo)下商購。另一個(gè)實(shí)例為聚卡波非， 其為與二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸?？蛇x擇的生物粘著劑包括纖 維素衍生物，諸如甲基-,乙基-，甲基乙基-，羥甲基-，羥乙基-,羥 丙基-,羥乙基乙基-,羧甲基-和羥丙基甲基-纖維素和酯類，醚類及 其鹽；樹膠，諸如阿拉伯膠，黃原膠，瓜爾膠，刺槐豆膠，黃蓍膠， 刺梧桐樹膠，茄替膠，仙人掌膠和歐車前子膠和阿拉伯樹膠；粘土， 諸如膠嶺石和綠坡縷石；多糖類，諸如葡聚糖，果膠，支鏈淀粉，瓊 脂，角叉菜膠，甘露聚糖，小核菌葡萄聚糖，聚半乳糖酸，淀粉和淀 粉衍生物，例如羥丙基淀粉和羧甲基淀粉；包含多糖類的親脂性制品， 諸如0rabase⑧；被硫酸酯，磷酸酯，磺酸酯或膦酸酯基團(tuán)多取代的碳 水化合物，例如八硫酸蔗糖酯；多肽類，諸如酪蛋白，谷蛋白，明膠 和纖維蛋白膠；脫乙酰殼多糖或其鹽或衍生物，包括氯化脫乙酰殼多 糖，乳酸脫乙酰殼多糖和谷氨酸脫乙酰殼多糖；羧甲基殼多糖；糖胺 聚糖類，諸如透明質(zhì)酸；藻酸或其鹽，包括藻酸鈉和藻酸鎂；包含氧 化鉍或氧化鋁的粘合劑；atherocollagen;聚乙烯聚合物，諸如聚乙 烯醇類，聚乙烯曱醚類，聚乙烯吡咯烷酮和聚羧酸化乙烯基聚合物；
聚硅氧烷類；聚醚類；聚環(huán)氧烷烴(例如聚環(huán)氧乙烷)和乙二醇類；聚 烷氧基和聚丙烯酰胺聚合物及其衍生物和鹽；聚乙醇酸和聚乳酸均聚 物和共聚物；乙交酯/丙交酯共聚物，例如聚-L-(丙交酯共乙交酯)； 和單油酸甘油酯有關(guān)。在本文中可能有用的這些和其它生物粘著劑的 額外信息可以在上述參照的國際專利公開號(hào)WO 2005/087270中找到。 本文提及的導(dǎo)致刺激最小且不影響正常陰道菌群的具體試劑包括聚丙 烯酸水凝膠，聚乙烯醇，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，黃原膠 和脫乙酰殼多糖。
還可以使用原位膠凝聚合物系統(tǒng)，諸如熱可逆性膠凝共聚物與例 如如上述參照的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2003/0091642中所述的生物 粘著劑的組合提供生物粘附。
對(duì)本文有用的組合物的特定形式?jīng)]有限制并且可以為，例如霜?jiǎng)?凝膠，泡沫，陰道片，陰道栓或栓劑，棉塞，植入物，諸如環(huán)等。
然而，本文特別關(guān)注的有如一般描述在任意上述參照的美國專利 US4，551，148,美國專利US5， 055， 303，美國專利US5， 266， 329或美國 專利申請(qǐng)公開號(hào)US2003/0180366或進(jìn)一步如本文所述的油包水型乳 劑形式的組合物?？梢詫⑦@類油包水型乳劑制成固體形式，例如為陰 道栓劑或半固體形式，例如為陰道霜?jiǎng)┬问?，并且具有生物粘附特性?br> 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有類脂外相和非類脂內(nèi)相， 并且可以提供例如如Thompson & Levinson (2002)在所引的文獻(xiàn)中所 述的生物粘附陰道遞藥系統(tǒng)或基本上與之等效的陰道遞藥系統(tǒng)。不受 理論約束，認(rèn)為這類組合物的生物粘附特性至少部分以外相的類脂性 質(zhì)存在，它會(huì)消除水分且由此抵抗正常陰道分泌導(dǎo)致的稀釋和除去。 還不受理論約束，進(jìn)一步認(rèn)為類脂外相用于掩蔽非類脂內(nèi)相；在一種 或多種活性劑部分或完全存在于內(nèi)相的實(shí)施方案中，活性劑的有效負(fù) 荷同樣被掩蔽，從而能夠隨時(shí)間的推移緩慢釋放可計(jì)量的活性劑。
在Merabet等(2005) ， Expert Opin. Drug Deliv. 2 (4):769-777 概括的研究中證實(shí)了以稱作本文中有用的Site釋放⑧(SR)系統(tǒng)的陰 道遞藥系統(tǒng)具體化的組合物的生物粘附和控釋或緩釋特性，將該文引
入本文作為參考，但它不構(gòu)成針對(duì)本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
本文的"常規(guī)"陰道霜?jiǎng)┮庵季哂羞B續(xù)水或非類脂相和不連續(xù)或 分散的非水或類脂相的半固體乳劑，即水包油型乳劑，其中活性劑在 連續(xù)相中增溶或分散。盡管如此，但是這類霜?jiǎng)┛梢源肀景l(fā)明的一 個(gè)實(shí)施方案，而就其一般結(jié)構(gòu)而言是"常規(guī)的，，，只要它具有生物粘 附特性并且包含至少例證按照這類方式配制成表現(xiàn)出如本文需要的不 同釋放特性的活性劑。
然而，活性劑在水包油型乳劑的連續(xù)非類脂相中的增溶或分散能 夠使活性劑直接接觸該組合物所施用的外陰陰道表面，而且能夠從該 表面上稀釋，沖洗并且滲出該組合物，從而減少了接觸表面的時(shí)間， 并且如果活性劑為抗感染藥，那么就減少了接觸靶向病原體的時(shí)間。 由此一般必須將包含例如抗菌劑和/或抗真菌劑的水包油型乳劑反復(fù)
給藥，例如每周約3-7次，以便提供臨床可接受的反應(yīng)。這類反復(fù)施 用增加了活性劑全身遞送的可能性，且由此增加了不良副作用的可能 性，并且還增加了組織刺激的可能性。由于這些原因，所以本文一般 優(yōu)選油包水型乳劑，諸如SR系統(tǒng)。
Weinstein等(1994)， CHn. Ther. 16 (6): 930-934研究了包含 2%硝酸布康唑的陰道霜?jiǎng)┑谋Ａ魰r(shí)間。用常規(guī)的陰道霜?jiǎng)┗蛏镎掣?SR霜?jiǎng)┙?jīng)陰道內(nèi)治療總計(jì)16位健康女性，并且用婦科拭子在7天內(nèi) 每日監(jiān)測(cè)存在于陰道腔內(nèi)檢測(cè)到的殘留霜?jiǎng)┝?。通過與標(biāo)準(zhǔn)霜?jiǎng)┑募s 2. 5天比較，對(duì)SR霜?jiǎng)﹫?bào)導(dǎo)的平均保留時(shí)間為4.2天。
Thompson & Levinson (2002)在所引的文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)了研究，其中 28位健康女性接受使用常規(guī)的抗真菌陰道霜?jiǎng)┗虬嗤拐婢鷦?的生物粘附SR霜?jiǎng)╆幍纼?nèi)治療，在每一情況中均為單劑量。女性穿戴 小型護(hù)墊48小時(shí)期限以便評(píng)價(jià)產(chǎn)品從陰道腔中的滲漏。在每一研究時(shí) 間點(diǎn)(給藥后3， 6, 24和48小時(shí))時(shí)，據(jù)報(bào)導(dǎo)使用常規(guī)霜?jiǎng)?dǎo)致的產(chǎn) 品滲漏比使用SR霜?jiǎng)┐蟆？傊?，使用SR霜?jiǎng)┦節(jié)B漏減少了 50%以上。
