專利名稱：用于對藥物洗脫醫(yī)療裝置進(jìn)行加載的設(shè)備和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及釋放治療物質(zhì)的管狀可植入醫(yī)療裝置和使該醫(yī)療裝置填充治療物質(zhì)的設(shè)備和方法。
背景技術(shù)：
藥物洗脫可植入醫(yī)療裝置已變得日益普及，這是由于它們能夠執(zhí)行其主要功能 (例如結(jié)構(gòu)支承)以及能夠?qū)λ鼈兯踩氲膮^(qū)域進(jìn)行醫(yī)學(xué)處理。例如，藥物洗脫支架已用于防止冠狀動脈中發(fā)生再狹窄。藥物洗脫支架可分配諸如阻礙單核細(xì)胞侵入/活化的抗發(fā)炎化合物之類的治療劑，由此防止分泌會觸發(fā)VSMC增生和遷移的生長因子。其它潛在的抗再狹窄化合物包括例如用于化療的抗生劑，該抗生劑包括西羅莫司和紫杉醇。還建議將諸如抗血栓劑、抗氧化劑、抗血小板聚集劑以及細(xì)胞抑制劑之類的其它種類藥物來用于抗再狹窄。藥物洗脫醫(yī)療裝置可涂有聚合材料，該聚合材料還浸潰有藥物或藥物的組合。一旦將醫(yī)療裝置植入到目標(biāo)位置處，則從用于處理局部組織的聚合物中釋放藥物。對于生物穩(wěn)定聚合物來說，藥物由通過聚合物層的擴(kuò)散過程所釋放，和/或?qū)τ诳缮锝到獾木酆衔飦碚f，藥物在聚合材料降解時釋放。通常根據(jù)聚合材料的特性對來自浸潰有藥物的聚合材料的藥物洗脫率進(jìn)行控制。然而，在洗脫過程結(jié)束時，剩余的聚合材料在一些情形中對于脈管具有副作用，可能會致使形成小但危險的凝血塊。此外，在輸送過程中，醫(yī)療裝置的露出表面上浸潰有藥物的聚合物涂層會剝落或以其它方式受損，由此阻礙藥物到達(dá)目標(biāo)位點(diǎn)。更甚者，在待輸送的藥物的量值方面，浸潰有藥物的聚合物涂層受到該聚合物涂層可承載藥物的數(shù)量和醫(yī)療裝置尺寸的限制。還會難于對使用聚合物涂層的洗脫率進(jìn)行控制。因此，需要如下一種藥物洗脫醫(yī)療裝置該醫(yī)療裝置允許由該醫(yī)療裝置所輸送的藥物的量值增大，允許改進(jìn)對于藥物洗脫率的控制，并且允許改進(jìn)形成此種醫(yī)療裝置的方法。在2009年7月9日提交的共同待查美國申請12/500，359、在2009年9月20日提交的美國臨時申請61/244，049以及共同待查的美國申請12/884343(案卷號P38190)披露了用于形成帶有中空支撐件的藥物洗脫支架的方法，且這些申請的全部內(nèi)容都以參見的方式納入本文。在諸如冠狀支架之類的一些應(yīng)用場合中，中空支撐件內(nèi)腔待填充藥物或治療物質(zhì)的直徑相當(dāng)小、例如大約是0.0015英寸，這會使填充內(nèi)腔變得較為困難。于是，需要用于將藥物加載到支架的中空支撐件的內(nèi)腔內(nèi)的設(shè)備和方法
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實施例涉及用于將治療物質(zhì)或藥物加載到中空線材的內(nèi)腔空間內(nèi)的方法和設(shè)備，該中空線材沿其長度具有多個側(cè)部開口，形成帶有多個側(cè)部藥物輸送開口的藥物洗脫中空支架。將藥物加載到中空支架的內(nèi)腔空間內(nèi)包括藥物填充步驟，其中藥物與溶劑或分散介質(zhì)混合，以流到中空線材的內(nèi)腔空間內(nèi)。內(nèi)腔空間可在逆向填充處理中通過中空支架的藥物輸送開口來填充藥物溶液或懸浮液和/或在正向填充處理中通過中空支架的敞開端部來填充藥物溶液或懸浮液。在內(nèi)腔空間填充藥物溶液或懸浮液之后，執(zhí)行溶劑或分散介質(zhì)析出步驟來從內(nèi)腔空間內(nèi)析出溶劑或分散介質(zhì)，使得主要僅僅是藥物或藥物加上一種或多種賦形劑保留在中空支架內(nèi)?？蓪τ谥锌罩Ъ艿耐獗砻鎴?zhí)行支架清潔步驟。


在本發(fā)明結(jié)合附圖的以下詳細(xì)描述中，本發(fā)明實施例的前述和其它特征以及優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。包含在本文中并形成說明書一部分的附圖還用于解釋本發(fā)明的原理，并使本利用技術(shù)人員能利用本發(fā)明。附圖并未按比例繪制。 圖I是根據(jù)本發(fā)明的一個實施例由中空線材形成藥物洗脫支架的側(cè)視圖。圖2是沿圖I中剖線2-2所剖取的剖視圖。圖3是圖I所示中空線材端部處沿剖線3-3剖取的剖視圖。圖4示出中空藥物洗脫支架的洗脫率的圖表。圖5是用于將藥物或治療物質(zhì)加載到圖I所示支架的中空線材中的處理的三個主要步驟的流程圖。圖5A是圖5所示藥物填充步驟的更詳細(xì)流程圖。圖5B是圖5所示溶劑析出步驟的更詳細(xì)流程圖。圖5C是圖5所示支架清潔步驟的更詳細(xì)流程圖。圖6是示出藥物加載粘度效果的圖表。圖7A示出已勻化至納米尺寸藥物顆粒的基于己烷的分散劑，而圖7B示出并未勻化的基于己烷的分散劑系統(tǒng)。圖8和9是使用高壓氣體來正向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。