常規(guī)的陰道霜?jiǎng)┩ǔＰ枰诰蛯嫊r(shí)間時(shí)施用以便利用患者的仰臥 位幾小時(shí)，這可以有助于霜?jiǎng)┰陉幍狼粌?nèi)保留。本發(fā)明陰道霜?jiǎng)┑纳?br> 物粘附特性和由此的陰道保留強(qiáng)化能夠在每天的任意便利的時(shí)間施用。
Thompson & Levinson (2002)在所引的文獻(xiàn)中還報(bào)導(dǎo)了使用pH 4. 3的乙酸鹽緩沖劑的為刺激陰道流體設(shè)計(jì)的常規(guī)陰道霜?jiǎng)┖鸵許R系 統(tǒng)具體化的霜?jiǎng)┑南跛岵伎颠蜥尫盘匦缘捏w外分析。據(jù)報(bào)導(dǎo)常規(guī)霜?jiǎng)?快速崩解并且即刻開始釋放活性劑，所有活性劑的有效負(fù)荷基本上在 l-4小時(shí)內(nèi)釋放。相反，據(jù)報(bào)導(dǎo)SR霜?jiǎng)┽尫呕钚詣┻B續(xù)約7天以上。
本發(fā)明例證的油包水型陰道霜?jiǎng)?，例如SR霜?jiǎng)┑纳镎掣胶途忈?特性能夠以相對(duì)低劑量的活性劑提供至少基本上與明顯大劑量的以常 規(guī)霜?jiǎng)┬问浇o予的活性劑提供的等效的臨床可接受反應(yīng)。特別地，SR 霜?jiǎng)┑膯我唤o藥可以提供與每周過程中給予一次以上，例如反復(fù)約3 -約7次的常規(guī)霜?jiǎng)┨峁┑幕旧系刃У呐R床可接受的反應(yīng)。在這方 面，注意到不良藥物反應(yīng)一般與劑量相關(guān)，其中在劑量升高時(shí)，出現(xiàn) 新的不良反應(yīng)或存在的不良反應(yīng)加劇。SR組合物由此具有提供改善的 安全性的潛能。在因全身遞送產(chǎn)生不良反應(yīng)方面，這一結(jié)果尤其是確 切的。由優(yōu)選組合物允許的緩釋特性的節(jié)約藥物效應(yīng)趨向于減少全身 遞送，而仍然在給藥部位提供治療有效性遞送。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的組合物一般包含多個(gè)單胞，它們?yōu)檫f藥 系統(tǒng)的基本重復(fù)單元并且不可分割，但至少不會(huì)失去本文有用的某些 特性。每個(gè)單胞具有內(nèi)相和外相，它們相當(dāng)于上述涉及的組合物中的 內(nèi)相和外相?？梢允褂贸Ｒ?guī)的分類描述具有這類多相結(jié)構(gòu)的組合物， 例如為乳劑，乳劑/分散體，雙重乳劑，在乳劑內(nèi)的混懸液，栓劑，泡 沫，霜?jiǎng)?，陰道栓劑，插入物等。本發(fā)明優(yōu)選的組合物為具有中到高 內(nèi)相比(表示為內(nèi)相占總體積的百分比)，例如大于約60°/。，大于約70% 或大于約75%體積的油包水型乳劑形式。
本文有用的組合物包括具有約5， 000 -約1， 000， 000厘泊，例如 約100, 000 -約800, 000厘泊粘度的液體或半固體。在某些實(shí)施方案 中，該組合物為具有約5，000 -約750， 000厘泊，例如約350， 000 -約 550,000厘泊的粘度的陰道霜?jiǎng)ｊ幍浪獎(jiǎng)┮话銥榘牍腆w油包水型乳
劑并且包含乳化劑。不受理論約束，認(rèn)為組合物與外陰陰道表面，例 如陰道粘膜表面生物粘附需要該組合物具有足夠的粘度以便在施用于 這類表面上時(shí)保持完整性?？梢栽黾诱扯鹊忍匦缘目蛇x擇的組分包括 微晶蠟，膠態(tài)二氧化硅和各種藥學(xué)上可接受的聚合物，包括多糖類， 纖維素聚合物，諸如羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素 等，聚乙二醇，丙烯酸酯聚合物等。
包含油包水型乳劑的固體組合物一般在體溫下熔化成基本上如上 所述的生物粘附霜?jiǎng)?br> 在優(yōu)選的組合物中，內(nèi)相一般為不連續(xù)的，并且如上所示，為非 類脂的。內(nèi)相的非類脂特性使得它與水混溶。作為例證，內(nèi)相包含水， 甘油，丙二醇，山梨醇或其兩種或多種的組合。 一般而言，內(nèi)相具有 高滲透壓。內(nèi)相自身可以為單相，雙相或多相的，例如可以采取溶液， 混懸液，乳劑或其組合的形式。內(nèi)相任選包含一種或多種懸浮固體， 乳化劑和/或分散劑，滲透促進(jìn)劑，增充劑，稀釋劑，緩沖劑，螯合劑， 防腐劑，香料，著色劑或其它材料。
任選將內(nèi)相用酸緩沖至約2. 0-約6. 0，例如約2. 5-約5.5或約3. 5 -約5. 0的內(nèi)部pH。在一個(gè)實(shí)施方案中，將內(nèi)相用酸緩沖至內(nèi)部 pH，它對(duì)陰道環(huán)境基本上為最佳的，即，不會(huì)導(dǎo)致明顯刺激，瘙癢或 其它不適感和/或使得陰道環(huán)境對(duì)常見的病原體，包括真菌和細(xì)菌病原 體的適宜性較低的pH。 一般而言，這類pH約為4. 0-約5. 0，例如約4. 5。
優(yōu)選組合物的外相一般為連續(xù)的(在這類系統(tǒng)中，相鄰的單胞具有 通常的外相)并且如上所示為類脂的。本文的術(shù)語"類脂"可以涉及任 何組有機(jī)化合物，包括中性脂肪，脂肪酸，蠟，磷脂類，凡士林油， 一元醇的脂肪酸酯，礦物油等，它們具有下列特性不溶于水；溶于 醇，醚，氯仿或其它脂肪乳劑；和表現(xiàn)出油脂樣感覺。合適的油的實(shí) 例為具約5. 6 -約68. 7厘沲，例如約25 -約65厘沲的粘度的礦物油 和植物油，諸如椰子油，棕櫚仁油，可可脂油，棉子油，花生油，橄 攬油，棕櫚油，向日葵油，芝麻油，玉米油，紅花油，菜籽油(蕓苔) 和大豆油和天然衍生的短鏈脂肪酸的分級(jí)分離的液體甘油三酯類。
術(shù)語"類脂"還可以涉及兩親化合物，包括例如天然和合成磷脂 類。合適的磷脂類可以包括，例如磷脂酰膽堿酯類，諸如二油酰磷脂 酰膽堿，二肉豆蔻磷脂酰膽堿，雙十五酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂
酰膽堿(DPPC)和二硬脂酰卵磷脂(DSPC);磷脂酰乙醇胺酯類，諸如二 油酰磷脂酰乙醇胺和二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE);磷脂酰絲氨酸； 磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，外相包含磷脂成分，例如卵磷脂成分，更具 體地說為精制的卵磷脂成分。不受理論約束，認(rèn)為精制的卵磷脂或其 它卵磷脂材料可以存在于油包水型乳劑的油-水界面上并且將改善的 穩(wěn)定性傳遞給該乳劑，尤其是其中存在趨向于破壞乳劑穩(wěn)定性的表面 活性劑特性的活性劑。優(yōu)選的卵磷脂包含不低于約70%,例如不低于 約80%的磷脂酰膽堿。卵磷脂的磷脂酰膽堿含量可以高達(dá)約96%，乃至 約96%以上。發(fā)現(xiàn)食品級(jí)卵磷脂在具體制劑中是可以或不可以接受的。 一般合適的精制卵磷脂的實(shí)例為購自American Lecithin Co.的 Phospholipon 90TM。
非磷脂類的兩親化合物也可以任選與磷脂一起作為乳化劑在本發(fā) 明組合物中起作用。可以使用任何藥學(xué)上可接受的乳化劑或其組合， 包括，但不限于中鏈和長鏈單酸甘油酯類和二脂酰甘油酯類，諸如單 油酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，單異硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯， 脂肪酸的聚甘油酯類，諸如聚甘油基-3油酸酯和脂肪酸的聚乙二醇酯 類和二酯類，諸如PEG-30二聚羥基硬脂酸酯。這類試劑還可以作為軟 化劑在組合物中起作用。 一般優(yōu)選溶于外相的乳化劑。在一個(gè)實(shí)施方 案中，使用單獨(dú)或添加了金屬皂，諸如硬脂酸鋁的單酸甘油酯和二脂 酰甘油酯的混合物。
本發(fā)明的油包水型乳劑組合物一般在生理溫度(約37° C)下可變 形，但不同于常規(guī)霜?jiǎng)?，它們不?huì)在施用于陰道粘膜表面上時(shí)快速失 去完整性。因此， 一般而言，它們不會(huì)導(dǎo)致在給藥后令人不適，也不 會(huì)導(dǎo)致給藥后出現(xiàn)不可接受的從陰道腔中滲漏。由于這類組合物在延
長期限內(nèi)發(fā)生物理性破裂，非水成分以一般并不顯著的速率從陰道腔 中吸收或釋放，不會(huì)有超過陰道分泌的正常速率的顯著增加。
第一或第二活性劑或它們兩者可以存在于本發(fā)明油包水型乳劑組
合物的內(nèi)相和外相之一或它們兩者中。然而，有兩種實(shí)施方案特別有益。
這兩種實(shí)施方案之一中，第一活性劑主要至基本上包含在外相中 且第二活性劑主要至基本上包含在內(nèi)相中。本文上下文中的術(shù)語"主
要包含"意旨約50%以上，例如約75。/。重量以上的活性劑存在于所述相 中。本文上下文中的術(shù)語"基本上包含"意旨在非所迷相中存在的活 性劑的任何量在對(duì)組合物總體遞送動(dòng)力學(xué)的實(shí)際期限中所做的貢獻(xiàn)可 以忽略不及?？梢岳斫馔ㄟ^正常的物理過程，諸如擴(kuò)散，可以預(yù)計(jì)"基 本上包含"在組合物一相中的活性劑的某些部分轉(zhuǎn)移至另一相中。然 而，這類轉(zhuǎn)移一般是不連續(xù)的。 一般而言，在本實(shí)施方案中，至少約 85%，例如至少約90%或至少約95%并且在某些情況中至少約98%乃至 至少約99%的第一活性劑存在于外相中，且至少約85%，例如至少約 90%或至少約95%并且在某些情況中至少約98%乃至至少約99%的第二 活性劑存在于內(nèi)相中。
在該實(shí)施方案中，不受理論約束，認(rèn)為第一活性劑位于外相中一 般能夠使第一活性劑基本上即刻遞送入陰道粘膜或該組合物所施藥的 其它組織。如果需要快速的治療效果，例如緩解癥狀，那么這種作用 可能是有用的。同時(shí)，第二活性劑位于內(nèi)相中一般能夠使第二活性劑 相對(duì)于第一活性劑遞送而言延遲或延緩遞送(且由此持續(xù)或延長)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩種活性劑至少部分存在于組合物的內(nèi)相 中并且可以為分散形式，例如在其中為溶液或混懸液，或非分散形式。 任選第一和/或第二活性劑主要至基本上包含在內(nèi)相中。第 一活性劑以 適合于在相對(duì)短期內(nèi)釋放的形式存在，而第二活性劑以適合于延遲釋 放和/或在相對(duì)長期內(nèi)釋放的形式存在。
可以通過用 一種或多種控釋方式包埋第二活性劑確保在該實(shí)施方 案的組合物中的活性劑差別釋放，所述的方式有效地提供相對(duì)于第一
活性劑釋放特性而言明顯延遲和/或延長的釋放特性。這類方式包括，
但不限于(a)將第二活性劑配制成固體顆粒形式，并且增溶第一活 性劑；(b)將兩種活性劑均配制成固體顆粒形式，并且提供第二活性 劑的粒度；(c)將第二活性劑至少部分包囊在延遲和/或減緩釋放的屏 障層中；(d)將第一和第二活性劑至少部分分入不同的內(nèi)相，使得第 一活性劑周圍的介質(zhì)比第二活性劑周圍的介質(zhì)更快速地促進(jìn)釋放；(e) 將至少第二活性劑配制成一般如上述參照的國際專利公開號(hào)W0 2005/087270中所述的固體脂質(zhì)納米粒形式；和(f)基本上與任意這 些方式等效的方式。
例如，可以通過使用共溶劑和/或表面活性劑實(shí)現(xiàn)一種或兩種活性 劑的增溶。某些活性劑，例如抗菌劑甲硝唑易溶于水或易增溶，并且 這類活性劑一般至少大部分存在于內(nèi)相中的溶液中。然而，通常一種 或兩種活性劑至少部分以顆粒形式存在，例如微粉化形式或納米粒形 式，并且可以作為顆粒混懸液分散于內(nèi)相和/或外相中。在不同的實(shí)施 方案中，第一或第二活性劑或它們兩者存在于內(nèi)相和/或外相內(nèi)的聚集 物或脂質(zhì)體中。
在具有固體顆粒形式的 一種或兩種活性劑的組合物中，可以使用 任意合適的粒度，并且如上所示，可以對(duì)每種活性劑選擇不同的粒徑 范圍(其中一般以較大的粒度配制第二活性劑)。然而， 一般而言，如 果任一活性劑的大部分顆粒的直徑大于約250 nm，那么良好的物理穩(wěn) 定性難以實(shí)現(xiàn)。因此，D,。粒度(其中90%重量的顆粒小于特定的大小) 不超過約250inm—般為兩種活性劑均期望的。優(yōu)選至少99%重量的顆 粒在直徑上不超過約250 pm。
小于約5 的粒度可能是有用的，但通過減小粒度的消耗獲得 對(duì)這類粒度上的穩(wěn)定性或功效的任何改善是不適當(dāng)?shù)?。盡管如此，但 是，如果需要，可以使用小至0. 4 nm(400 nm)乃至小至50nm的粒度。
從本發(fā)明組合物中釋放活性劑可以通過一種或多種機(jī)制進(jìn)行，它 們中無一限制本發(fā)明。這類機(jī)制可以包括擴(kuò)散，例如從內(nèi)相中通過外 相擴(kuò)散入陰道粘膜；單胞破裂；固體顆粒溶出等。釋放動(dòng)力學(xué)可以為