圖10和11是使用盤轉(zhuǎn)動來正向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。圖12和13是使用高G離心力來正向填充多個平直中空線材的設(shè)備的示意圖。圖14是使用高G離心力來正向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。圖15是使用超臨界CO2以在藥物洗脫支架內(nèi)沉淀出藥物而正向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。圖16是使用注射器來正向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。圖17是使用振動來正向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。圖18是具有生物可降解襯里以助于正向填充支架的藥物洗脫支架的剖視圖。圖19和20是用于形成圖18所示生物可降解襯里的方法的示意圖。圖21是具有生物可降解插塞以助于正向填充支架的藥物洗脫支架的剖視圖。圖22是使用真空泵來逆向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。圖23和23A是使用真空泵和壓力差來逆向或正向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。
圖24是使用振動來逆向填充藥物洗脫支架的設(shè)備的示意圖。圖25是用于在藥物洗脫支架的中空線材內(nèi)沉淀出藥物的方法的流程圖，其中該方法使用共沸混合物的形成來實現(xiàn)。圖26、27和28是示出圖25所示方法的剖視圖，以示出共沸混合物在藥物洗脫支架的中空線材內(nèi)的形成。圖29是從藥物洗脫支架中析出溶劑的方法的流程圖，其中該方法使用靜態(tài)超臨界CO2析出。
圖30是從藥物洗脫支架中析出溶劑的方法的流程圖，其中該方法使用動態(tài)超臨界CO2析出。圖31是經(jīng)由克利歐伐克(cryovac)升華從藥物洗脫支架中析出溶劑的設(shè)備的示意圖。圖32是從藥物洗脫支架中析出溶劑的方法的流程圖，其中該方法使用圖31所示的克利歐伐克升華設(shè)備。圖33和34是經(jīng)由組織刷來清潔支架外表面的視圖。圖35、36和37是示出用于藥物填充、溶劑析出以及支架清潔的本文所述方法的各種組合的流程圖。圖38和39是藥物洗脫支架的一部分的平面圖，示出用于消除支架自由端部的本發(fā)明一實施例。圖40是藥物洗脫支架的一部分的平面圖，示出用于消除支架自由端部的本發(fā)明另一實施例。圖41是藥物洗脫支架的一部分的平面圖，示出用于消除支架自由端部的本發(fā)明另一實施例。圖42是藥物洗脫支架的一部分的側(cè)視圖，示出用以密封內(nèi)腔端部的帽蓋。圖43和44分別是藥物洗脫支架的一部分的立體圖和側(cè)剖視圖，示出用以密封內(nèi)腔端部的插塞。圖45是藥物洗脫支架的一部分的側(cè)剖視圖，示出用以密封內(nèi)腔端部的激光切割器。圖46-50示出根據(jù)本發(fā)明另一實施例用于密封線材的敞開端部的方法的各個步驟。圖51和52分別是藥物洗脫支架的一部分的立體圖和側(cè)剖視圖，示出用以密封內(nèi)腔端部的冷套筒。
具體實施例方式現(xiàn)在參見附圖來對本發(fā)明的特定實施例進(jìn)行描述，其中類似的附圖標(biāo)記指代相同或功能類似的元件。在以下描述中，術(shù)語“遠(yuǎn)端”和“近端”用于考慮相對于治療醫(yī)師的位置或方向?！斑h(yuǎn)端”或“遠(yuǎn)側(cè)”是醫(yī)師遠(yuǎn)側(cè)的位置或者沿著遠(yuǎn)離醫(yī)師的方向?！敖恕被颉敖鼈?cè)”是醫(yī)師附近的位置或者沿著朝向醫(yī)師的方向。下面的詳細(xì)描述在本質(zhì)上僅僅是示例性的，并且不意欲限制本發(fā)明或本發(fā)明的應(yīng)用或用途。本文所描述的藥物洗脫支架可用于對諸如冠狀動脈、頸動脈以及腎動脈之類的血管或者視為有用的任何其它血管通道進(jìn)行治療。更具體地說，通過本文所描述的方法而加載有藥物洗脫支架適合于部署在患者內(nèi)的各個治療位點(diǎn)，并且包括脈管支架(例如，諸如大腦支架之類的冠狀脈管支架以及末梢脈管支架)、泌尿支架(例如，尿道支架和輸尿管支架)、輸膽汁支架、氣管支架、腸胃支架以及食道支架。此外，并不意圖受限于在上述技術(shù)領(lǐng)域、背景、發(fā)明內(nèi)容或下文詳細(xì)描述中所具有的任何表述出的或隱含的理論。中空線材藥物洗脫支架圖1-3中示出根據(jù)本發(fā)明實施例的加載有藥物的支架100的一實施例。具體地說，支架100由中空線材102形成，且在下文可稱作中空支架或中空芯部支架。中空線材102限定內(nèi)腔或內(nèi)腔空間103，該內(nèi)腔或內(nèi)腔空間可在中空線材成形為所希望的支架型式之前或之后形成。換言之，如本文所使用的，“由中空線形成的支架”包括平直中空線材、實心線材或由任何合適制造方法構(gòu)成的支架，該平行中空線材成形為所希望的支架型式，實心線材具有芯部，且該芯部在實心芯層成形為所希望的支架型式之后至少部分地移除，以通過其中具有不連續(xù)的內(nèi)腔或內(nèi)腔空間，而由任何合適方法構(gòu)成的支架產(chǎn)生形成為所希望支架型式的管狀部件，且該管狀部件具有連續(xù)地或不連續(xù)地通過其中的內(nèi)腔或內(nèi)腔空間。如圖I所示，中空線材102形成為一系列大體正弦波，這些正弦波包括大體平直部段106，這些平直部段由彎曲部段或冠頂108連結(jié)以形成大體管狀支架100，且該大體管狀支架100限定通過其中的中心血流通道或內(nèi)腔。如圖I所示，縱向相鄰的正弦波的選定冠頂108可例如由焊接部110所連結(jié)。將藥物加載在根據(jù)本發(fā)明各實施例的中空支架內(nèi)的方法并不局限于具有圖I所示型式的中空支架。形成為任何型式的中空支架適合于用作可由本文所述方法加載藥物的支架。例如，且不作限制，成形為如下型式的中空支架可由本文所述的方法加載藥物這些型式在授予Gianturco的美國專利4，800, 082、授予Wiktor的美國專利號4，886，062、授予Wiktor的美國專利號5，133，732、授予Wiktor的美國專利號5，782，903、授予Boyle的美國專利號6，136，023以及授予Pinchuk的美國專利號5，019，090中進(jìn)行披露，且每個專利的全部內(nèi)容以參見的方式納入本文。如圖2所示，支架100的中空線材102允許將治療物質(zhì)或藥物112沉積在中空線材102的內(nèi)腔或內(nèi)腔空間103內(nèi)。內(nèi)腔103可從中空線材102的第一端114連續(xù)地延伸至第二端114’，或者可斷續(xù)地延伸，從而僅僅位于平直部段106內(nèi)而不位于冠頂108內(nèi)，或者可斷續(xù)地延伸，從而位于平直部段106和冠頂108的一部分內(nèi)。雖然中空線材102示作大 體具有圓形橫截面，但中空線材102可以具有大體橢圓形或矩形橫截面。中空線材102可具有在0. 0004英寸至0. 005英寸范圍內(nèi)的壁厚WT，且內(nèi)直徑或內(nèi)腔直徑ID在從0. 0005至0.02英寸的范圍內(nèi)。形成支架100的中空線材102可由金屬材料制成，該金屬材料用以為壁厚提供人工徑向支承，且包括但不局限于不銹鋼、鎳-鈦(鎳鈦合金)、諸如MP35N之類的鎳鈷合金、鈷-鉻、鉭、鈦、鉬、金、銀、鈀、銥等等?；蛘?，中空線材102可由海波管制成，且海波管在本領(lǐng)域已知的是一種通常用于制造皮下注射針且直徑非常小的中空金屬管?；蛘?，中空線材102可由諸如聚合材料之類的非金屬材料形成。聚合物材料可以是可生物降解的或者可生物再吸收的，使得支架100在用于使內(nèi)腔恢復(fù)開放和/或提供藥物輸送之后吸收在身體內(nèi)。中空線材102還包括藥物輸送側(cè)部開口或端口 104，這些側(cè)部開口或端口 104沿其長度散布，以允許治療物質(zhì)或藥物112從內(nèi)腔103釋放。側(cè)部開口 104可僅僅設(shè)置在支架100的大體直線部段106上、僅僅設(shè)置在支架100的冠頂108上或者既設(shè)置在大體直線部段106又設(shè)置在冠頂108上。側(cè)部開口 104可根據(jù)需要來設(shè)計尺寸和形狀，以對來自中空支架100的藥物112的洗脫率進(jìn)行控制。更具體地說，側(cè)部開口 104可以是槽或可以是孔，具有任何合適的橫截面，包括但不局限于圓形、橢圓形、矩形或任何多邊形橫截面。較大尺寸的側(cè)部開口 104通常允許較快的洗脫率，而較小尺寸的側(cè)部開口 104通常提供較慢的洗脫率。此外，側(cè)部開口 104的尺寸和/或數(shù)量可沿中空支架100而改變，以使在中空支架100的不同部分處從支架100洗脫的藥物112的數(shù)量和/或速率改變。例如，且不作限制，側(cè)部開口 104在寬度或直徑上可以是5-30 Pm。側(cè)部開口 104可如圖2所示僅僅設(shè)置在中空支架100的面向外或外腔表面116上、僅僅設(shè)置在中空支架100的面向內(nèi)或內(nèi)腔表面118上、兩個表面上或者可沿著線 材102的周長設(shè)置在任何位置處。在本發(fā)明的各個實施例中，較寬范圍的治療劑可用作容納在中空線材102的內(nèi)腔103中的可洗脫治療物質(zhì)或藥物112，且有效藥用量易于由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定，并且最終例如取決于治療條件、治療劑本身的性質(zhì)、劑型引入的組織等等。此外，應(yīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的是，一種或多種治療物質(zhì)或藥物可加載到中空線材102中。輸送至狹窄病變區(qū)域的藥物112可具有溶解形成狹窄的斑塊材料的類型，或者可以是抗血小板藥物、抗血栓藥物或者抗增殖藥物。這些藥物可例如包括TPA、肝素、尿激酶或西羅莫司。當(dāng)然，支架100可用于將任何合適的藥物輸送至人體血管的壁和內(nèi)部，且這些藥物包括以下藥物的一種或多種抗血栓形成劑、抗生劑、消炎劑、抗遷移劑、影響細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和機(jī)化的劑、抗腫瘤劑、抗有絲分裂劑、麻醉劑、抗凝結(jié)劑、脈管細(xì)胞生長促進(jìn)劑、脈管細(xì)胞生長抑制劑、降膽固醇劑、血管舒張劑、干涉內(nèi)生血管活性機(jī)構(gòu)的劑。