線性的或非線性的。
影響每種活性劑釋放的組合因素可以包括存在于內(nèi)相和外相中的
活性劑相對(duì)量；內(nèi)相比；內(nèi)相滲透壓；內(nèi)相pH;在外相中的類脂化合 物，包括兩親化合物的選擇和相對(duì)量，其影響其中每種活性劑的擴(kuò)散 性；活性劑為固體顆粒形式的粒度；組合物的粘度等。這些因素各自 可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本文披露的內(nèi)容通過常規(guī)方式改變，以便 優(yōu)化針對(duì)具體情況的釋放速率。在內(nèi)相中具有至少第二活性劑并且具 有內(nèi)相比相對(duì)小的組合物中，外相趨向于形成相對(duì)厚的膜，第二活性 劑必須通過該膜釋放；因此，在這類組合物中釋放速率明顯減緩。單 胞穩(wěn)固，即在至少大部分生物粘附期限內(nèi)抗破裂的組合物趨向于表現(xiàn) 出擴(kuò)散-控釋動(dòng)力學(xué)，而通過擴(kuò)散和單胞破裂進(jìn)行釋放的組合物趨向于 表現(xiàn)出更復(fù)雜的釋放動(dòng)力學(xué)。
影響每種活性劑釋放速率的生理學(xué)因素包括影響組合物的物理破 裂速率或失去完整性的因素，諸如流體和酶的量和化學(xué)性質(zhì)，pH，化 學(xué)平衡，溫度和因身體運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的剪切力。認(rèn)為剪切力不會(huì)與常規(guī)的 陰道霜?jiǎng)┩瑯涌焖倩驀?yán)重地影響油包水型組合物的完整性。
該組合物一般適合于在施用于外陰陰道表面，例如陰道粘膜表面 上時(shí)，在約3小時(shí)-約IO天期限內(nèi)釋放第一活性劑，第二活性劑或它 們兩者?；诒疚呐兜膬?nèi)容，包括引入本文作為參考的對(duì)比文件中 披露的內(nèi)容，特別是上述參照的美國專利US4，551，148和5, 266,329 和美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2003/0180366和美國專利申請(qǐng)公開號(hào) US2005/0095245中披露的內(nèi)容(引入本文作為參考，但不構(gòu)成針對(duì)本 發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù))，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以不經(jīng)過度實(shí)驗(yàn)調(diào)整每種活性 劑從組合物中的釋放速率，以便獲得約小時(shí)-約10天的釋放期限。在 不同的實(shí)施方案中，至少一種活性劑的釋放期限為約12小時(shí)-約10 天，約1-約10天，約2-約IO天或約3-約7天之一。
本文的"釋放期限，，或等同術(shù)語意旨使活性劑進(jìn)行吸收和藥理學(xué) (例如抗菌或抗真菌)作用的過程期限，這類作用一般出現(xiàn)在吸收部位 或接近吸收部位，例如陰道腔。因此，"釋放期限"在釋放基本上開
始(例如在給藥后即刻-約1小時(shí)或就為延緩釋放配制的第二活性劑 而言在稍后)時(shí)開始，并且在基本上不再有活性劑可用于釋放時(shí)(例如
釋放期限開始后約3小時(shí)-約IO天)結(jié)束。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性劑表現(xiàn)出與第一活性劑釋放期限至 少最終部分重疊的釋放期限。在這類情況中，第二活性劑的釋放特性 可以為延緩釋放特性(即第二活性劑的釋放期限開始明顯在第 一 活性 劑釋放期限開始后)，延長釋放特性(即第二活性劑的釋放期限在時(shí)間 上明顯長于第一活性劑的釋放期限)或它們兩者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性劑表現(xiàn)出在第一活性劑達(dá)到峰值 后開始的釋放期限。在這種情況中，第二活性劑表現(xiàn)出延緩釋放并且 可以還表現(xiàn)出延長釋放，也可以不表現(xiàn)出延長釋放。在這些情況中， 第二活性劑的釋放可以延長至第 一活性劑基本上釋放完全后，使得在 第 一和第二活性劑釋放期限上基本上沒有重疊發(fā)生。
4種非限制性例證性實(shí)施方案的差別釋放模式顯示在圖1-4。本領(lǐng) 域技術(shù)人員關(guān)注其它差別釋放模式并且它們屬于本發(fā)明的范圍。
在圖1中第一活性劑表現(xiàn)出基本上即刻釋放且第二活性劑表現(xiàn)出 延緩釋放。無活性劑表現(xiàn)出延長釋放的重要特性。諸如例證在圖1中 的差別釋放特性可以稱作"串連釋放，，，其中第二活性劑的釋放從第 一活性劑達(dá)到峰值后開始。
在圖2中，第一活性劑表現(xiàn)出基本上即刻釋放。第二活性劑表現(xiàn) 出延長釋放期限，它的期限從與第 一活性劑基本上相同的時(shí)間開始 (即，它并非延遲釋放特性)，而持續(xù)時(shí)間顯著較長。
在圖3中，第一活性劑表現(xiàn)出基本上即刻釋放。第二活性劑表現(xiàn) 出延緩釋放(在釋放期限開始后)和延長釋放(較長時(shí)間的釋放期限)特 性。
在圖4中第一活性劑表現(xiàn)出特征在于在釋放期限早期高釋放速率 并且在此后釋放速率下降的釋放特性。同時(shí)，第二活性劑表現(xiàn)出基本 上與第一活性劑反向的釋放特性，即開始釋放速率緩慢并且在該釋放 期限后增加至最大。諸如圖4中例證的差別釋放特性可以稱作"反向
釋放"。
寬泛的釋放特性由此對(duì)每種活性劑而言均為可能的。在一個(gè)實(shí)施
方案中，活性劑中的至少一種在給藥后達(dá)1天表現(xiàn)出約2%-約25%的 釋放；在給藥后達(dá)2天表現(xiàn)出約15% -約50%釋放；在給藥后達(dá)3天表 現(xiàn)出約25%-約75%釋放；和在給藥后達(dá)4天表現(xiàn)約45%-100%釋放。
可以通過體內(nèi)測(cè)試或通過任意合適的體外方法測(cè)定釋放速率。例 證性體外方法使用開放性室擴(kuò)散池系統(tǒng)，諸如Franz池系統(tǒng)，它一般 安裝有合適的惰性合成膜，諸如聚砜，乙酸纖維素/硝酸纖維素混合酯 或適當(dāng)厚度，例如70 nm的聚四氟乙烯。受體介質(zhì)應(yīng)為一種介質(zhì)，其 中所述活性劑是可溶于例如水/乙醇介質(zhì)。將測(cè)試組合物均勻放置在膜 上(例證地，約300 mg半固體組合物，諸如霜?jiǎng)榉胖迷?5 mm直徑 膜上的適當(dāng)量)并且保持封閉以防止溶劑蒸發(fā)和組成改變。它相當(dāng)于無 限劑量條件。在適當(dāng)間隔取出受體流體等分部分用于分析，并且用新 鮮受體流體等分部分替代，使得膜在整個(gè)釋放研究期限過程中保持與 受體流體接觸。 一般重復(fù)諸如上述概括的釋放速率研究并且可以使用 具有已知用于比較的公知釋放特性的標(biāo)準(zhǔn)組合物進(jìn)行。