根據(jù)本發(fā)明的實施例，中空支架100在植入人體之前加載或填充治療物質(zhì)或藥物112。如沿圖I中剖線3-3所剖取的圖3所示剖視圖中示出，線材102的敞開端部114、114’可在藥物加載到流體通道103內(nèi)之前或之后關(guān)閉或密封，并且在本文進(jìn)行更詳細(xì)地描述。一旦在所希望的位置處定位在人體內(nèi)部，中空支架100展開，用以永久地或臨時地植入人體內(nèi)腔，從而治療物質(zhì)112可經(jīng)由側(cè)部開口 104從內(nèi)腔103流出。圖4示出藥物洗脫中空支架的洗脫率的圖表。該圖表示出治療物質(zhì)隨著時間變化的洗脫百分比。標(biāo)為I和2的線代表產(chǎn)生所希望的臨床功效數(shù)據(jù)的商業(yè)上可得到的藥物洗脫支架，且治療物質(zhì)設(shè)置在支架表面上的聚合物中。變?yōu)?、4、5和6的線是使用支架表面上不具有聚合物的中空支架的測試結(jié)果，且內(nèi)腔根據(jù)本文所描述的方法填充治療物質(zhì)。具體地說，使用共沸混合物填充處理來對用于標(biāo)有3、4、5和6的中空支架的內(nèi)腔進(jìn)行填充，接下來通過真空干燥來進(jìn)行溶劑析出，并經(jīng)由組織刷來進(jìn)行支架清洗，這在本文會進(jìn)行更詳細(xì)地描述。標(biāo)為3和4的線是使用在每個支撐件上具有一個6 u m孔的中空支架的測試結(jié)果，而標(biāo)為5和6的線是使用在每個支撐件上具有三個10 y m孔的中空支架的測試結(jié)果。具體地說，在由線3和5所標(biāo)記的測試結(jié)果中使用的中空支架填充西羅莫司和四氫呋喃的溶液，接下來添加己烷以使西羅莫司沉淀，然后從中空支架內(nèi)腔和經(jīng)清洗支架的外部析出溶劑。在由線4和6所標(biāo)記的測試結(jié)果中使用的中空支架填充西羅莫司、四氫呋喃以及賦形劑的溶液，接下來添加己烷以使西羅莫司沉淀，然后從中空支架內(nèi)腔和經(jīng)清洗支架的外部析出溶劑和非溶劑。洗脫率的圖表示出，受控釋放可經(jīng)由填充治療物質(zhì)的中空支架以及填充治療物質(zhì)加上賦形劑的中空支架來實現(xiàn)，并且經(jīng)填充的中空支架可實現(xiàn)與治療物質(zhì)設(shè)置在支架表面上的聚合物中的藥物洗脫支架類似的洗脫曲線。實現(xiàn)與聚合物涂覆有藥物的支架類似的洗脫曲線的經(jīng)填充中空支架預(yù)期具有類似的臨床功效，且同時在不具有聚合物涂層的情形下更安全。此外，洗脫率圖表示出，可從填充治療物質(zhì)的中空支架或者填充治療物質(zhì)加上賦形劑的中空支架中實現(xiàn)各種洗脫曲線。支架填充處理的概述在圖5中示出將藥物加載到根據(jù)本發(fā)明各實施例的中空支架100的內(nèi)腔103內(nèi)的一般方法，以包括如下步驟藥物填充520、溶劑析出538以及支架清潔546。更具體地說，在藥物填充步驟520中，治療物質(zhì)112大體與溶劑或分散介質(zhì)/分散劑混合，以加載到中空線材102的內(nèi)腔103中。此外，治療物質(zhì)112可除了溶劑或分散介質(zhì)/分散劑以外與有助于洗脫的賦形劑混合，以加載到中空線材102的內(nèi)腔103中。下文中，術(shù)語“藥物成分”可用于大體指代治療物質(zhì)、溶劑或分散介質(zhì)以及添加于其的任何賦形劑/添加劑/改性劑。在中空支架100的內(nèi)腔103填充藥物成分之后，執(zhí)行溶劑/分散介質(zhì)析出步驟538，以將溶劑 或分散介質(zhì)從內(nèi)腔空間內(nèi)析出，從而主要是僅僅治療物質(zhì)112或治療劑112和一種或多種保留在中空支架100內(nèi)的賦形劑會被洗脫到人體中。最后，對于中空支架100執(zhí)行支架清洗步驟546，從而除了存在側(cè)部開口 104的地方以外，中空支架100的外表面會基本上不具有治療劑112。基于根據(jù)本文所使用的設(shè)備和方法，可在中空線材102成形為支架100之前或之后，在中空線材102上執(zhí)行藥物填充、溶劑/分散介質(zhì)析出和/或支架清洗步驟。例如，下文描述的其中一些處理需要平直的中空線材102，以將治療物質(zhì)加載在內(nèi)腔空間內(nèi)，然而下文描述的其它處理可用于在線材成形為所希望的正弦、螺旋或其它支架構(gòu)造之后對中空線材102進(jìn)行填充。藥物填充步驟圖5A示出藥物填充步驟520的更詳細(xì)流程圖。更具體地說，根據(jù)本發(fā)明的實施例，藥物成分可經(jīng)由正向填充方法522或逆向填充方法536來加載到中空線材102中。正向填充方法包括通過中空線材102的一個或兩個敞開端部114、114’來對中空線材進(jìn)行填充，同時藥物輸送開口 104通常以一些方式堵住或塞住，以防止通過其中的泄漏。逆向填充方法包括通過多個側(cè)部開口 104對中空線材102進(jìn)行填充。在一些逆向填充方法中，除了通過側(cè)部開口 104以外，還經(jīng)由中空線材102的一個或兩個敞開端部114、114’對該中空線材進(jìn)行填充。因此，逆向填充方法將藥物輸送端口 104用作進(jìn)入點(diǎn)，以對中空支架100的內(nèi)腔空間進(jìn)行填充。通過使用沿中空線材102的長度隔開的多個進(jìn)入點(diǎn)，藥物成分可更均勻地引入內(nèi)腔103，使得內(nèi)腔103的整個長度可填充藥物成分。此外，如果在逆向填充處理過程中， 內(nèi)腔103或側(cè)部開口 104發(fā)生局部堵塞，并不會嚴(yán)重地影響對內(nèi)腔103剩余部分的填充，這是由于對內(nèi)腔空間的填充并不取決于端對端填充，使得填充可經(jīng)由剩余的側(cè)部開口 104持續(xù)。如上所述，在一些支架構(gòu)造中，內(nèi)腔103沿著中空線材102的長度是不連續(xù)的。例
如，如在共同待查美國專利申請?zhí)朹(案卷號NO.P38190)中所進(jìn)行的描述，中空線材
102的芯部留在中空支架100的冠頂內(nèi)，以致使中空支架100的輻射不透程度更強(qiáng)，且該申請事先以參見的方式納入本文。由于內(nèi)腔的不連續(xù)性質(zhì)，因而以正向填充方式通過中空線材102的內(nèi)腔103而從一個和/或另一個敞開端部114、114’來填充藥物成分變得不可能。因此，對于由具有不連續(xù)內(nèi)腔的中空線材所形成的支架來說，以逆向填充方式進(jìn)行填充是尤其有利的，這是由于藥物成分通過藥物輸送側(cè)部開口或端口 104同時對單獨(dú)的內(nèi)腔進(jìn)行側(cè)向地填充。如圖5A所示，不考慮使用正向填充方法522還是逆向填充方法536，治療物質(zhì)112在加載到中空線材102之前、與溶劑或溶劑混合物混合成溶液524，或者與分散介質(zhì)混合成漿液/懸浮液。溶液524是均勻混合物，其中治療物質(zhì)112溶解在溶劑或溶劑混合物內(nèi)。在一個實施例中，溶液524包括高溶解能力溶劑528，該溶劑是具有高溶解能力以溶解治療物質(zhì)的有機(jī)溶劑。本文所使用的高溶解能力限定為以高于每毫升溶劑500mg物質(zhì)的濃度來溶劑治療物質(zhì)112的能力。用于西羅莫司和類似物質(zhì)的高能力藥物溶解溶劑的示例包括但不局限于四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、氯仿以及二甲亞楓(DMS0)。除了高溶解能力溶劑以外，溶液524可包括賦形劑526，以助于藥物洗脫。在一個實施例中，賦形劑526可以是表面活性劑，例如但不局限于諸如山梨聚糖單油酸酯和山梨聚糖單月桂酸酯之類的山梨聚糖脂肪酸酯、諸如聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80之類的聚山梨酯、諸如2-羥丙基-0 -環(huán)糊精和2，6 二 -0-甲基-P -環(huán)糊精之類的環(huán)糊精、十二烷基硫酸鈉、辛基葡糖苷以及低分子量聚(乙二醇)。在一個實施例中，賦形劑526可以是親水劑，例如但不局限于諸如氯化鹽之類的鹽以及諸如尿素、檸檬酸以及抗壞血酸之類的其它材料。在又一實施例中，賦形劑526可以是穩(wěn)定劑，例如但不局限于2，6_ 二叔丁基對甲酚(BHT)。根據(jù)所希望的藥物加載，還可選擇低溶解能力的溶劑，用于減小溶度的治療物質(zhì)112。低溶解能力限·定為以通常低于每毫升溶劑500mg藥物的濃度來溶解治療物質(zhì)112的能力。用于西羅莫司和類似物質(zhì)的低能力藥物溶解溶劑的示例包括但不局限于甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、乳酸乙酯、丙酮和類似于四氫呋喃/水的溶劑混合物(9 I重量比)。在溶液524加載到中空支架100之后，治療物質(zhì)112可從溶液中沉淀出，例如轉(zhuǎn)換成固態(tài)，且如果存在的話，殘存溶劑和任何非溶劑的大部分可從中空線材102的內(nèi)腔空間中析出，從而主要是僅僅治療物質(zhì)112或治療物質(zhì)112和一種或多種賦形劑526保持洗脫到人體中。在漿液/懸浮液形式530，治療物質(zhì)112并不溶解，而是作為固體顆粒分散在分散介質(zhì)中，該分散介質(zhì)是指固體顆粒分散在其內(nèi)的液體形式的連續(xù)介質(zhì)。使用懸浮液會消除如同采用溶液的情形那樣使治療物質(zhì)112從溶劑中沉淀出的需求，這是由于治療物質(zhì)112在混合到一起時在分散介質(zhì)中保持固態(tài)。分散介質(zhì)的示例根據(jù)治療物質(zhì)112的特性無法溶解治療物質(zhì)112。例如，無法溶解西羅莫司的合適分散介質(zhì)包括但不局限于水、己烷以及諸如C5至ClO之類的其它簡單鏈烷。可將某些賦形劑、懸浮劑、表面活性劑和/或其它添加劑/改性劑添加于藥物漿液/懸浮液，以助于懸浮和穩(wěn)定，確保藥物均勻地分散于整個懸浮液和/或提高藥物顆粒的表面潤滑性。因此，表面活性劑通常防止治療物質(zhì)112浮在分散介質(zhì)頂部或者沉到分散介質(zhì)的底部。表面活性劑的示例包括但不局限于諸如山梨聚糖單油酸酯和山梨聚糖單月桂酸酯之類的山梨聚糖脂肪酸酯、諸如聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80之類的聚山梨酯、諸如2-羥丙基-環(huán)糊精和2，6 二 -0-甲基-@ -環(huán)糊精之類的環(huán)糊精。