對(duì)第一和第二活性劑的選擇沒有限制，但例證地，它們可以獨(dú)立 地選自抗感染藥，抗炎藥，止痛藥，肌肉松弛藥，麻醉藥，激素，免 疫調(diào)節(jié)劑(包括細(xì)胞因子抑制劑和抗組胺藥)和抗腫瘤藥，認(rèn)為通?？?以將藥物分入一種以上這類活性劑類別?？梢匀芜x存在兩種以上活性 劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第一和第二活性劑包括(a)止痛藥，肌肉 松弛藥或麻醉藥；和(b)免疫調(diào)節(jié)劑。 一般發(fā)現(xiàn)優(yōu)選提供止痛藥、肌 肉松弛藥或麻醉藥作為第一活性劑并且將免疫調(diào)節(jié)劑用作第二活性 劑，而如果需要，可以將它們交換。
按照該實(shí)施方案，止痛藥，肌肉松弛藥或麻醉藥可以包括，例如 阿片類止痛藥，非阿片類止痛藥(例如非類固醇抗炎藥或NSAID)，肌 肉松弛藥或局部麻醉藥。
阿片類止痛藥的非限制性實(shí)例包括布托啡諾，可待因，雙氫可待
因，芬太尼，氫可酮，左啡諾，哌替啶，美沙酮，嗎啡，納洛酮，羥 考酮，羥嗎啡酮，噴他佐辛，右丙氧芬，其藥學(xué)上可接受的鹽和酯類
及其組合。例證地，本發(fā)明組合物中包括的芬太尼的量約為0.25%-約10%,例如約0. 5°/。-約5%或約1% -約3%重量。
非阿片類止痛藥的非限制性實(shí)例包括辣椒辣素，雙氯芬酸，雙水 楊酯，曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽和酯類及其組合。例證地，本發(fā) 明組合物中包括的辣椒辣素的量約為0. 01%-約10%,例如約0.1%-約10%，約0. 5%-約5%或約1%-約3%重量。例證地，本發(fā)明組合物 中包括的雙氯芬酸或曲馬多的量約為0. 25%-約10%，例如約0. 5°/ -約5%或約1%-約3%重量。
肌肉松弛藥的非限制性實(shí)例包括卡立普多，美索巴莫，奧芬那君， 其藥學(xué)上可接受的鹽和酯類及其組合。
局部麻醉藥的非限制性實(shí)例包括苯佐卡因，布比卡因，氨苯丁酯， 氯普魯卡因，可卡因，地布卡因，達(dá)克羅寧，依替卡因，利多卡因， 甲哌卡因，普拉卡因，丙胺卡因，普魯卡因，丙美卡因，羅哌卡因， 丁卡因卡，其藥學(xué)上可接受的鹽和酯類及其組合。例證地，本發(fā)明組 合物中包括的苯佐卡因，利多卡因或丁卡因的量約為0. 25%-約10%, 例如約0. 5% -約5%或約1% -約3%重量。
本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)劑可以包括，例如Hu H2或H3受體拮抗劑。
H,受體拮抗劑的非限制性實(shí)例包括阿伐斯汀，氮卓斯汀，西替利 嗪，氯苯那敏，賽庚啶，地氯雷他定，苯海拉明，依巴斯汀，非索非 那定，羥嗪，酮替芬，左卡巴斯汀，氯雷他定，咪唑斯汀，異丙嗪， 其藥學(xué)上可接受的鹽和酯類及其組合。例證地，本發(fā)明組合物中包括 的苯海拉明的量約為0. 01%-約10%，例如約0. 1%-約10%,約0.5% -約5%或約1%-約3%重量。
H2受體拮抗劑的非限制性實(shí)例包括布立馬胺，西咪替丁，法莫替 丁，尼扎替丁，雷尼替丁，其藥學(xué)上可接受的鹽和酯類及其組合。
H3受體拮抗劑的非限制性實(shí)例包括倍他司汀，環(huán)丙沙芬 (ciproxifan) ， GT-2331， iodoproxyfan,噢普酰胺，其藥學(xué)上可
接受的鹽和酯類及其組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，第一和第二活性劑為抗感染藥，任選與至 少第三種活性劑組合，它可以為另一種抗感染藥或另一類活性劑，例 如抗炎藥或激素，諸如雌激素?？垢腥舅幇共《緞?，抗菌劑，抗 真菌劑和抗原生動(dòng)物劑，認(rèn)為某些藥物具有橫跨微生物類型的活性鐠。 第一和第二活性劑可以均屬于一類抗感染藥，例如均為抗菌劑，例如 具有互補(bǔ)的活性i昝?？蛇x擇地，第一和第二活性劑可以屬于不同類的 抗感染藥，例如抗菌劑和抗真菌劑。
如果組合物包含抗菌劑和抗真菌劑作為活性劑，那么任一一種可 以為本文的第一活性劑，而另一種為本文的第二活性劑。根據(jù)環(huán)境的 不同，有利的是使抗菌劑早期釋放或快于抗真菌劑釋放或反之亦然。 例如，為了治療處于發(fā)生真菌(例如白色假絲酵母)感染風(fēng)險(xiǎn)中的患者
的BV，具有抗菌劑作為第一活性劑和抗真菌劑作為第二活性劑的組合 物可能是有用的。另一方面，為了治療處于發(fā)生細(xì)菌(例如陰道加德納 氏菌)感染風(fēng)險(xiǎn)中的患者的VVC，具有抗真菌劑作為第一活性劑和抗菌 劑作為第二活性劑的組合物可能是有用的。本發(fā)明在本文中更具體地
參照具有抗菌劑作為第一活性劑和抗真菌劑作為第二活性劑的組合物 例證，但可以理解如果需要，可以將它們交換。
抗菌劑在本文中用作第一或第二活性劑，但在一個(gè)具體的實(shí)施方 案中，第一活性劑可以包括本領(lǐng)域中公知用于治療外陰陰道系統(tǒng)細(xì)菌 感染的任何抗菌劑?？咕鷦┛梢詾橹饕邢蛱囟愋椭虏【目咕鷦?， 所述的致病菌例如為需氧菌，厭氧菌，革蘭氏陰性菌，革蘭氏陽性菌 等。有用的例證性抗菌劑的實(shí)例包括，但不限于吖啶黃素，氨芐西林， 頭孢曲松，氯霉素，氯全那多，克林霉素，雙碘喹啉，甲硝唑，尼莫 唑，奧硝唑，匹氨西林，塞克硝唑，螺旋審素，四環(huán)素，替硝唑，其 藥學(xué)上可接受的鹽和酯類及其組合等。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一活性 劑包括克林霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯或主要由它們組成，例如 鹽酸克林霉素或磷酸克林霉素。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，第一活性 劑包括磷酸克林霉素或主要由其組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第一活