在一個實施例中，治療物質(zhì)112的目標(biāo)量懸浮在分散介質(zhì)中，且合適的添加劑/改性劑基于總成分添加0.001至IOwt %。此外，可將諸如尿素或2，6 二-0-甲基-P-環(huán)糊精之類的賦形劑添加至漿液/懸浮液530以助于藥物洗脫。與溶液524相比使用漿液/懸浮液530的一個優(yōu)點(diǎn)在于由于治療物質(zhì)112已以固體形式存在于分散介質(zhì)內(nèi)，開口 104將不會變得由干燥藥物溶液堵塞。更具體地說，當(dāng)使中空支架100填充溶液524時，內(nèi)腔103內(nèi)的一部分溶液524可通過開口 104逸出或泄漏到中空支架100的外表面。由于表面張力/毛細(xì)管作用或者從傳遞過程的流出而產(chǎn)生泄漏。支架外表面上的溶液524會比容納在中空線材102的內(nèi)腔103內(nèi)的溶液524干燥得更快。最終結(jié)果是產(chǎn)生會堵塞側(cè)部開口 104的藥物澆鑄(cast)層，由此致使溶劑析出更難。捕獲在內(nèi)腔空間內(nèi)的殘存溶劑對于生物適應(yīng)性會具有有害影響，并且致使在預(yù)測有效藥物加載方面復(fù)雜化。通過使用漿液/懸浮液530而非溶液524，藥物和分散介質(zhì)保持分開，并且并不形成藥物澆鑄層。

治療物質(zhì)112在懸浮在漿液/懸浮液530中時的顆粒尺寸影響各個因素，包括懸浮液粘度和懸浮液穩(wěn)定性，這意味著顆粒在沉淀之前保持懸浮的時間有多長。在一個實施例中，可使用藥物顆粒直徑在從I微米至50微米范圍內(nèi)的標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)的漿液/懸浮液532。治療物質(zhì)112可在填充中空線材內(nèi)腔之前?；︻w粒尺寸分布或藥物?；目刂瓶赏ㄟ^各種路徑來發(fā)生，包括諸如研磨處理之類的機(jī)械方法和諸如沉淀處理之類的非機(jī)械方法。當(dāng)使用正向填充方法時，粒塊小于支架的內(nèi)腔空間，使得藥物顆粒可通過支架的端部。當(dāng)使用逆向填充方法時，小球小于支架中的開口 104,使得藥物顆?？赏ㄟ^支架。楽;液/懸浮液532中的經(jīng)粒化藥物可通過振動/超聲處理、壓力填充或本文描述的任何其它方法加載到支架內(nèi)腔中。使治療物質(zhì)?；峁╋@著均勻尺寸的顆粒，用于改進(jìn)劑量一致性并易于加載。在標(biāo)示為較小的顆粒和納顆粒漿液/懸浮液534的另一實施例中，可使用藥物顆粒的直徑在從I納米至1000納米的范圍內(nèi)。小于100納米尺寸范圍的顆粒通常稱作納米顆粒。由于較小的顆粒允許更有效地將藥物加載到支架中，因而小顆粒尺寸的藥物且尤其是納米顆粒是用于藥物輸送的具有吸引力的備選方案。更具體地說，藥物顆粒顯著地小于內(nèi)腔空間103和側(cè)部開口 104。因此，在正向填充方法中，小顆粒的藥物可易于經(jīng)由支架的敞開端部114、114’而傳輸?shù)街锌站€材102的內(nèi)腔103中。在逆向填充方法中，藥物可易于橫穿側(cè)部開口 104，以填充中空線材102的內(nèi)腔103。除了前述功效以外，小顆粒和納顆粒藥物在藥物輸送方面具有優(yōu)點(diǎn)。確切地說，在顆粒尺寸減小時，藥物的溶度相應(yīng)增大。當(dāng)顆粒尺寸從微米尺寸的顆粒減小至納米直徑顆粒時，該益處變得更顯而易見。納米范圍的顆粒還具有如下能力通過使用存在于藥物源和目標(biāo)組織之間的濃度梯度，從支架以全部顆粒分散至組織。于是，從支架100的內(nèi)腔至組織的傳輸率增大?？赏ㄟ^任何合適的方法產(chǎn)生小顆粒和納米顆粒的藥物，包括但不局限于均勻性/微流體、沉淀作用、超臨界CO2、球磨以及棒磨。當(dāng)產(chǎn)生具有納米顆粒的漿液/懸浮液時，重要的是，漿液/懸浮液的粘度足夠低，以允許傳輸經(jīng)過開口 104并進(jìn)入支架。圖6是示出在顆粒尺寸良好地固定在側(cè)部開口 104的尺寸之下且粘度改變時、如何影響藥物加載的圖表。在該示例中，側(cè)部開口 104的尺寸是6um，顆粒尺寸是300nm，且藥物填充百分比限定為支架中所填充的藥物量與理論最大量的比值。在一個實施例中，小顆粒和納米顆粒藥物可使用諸如己烷或水之類的表面活性劑穩(wěn)定的分散劑經(jīng)由多通道勻化處理來產(chǎn)生。例如，基于己烷的分散劑可通過將己烷與1% v/vSPAN 80混合而產(chǎn)生，而基于水質(zhì)的分散劑可通過將水與1% v/v Tween 80混合而產(chǎn)生。添加治療物質(zhì)112以產(chǎn)生10% v/v的漿液/懸浮液?？蓪旌衔镞M(jìn)行超聲處理預(yù)定時間，例如1-60分鐘，以在勻化之前使各組分混合。然后，使用微流體勻化器或微流化器來進(jìn)行勻化，且設(shè)置是28000psi和860次通過(pass)。圖7A示出已勻化至納米尺寸藥物顆粒的基于己烷的分散劑(5% v/v)，而圖7B示出并未勻化的基于己烷的分散劑系統(tǒng)(5% v/v)。在勻化之后，可使用動態(tài)光散射(DLS)和/或SEM來測量顆粒分布，以確保顆粒是均勻的。然后，漿液/懸浮液可稀釋至所希望的漿液/懸浮液體積百分率(v/v)，并通過振動/超聲處理、壓力填充或本文描述的任何其它合適技術(shù)加載到支架的內(nèi)腔中。藥物填充IH向填充高壓氣體的實施例圖8和9是根據(jù)本發(fā)明一實施例用于以正向填充方式使中空支架的內(nèi)腔填充治療物質(zhì)的設(shè)備860。設(shè)備860是高壓填料瓶，該高壓填料瓶用于利用所建立的毛細(xì)管柱填料技術(shù)，且對漿液/懸浮液成分和/或填料技術(shù)進(jìn)行修改。更具體地說，設(shè)備860包括壓力源862、帶有壓力排出口 866的3通閥864、壓力表868、高壓填料單元或填料瓶870以及將這些物件聯(lián)接在一起的管件872。如圖9所示，填料單元870包括本體878、帽蓋鎖880、管狀瓶或容器882、側(cè)部端口 886以及螺母884，且管狀瓶或容器用于保持治療物質(zhì)和分散介質(zhì)的懸浮液，管件872附連于側(cè)部端口 886。如圖8所示，填料單元870還包括帽蓋密封件888。加壓氣體通過管件872進(jìn)入填料單元870，以使保持在管狀瓶882內(nèi)的治療物質(zhì)懸浮液加壓。用于流體地連接于中空支架100的第一端的高壓接頭874位于填料單元870的外偵牝使得中空線材102的內(nèi)腔空間與管狀瓶882流體連通，以接納來自管狀瓶的治療物質(zhì)懸浮液。包括設(shè)置在其中的釉料的端部接頭876附連于中空支架100的第二端，以防止治療物質(zhì)從中空支架100流出。根據(jù)治療物質(zhì)的漿液/懸浮液密度和治療物質(zhì)的顆粒尺寸，釉料孔徑尺寸可在從0. 2微米至20微米的范圍內(nèi)。除了中空支架100以外，設(shè)備860的前述部件可從加利福尼亞州的外道馬耳(Wildomar)的西部流體工程有限公司(Western FluidsEngineering+MFG, LLC)得到。在操作中，管狀瓶882填充包括治療物質(zhì)112的漿液/懸浮液。在一個實施例中，通過將固定質(zhì)量的質(zhì)量物質(zhì)112添加至管狀瓶882而使管狀瓶882填充漿液/懸浮液，接下來填充分散介質(zhì)，使得每單元容積的藥物濃度在從0. 5mg/ml至50mg/ml的范圍內(nèi)。中空支架100的第一端使用高壓連接件874連接于高壓填料單元。在一個實施例中，可將微型攪拌棒(未示出)添加至管狀瓶882，且在管狀瓶882放置在填料單元870內(nèi)部并且在填料單元870內(nèi)密封之后，高壓填料單元870可放置在磁性攪拌板的頂部上。惰性高壓氣體經(jīng)由管件872通過側(cè)部端口 886進(jìn)入填料單元870，并且迫使治療物質(zhì)112的漿液/懸浮液從管狀瓶882流出螺母884、通過高壓接頭874并進(jìn)入形成中空支架100的線材102的內(nèi)腔空間中。經(jīng)加壓的藥物漿液/懸浮液通過中空支架100的內(nèi)腔空間，且治療物質(zhì)112的固體顆粒由端部接頭876的釉料捕獲。更具體地說，選擇釉料的孔徑尺寸，以允許分散介質(zhì)通過或受迫通過其中、既通至釉料的下游，同時將固體藥物或治療物質(zhì)112保持或捕獲在釉料之后或上游，由此從中空支架100的第二端至第一端對該中空支架的內(nèi)腔空間進(jìn)行填料/加載。 根據(jù)所希望的填料速率、漿液/懸浮液內(nèi)的藥物濃度以及中空線材102的內(nèi)直徑和藥物顆粒尺寸之間的比值，初始填料壓力可在從IOOpsig至IOOOOpsig的范圍內(nèi)。在一個示例中，具有0. 004”內(nèi)直徑的6英寸長度的中空管件填充直徑上具有大約5 iim平均直徑的西羅莫司。西羅莫司懸浮在己烷-異丙醇中，以實現(xiàn)90 10己烷異丙醇v/v的混合物。在端部接頭876上使用0. 5um的釉料。將填料瓶870加壓至500psi并且保持大約55分鐘。此后，使填料瓶870降壓至環(huán)境氣壓，然后再次加壓至600psi。然后，壓力在接下來20分鐘逐漸地從600psi增大至900psi，然后在30分鐘以IOOpsi增量進(jìn)一步增大至1500psi。中空管件中超過4英寸填充西羅莫司。在本發(fā)明的各實施例中，治療物質(zhì)的顆粒直徑可選自I微米至50微米的范圍。在一實施例中，通過如下方式有助于對中空支架進(jìn)行均勻地填料將填料壓力周期性地減小至環(huán)境壓力處或附近、即將填料單元870降壓至環(huán)境壓力處或附近，且隨后使填料壓力增大、即使填料單元870重新加壓至填料壓力，從而實現(xiàn)周期性脈動壓力步驟或循環(huán)。在另一實施例中，在中空支架100開始從離填料單元870最遠(yuǎn)的第二端朝第一端進(jìn)行填料時，可通過使填料壓力逐漸地提升或增大來助于進(jìn)行均勻填料。在另一實施例中，可在釉料的低壓或下游側(cè)將真空施加于系統(tǒng)，以助于通過中空線材102的內(nèi)腔空間朝向釉料抽吸漿液/懸浮液，并且以助于迫使/拉動分散介質(zhì)通過釉料。