性劑包括甲硝唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或主要由它們組成?？咕?劑，諸如布康唑或甲硝唑以抗菌有效量存在于組合物中。
除非上下文中另有要求，否則將克林霉素或其鹽或酯的量在本文 中表示為克林霉素(游離堿)當(dāng)量?？梢允褂萌魏慰咕行Я康目肆置?br> 素或其鹽或酯，但發(fā)現(xiàn)一般在陰道霜?jiǎng)┲屑s0. 5%-約6%重量，例如約 1%-約3%重量的克林霉素當(dāng)量是有用的。
可以使用任何抗菌有效量的甲硝唑，但發(fā)現(xiàn)一般在陰道霜?jiǎng)┲屑s 0. 1%-約4%重量，例如約0. 5%-約1. 5%重量的甲硝唑量是有用的。
抗真菌劑在本文中用作第一或第二活性劑，但在一個(gè)具體的實(shí)施 方案中，第二活性刑可以包括本領(lǐng)域中公知用于治療外陰陰道系統(tǒng)真 菌，尤其是念珠菌屬感染的任何抗真菌劑。例證性抗真菌劑包括，但 不限于阿托伐醌，灰黃霉素，制霉菌素，多粘菌素B，特比萘芬和咪 唑和三唑化合物，諸如布康唑，克霉唑，益康唑，氟康唑，異康唑， 伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奧昔康唑，雷夫康唑，沙康唑，舍他康 唑，硫康唑，特康唑，噻康唑和伏立康唑，其藥學(xué)上可接受的鹽和酯 類及其組合等。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性劑包括布康唑或其藥學(xué) 上可接受的鹽或酯或主要由它們組成。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，笫 二活性劑包括硝酸布康唑或主要由其組成?？拐婢鷦?，諸如布康唑以 抗真菌有效量存在于組合物中。
除非上下文中另有要求，否則將布康唑或其鹽或酯的量在本文中 表示為硝酸布康唑當(dāng)量?？梢允褂萌魏慰拐婢行Я康牟伎颠蚧蚱潲} 或酯，但發(fā)現(xiàn)一般在陰道霜?jiǎng)┲屑s0. 5°/。-約6%重量，例如約1°/。-約 3%重量的硝酸布康唑當(dāng)量是有用的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)在本文中應(yīng)用于活性劑的術(shù)語"抗菌劑"或 "抗真菌劑"不一定互相排斥。特定的活性劑可以表現(xiàn)出一定程度的 抗真菌和抗菌活性。某些活性劑，例如某些咪唑類，包括甲硝唑在本 文中主要應(yīng)用于其抗菌活性，還具有有用的抗真菌(包括抗念珠菌屬) 程度，并且在某些情況中具有抗原生動(dòng)物(包括抗毛滴蟲)活性。如果 這類活性劑包括在本發(fā)明組合物中作為抗菌劑，那么某些額外的有益
性由此能夠補(bǔ)充抗真菌劑(例如布康唑)對(duì)真菌病原體，諸如白色假絲 酵母的活性。
本發(fā)明陰道霜?jiǎng)┙M合物的 一個(gè)具體實(shí)例具有至少 一種非類脂內(nèi)相
和至少一種與陰道粘膜表面生物粘附的類脂外相。該組合物包含約2% 重量的克林霉素當(dāng)量的磷酸克林霉素和約2%重量的硝酸布康唑，其中 硝酸布康唑與磷酸克林霉素釋放特性相比表現(xiàn)出明顯延遲，延長或反 向的釋放特性。
本發(fā)明陰道霜?jiǎng)┙M合物的另一個(gè)具體實(shí)例具有至少一種非類脂內(nèi) 相和至少一種與陰道粘膜表面生物粘附的類脂外相。該組合物包含約 0. 75%重量的甲硝唑和約2%重量的硝酸布康唑，其中硝酸布康唑與甲 硝唑釋放特性相比表現(xiàn)出明顯延遲，延長或反向的釋放特性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗菌劑或第一活性劑，例證地為甲硝唑主要 至基本上包含在內(nèi)相中并且在其中基本上溶解，而抗真菌劑或第二活 性劑，例證地為硝酸布康唑同樣主要至基本上包含在內(nèi)相中，但基本 上為顆粒形式并且在其中懸浮。不受理論約束，認(rèn)為第一活性劑，而 并非第二活性劑按照這種方式溶解至少部分可以使組合物產(chǎn)生差別釋 放特性。
例證地，在本發(fā)明陰道霜?jiǎng)┙M合物中的賦形劑組分可以包括水； 山梨醇(例如山梨醇溶液形式)；卵磷脂；至少一種長鏈單酸甘油酯， 例如單油酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，單異硬脂酸甘油酯或單棕櫚酸 甘油酯；至少一種聚甘油基或聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚甘油基-3油 酸酯或PEG-30二聚羥基硬脂酸酯；螯合劑，例如乙二胺四乙酸二鈉； 至少一種抗微生物防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu苯甲酸丙 酯；礦物油；和微晶蠟。
本發(fā)明組合物的單位劑量為適合于如本文所述對(duì)外陰陰道表面， 例如陰道粘膜表面單一給藥的用量。對(duì)患者最便利的是提供單位劑量 等分部分的組合物， 一般為單個(gè)包裝，但這并非本發(fā)明的要求。陰道 霜?jiǎng)┑谋憷麊挝粍┝康确植糠譃榧s1-約10g的用量，不過，如果需 要，可以使用可大或可小，例如低至約O. 1 g或高至約25g的用量。
陰道霜?jiǎng)┨貏e合適的單位劑量約為3-約6 g，例如約5 g。如果單位 劑量較小，那么需要增加活性劑在組合物中的濃度且反之亦然。
便利地，可以將本發(fā)明陰道霜?jiǎng)┑膯挝粍┝刻峁┰陬A(yù)裝填的容器 或涂藥器中，例如類似于用于KV Pharmaceutical Co. ， St Louis, MO.的Gynazole-l⑧陰道霜?jiǎng)┑耐克幤鳌?br> 用于包括至少兩種活性劑的本發(fā)明陰道霜?jiǎng)┙M合物的遞藥系統(tǒng)， 例如一次性涂藥器，更具體地說是預(yù)裝填單位劑量組合物的一次性涂 藥器為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案。
可以通過公知用于制備藥物霜?jiǎng)┑呐炕蜻B續(xù)方法制備本發(fā)明陰 道霜?jiǎng)┬问降慕M合物。如在制備常規(guī)乳劑中，通過使用混合器，勻化 器，粉碎機(jī)，撞擊表面，超聲，振搖或震動(dòng)將剪切力施用于所述成分。 然而，不同于常規(guī)乳劑， 一般應(yīng)使用以相對(duì)低水平的混合剪切制備本 發(fā)明的油包水型乳劑，以防止多余能量對(duì)乳劑的破壞。
例證地，首先單獨(dú)制備內(nèi)相和外相。在一種典型的批量方法中， 將內(nèi)相加入到外相中，同時(shí)在行星式或其它合適的混合器中混合，直 到形成穩(wěn)定的乳劑?？梢哉{(diào)整添加速率和混合速度以便優(yōu)化乳劑的形 成和粘度。在一種典型的連續(xù)方法中，將外相導(dǎo)入包括多個(gè)葉輪的連 續(xù)混合器中，直到它達(dá)到混合室內(nèi)最下部葉輪的水平。然后在葉輪旋 轉(zhuǎn)以便向所述成分施加剪切時(shí)通過混合器底部同時(shí)導(dǎo)入適當(dāng)比例的兩 相。最終的乳劑通過混合器上部射出。可以調(diào)整通過混合室的流速和 混合速度以便優(yōu)化乳劑的形成和粘度。
可以將本發(fā)明的組合物局部施藥至外陰外表面和/或周圍皮膚區(qū) 域。此外或可選擇地，可以陰道內(nèi)給予組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中， 組合物為陰道霜?jiǎng)┣彝ㄟ^陰道內(nèi)將如上述定義的單位劑量施藥至陰道 粘膜表面。
可以通過例如涂藥器給予本發(fā)明的陰道霜?jiǎng)┮员憬佑|陰道腔中的 粘膜表面，所述的涂藥器任選預(yù)裝填了單一單位劑量的所述霜?jiǎng)?。?助于患者的仰臥位，可以將涂藥器頂端緩慢插入陰道深處，例如陰道 后t窿，并且可以通過推注涂藥器的活塞使該霜?jiǎng)┩ㄟ^頂端釋放。
本發(fā)明提供了治療第 一活性劑和第二活性劑組合所針對(duì)的外陰陰 道系統(tǒng)疾患的方法。該方法包括對(duì)外陰陰道表面，例如陰道粘膜表面 給予如本文所述的藥物組合物。
作為一種例證，本發(fā)明治療外陰痛，包括感覺遲鈍性外陰痛和外 陰前庭炎綜合征的方法，包括對(duì)外陰陰道表面給予如本文所述的藥物 組合物，例如局部施藥至外陰的外表面和/或周圍皮膚區(qū)域或通過陰道
內(nèi)施藥，其中該組合物具有作為第一和第二活性劑的(a)止痛藥，肌肉 松弛藥或麻醉藥，例如利多卡因和(b)免疫調(diào)節(jié)劑，例如苯海拉明。 一般而言，第一活性劑包括止痛藥，肌肉松弛藥或麻醉藥且第二活性 劑包括免疫調(diào)節(jié)劑。
作為另一種例證，本發(fā)明治療BV或混合型BV/VVC感染的方法包 括對(duì)外陰陰道表面例如陰道粘膜表面給予如本文所述的藥物組合物， 例如陰道霜?jiǎng)┙M合物，其中該組合物具有作為第一活性劑的抗菌劑， 諸如克林霉素，甲硝唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；和作為第二活性 劑的抗真菌劑，諸如布康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。這類方法還 可以用于治療由這類感染產(chǎn)生的繼發(fā)性疾患。
不受理論約束，認(rèn)為該方法的治療有效性至少部分來源于抗菌劑 和抗真菌劑的差別釋放?？咕鷦?，例證地為磷酸克林霉或甲硝唑表現(xiàn) 出比抗真菌劑快速和/或早的釋放，從而提供了對(duì)細(xì)菌，例如陰道加德 納氏菌感染的控制?？拐婢鷦?，例證地為硝酸布康唑的釋放隨后在一 定程度上最大化，從而提供了對(duì)真菌，例如白色假絲酵母的有效控制 且限止了爆發(fā)，否則，該群體在細(xì)菌感染被消除時(shí)可能出現(xiàn)。這類爆 發(fā)可以由存在的混合型細(xì)菌/真菌感染，存在于外陰陰道區(qū)域的小真菌 菌落或作為在完全消除細(xì)菌后的真菌重新感染產(chǎn)生。
這類方法可以包括反復(fù)給予單位劑量的所述組合物，直到獲得臨 床可接受的反應(yīng)；然而，有利的是至少那些具有可通過單一給藥獲得 臨床可接受反應(yīng)的生物粘附和持續(xù)釋放特性的本發(fā)明組合物。單一給 予單位劑量提供臨床可接受反應(yīng)的方法通常稱作"單劑量治愈"療法， 但應(yīng)認(rèn)識(shí)到在本發(fā)明上下文中的術(shù)語"治愈"不一定意旨完全或永久
地消除了感染或完全或永久地緩解了所有癥狀。
本文的臨床可接受的反應(yīng)或"治愈"可以例證地通過下列結(jié)果中
的一種或多種證實(shí)
(a) 所有4種臨床"Amsel標(biāo)準(zhǔn)，，的解決，即正常陰道排出，陰 道pH <4. 7，濕涂片上的線索細(xì)胞<20%，和"胺臭味"試驗(yàn)呈陰性， 如Amsel等(1983)， Am. J. Med. 74: 14-22所述；
(b) 通過Nugent等(1991)， J. Clin. Microbiol. 29: 297-301的 革蘭氏染色解釋法的"Nugent評(píng)分，，<4;和
(c) 臨床醫(yī)師對(duì)問題的否定回答，"在你的意見中，患者此時(shí)需 要額外的治療BV/VVC嗎？"
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明油包水型生物粘附組合物的治療 方法通過在l周過程中的單一給藥提供了至少基本上等同于約3-約7
次施用常規(guī)陰道霜?jiǎng)┙M合物提供的"治愈"率，所述的常規(guī)陰道霜?jiǎng)?包含與本發(fā)明組合物相同濃度的相同抗菌劑和抗真菌劑。
第一和第二活性劑分別為抗菌劑和抗真菌劑的本發(fā)明方法可以用
于治療任何存在于外陰陰道系統(tǒng)中的細(xì)菌和真菌感染的組合，包括， 但不限于涉及如下的感染
(a) 真菌，更具體地說是酵母，尤其是假絲酵母屬的種類，包括 白色假絲酵母，杜氏假絲酵母，光滑假絲酵母，乳酒假絲酵母，克魯 斯氏假絲酵母，葡萄牙假絲酵母，新生隱球菌，近平滑假絲酵母和熱 帶假絲酵母中的一種或多種，其中最常見的是白色假絲酵母；和
(b) 細(xì)菌，通常為各個(gè)種類，包括擬桿菌屬的種類，陰道加德納 氏菌，活動(dòng)彎曲桿菌屬的種類，人型枝原體和消化鏈球菌屬的種類， 最常見的是陰道加德納氏菌占主導(dǎo)。
Fredricks等(2005)， N. Engl. J. Med. 353: 1899-1911報(bào)導(dǎo)了 在具有BV的女性中鑒定的細(xì)菌種類的額外清單，將該文獻(xiàn)引入作為參 考，但并不構(gòu)成針對(duì)本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
將本文引述的所有專利和公開文獻(xiàn)完整地引入本申請(qǐng)中作為參考。 措詞"包含"，"包括"和"含有"解釋為包含而非唯一的。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含第一活性劑和第二活性劑，該組合物(i)包含適合于與外陰陰道表面生物粘附的成分，并且(ii)在所述的表面上提供活性劑的差別釋放，其中第二活性劑與第一活性劑釋放特性相比表現(xiàn)出明顯的延遲，延長或反向的釋放特性。
2. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中該組合物所施用的外陰陰道 表面為陰道粘膜表面。
3. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中活性劑的差別釋放實(shí)質(zhì)上如 圖1中所示。
4. 權(quán)利要求l所迷的組合物，其中活性劑的差別釋放實(shí)質(zhì)上如 圖2中所示。
5. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中活性劑的差別釋放實(shí)質(zhì)上如 圖3中所示。
6. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中活性劑的差別釋放實(shí)質(zhì)上如 圖4中所示。
7. 權(quán)利要求l所述的組合物，具有至少一種非類脂內(nèi)相和至少 一種與外陰陰道表面生物粘附的類脂外相。
8. 權(quán)利要求7所述的組合物，為陰道霜?jiǎng)┬问健?br> 9. 權(quán)利要求7所述的組合物，其中第一活性劑主要至實(shí)質(zhì)上包 含在外相中并且第二活性劑主要至實(shí)質(zhì)上包含在內(nèi)相內(nèi)。
10. 權(quán)利要求7所迷的組合物，其中第一和第二活性劑主要至實(shí)質(zhì)上包含在內(nèi)相內(nèi)，第一活性劑以適合于在相對(duì)短期內(nèi)釋放的形式存 在，而第二活性劑以適合于延遲釋放和/或在相對(duì)長期內(nèi)釋放的形式存在。
11. 權(quán)利要求10所述的組合物，其中在施用于陰道粘膜表面上 時(shí)，第一活性劑具有實(shí)質(zhì)上即刻開始并且持續(xù)約3小時(shí)到約5天的釋 放期限，而第二活性劑具有實(shí)質(zhì)上即刻到在施用后約5天開始并且持 續(xù)至第一活性劑釋放期限結(jié)束后約1到約7天的釋放期限。
12. 權(quán)利要求10所述的組合物，其中至少第二活'陣劑為顆粒形 式，它具有實(shí)質(zhì)上大于第一活性劑的粒度。
13. 權(quán)利要求IO所述的組合物，其中第一活性劑實(shí)質(zhì)上在內(nèi)相中 溶解并且第二活性劑實(shí)質(zhì)上為懸浮于內(nèi)相中的顆粒形式。
14. 權(quán)利要求IO所述的組合物，其中第二活性劑至少部分包囊在 屏障層中，該屏障層延遲和/或減緩第二活性劑的釋放速率。
15. 權(quán)利要求l所述的組合物，其中第一和第二活性劑獨(dú)立地選 自抗感染藥，抗炎藥，止痛藥，肌肉松弛藥，麻醉藥，激素，免疫調(diào) 節(jié)劑和抗腫瘤藥。
16. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中第一活性劑為抗菌劑和/或抗 原生動(dòng)物劑且第二活性劑為抗真菌劑。
17. 權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述的抗菌劑和/或抗原生 動(dòng)物劑包括一種或多種化合物，它們選自吖啶黃素，氨千西林，頭孢 曲松，氯霉素，氯喹那多，克林霉素，雙碟喹啉，甲硝唑，尼莫唑， 奧硝唑，匹氨西林，塞克硝唑，螺旋霉素，四環(huán)素，替硝唑及其藥學(xué) 上可接受的鹽和酯類。
18. 權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述的抗真菌劑包括一種或 多種化合物，它們選自阿托伐醌，布康唑，克霉唑，益康唑，氟康唑， 灰黃霉素，異康唑，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，制霉菌素，奧昔康 唑，多粘菌素B，雷夫康唑，沙康唑，舍他康唑，硫康唑，特比萘芬， 特康唑，噢康唑，伏立康唑及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯類。
19. 陰道遞藥系統(tǒng)，包括權(quán)利要求8所述的組合物和涂藥器。
20. 權(quán)利要求19所述的遞藥系統(tǒng)，其中所述的涂藥器為一次性的。
21. 權(quán)利要求19所述的遞藥系統(tǒng)，其中給所述的涂藥器預(yù)填充單位劑量的所述組合物。
22. 權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中所述組合物的單位劑量約 為1-約10 g。
23. 權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中所述組合物的單位劑量約 為3-約6 g。
24. 包含抗菌劑和抗真菌劑的藥物組合物在制備用于外陰陰道表 面給藥以便治療細(xì)菌性陰道病或混合型細(xì)菌性陰道病和外陰陰道念珠 菌病感染的藥劑中的應(yīng)用；其中該組合物包含與所述表面生物粘附的 成分，并且其中所述的抗真菌劑與所述的抗菌劑釋放特性相比表現(xiàn)出 明顯的延遲和/或明顯延長的釋放特性。
25. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述組合物所施用的外陰陰道 表面為陰道粘膜表面。
26. 權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中該組合物為陰道霜?jiǎng)浒?至少一種非類脂內(nèi)相和至少一種與陰道粘膜表面生物粘附的類脂外 相。
27. 權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中以有效提供可接受的臨床反應(yīng) 的單一劑量施用所述的組合物。
28. 權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中所述的單一劑量約為l-約 10 g。
全文摘要
藥物組合物，包含第一活性(例如抗菌)劑和第二(例如抗真菌)活性劑，并且包含適合于與外陰陰道表面生物粘附的成分。該組合物在這類表面上提供了活性劑的差別釋放，其中第二活性劑與第一活性劑釋放特性相比表現(xiàn)出明顯延遲，延長和/或反向的釋放特性。
文檔編號(hào)A61P31/10GK101365425SQ200680052400
公開日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2006年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日
發(fā)明者J·博茨, R·S·萊文森 申請(qǐng)人:藥物技術(shù)公司