在一個實施例中，在正向填充處理過程中，中空支架100的藥物輸送開口 104被暫時地堵塞或塞住，從而在高壓氣體迫使?jié){液/懸浮液通過中空線材102的內(nèi)腔空間時，使?jié){液/懸浮液的泄漏最小化。此外，如圖8所示，可使用對中空線材內(nèi)腔空間進(jìn)行前向填充的 高壓氣體，以對事先形成的中空支架100進(jìn)行填充，或者可使用該高壓氣體來對平直中空線材或管道102進(jìn)行填充，且該平直中空線材或管道隨后成形為中空支架100。藥物填充經(jīng)由離心力進(jìn)行IH向填充的實施例圖10和11是根據(jù)本發(fā)明的另一實施例使用離心力來使中空支架的內(nèi)腔加載有治療物質(zhì)的設(shè)備1090和方法的示意圖。設(shè)備1090包括可轉(zhuǎn)動盤1092和中心填充管1094。填充管1094填充干燥治療物質(zhì)112?；蛘?，填充管1094填充包含治療物質(zhì)的溶液或漿液/懸浮液。中心填充管1094連接于中空支架100的內(nèi)腔103。如圖所示，多個中空支架100可連接于中心填充管1094。盤1092如箭頭所示以高速轉(zhuǎn)動，由此迫使治療物質(zhì)從中心填充管1094徑向向外地流入中空支架100的內(nèi)腔103。圖12和13是使用離心力來使多個中空支架的內(nèi)腔填充治療物質(zhì)的另一實施例的示意圖。加載設(shè)備1291包括兩個上部段和下部段1297AU297B，這兩個部段沿著縱向延伸表面匹配以形成圓柱形結(jié)構(gòu)。如圖12的側(cè)視圖所示，部段1297AU297B是圓柱形加載設(shè)備1291的大體相等半部。圖13示出部段1297A的俯視圖。加載設(shè)備1291可由聚碳酸酯、不銹鋼以及類似的材料形成，并且設(shè)計成保持一系列或多個將要填充治療物質(zhì)112的平直中空線材102。平直中空線材102可放置在加載隔室1280內(nèi)，該加載隔室具有形成在相應(yīng)部段1297AU297B的平坦表面上的多個溝槽1295。將溝槽1295精加工至具有充分的尺寸和形狀，以固定地容納多個平直中空線材102，從而在填充過程中使這些線材緊固地保持就位。加載設(shè)備1291的平分設(shè)計便于對將要填充的支架進(jìn)行加載。設(shè)備1291包括楔形儲存器1293，用以容納將要加載在平直中空線材102的內(nèi)腔內(nèi)的藥物漿液/懸浮液。加載隔室1280定位在儲存器1293下游并且與該儲存器1293流體連通。設(shè)備1291還包括過濾抑制板1299，該過濾抑制板1299便于在藥物保持在其上游的同時使分散介質(zhì)流動通過該過濾抑制板。在一個實施例中，過濾抑制板是燒結(jié)玻璃的插入件，該插入件在將藥物抑制在平直中空線材102的內(nèi)腔內(nèi)的同時、允許流體流動通過其中。在過濾抑制板1299下游的蓄貯腔室1296捕獲和容納在填充過程中流動通過設(shè)備1291的分散介質(zhì)，這將進(jìn)行更詳細(xì)地解釋。當(dāng)部段1297A、1297B靠在一起時，橡膠墊圈1298對設(shè)備1291進(jìn)行密封，使得漿液/懸浮液不會在填充處理過程中從設(shè)備泄漏出。此外，具有橡膠膜(未示出)和底座圈1287的螺帽1289將部段1297A、1297B緊緊地保持在一起。通過將多個平直中空線材102或管坯放置到加載設(shè)備1291的一個半部中的溝槽1295中來開始填充處理。然后，通過將平直中空線材102夾在設(shè)備1291的部段1297A、1297B之間來關(guān)閉加載設(shè)備1291，且將底座圈1287和帽蓋1289擰到位以將單元進(jìn)行密封。有利的是，為了使泄漏最小化，可將順應(yīng)性橡膠涂層施加于加載隔室1280的一個或多個表面，從而當(dāng)加載設(shè)備1291關(guān)閉時，橡膠涂層對通過形成在中空線材102內(nèi)的藥物輸送開口104的泄漏進(jìn)行密封或防止該泄漏。一旦已進(jìn)行密封，則經(jīng)由通過帽蓋1289的橡膠膜注入漿液/懸浮液來使儲存器1293填充包括治療物質(zhì)的漿液/懸浮液。然后，將設(shè)備1291放置到標(biāo)準(zhǔn)的離心機(jī)轉(zhuǎn)子中，并且橫貫中空線材102的長度施加高G離心力。高G離心力驅(qū)使藥物漿液/懸浮液進(jìn)入中空線材102的內(nèi)腔，并且以快速且有效的方式使容積填有藥物顆粒。離心機(jī)轉(zhuǎn)子的速度和時間參數(shù)取決于各個因素，包括漿液/懸浮液組分、漿液/懸浮液粘度、藥物顆粒的尺寸或直徑、摩擦系數(shù)以及所希望填料的程度。離心力沿著整個中空管102的長度起作用，且漿液/懸浮液運(yùn)動通過中空線材102。漿液/懸浮液的分散介質(zhì)穿過或流過過濾抑制板1299，并且容納在蓄貯腔室1296內(nèi)，同時漿液/懸浮液的治療物質(zhì)保留 在中空線材102的內(nèi)腔內(nèi)。在填充之后，平直中空線材102可成形為所希望的支架形狀或構(gòu)造。雖然上文參見漿液/懸浮液進(jìn)行描述，但還可使用設(shè)備1291來使中空線材102的內(nèi)腔空間填充治療物質(zhì)的溶液。當(dāng)使用溶液時，可省略蓄貯腔室1296，且抑制板1299無需允許液體通過其中，而是可用于堵塞溶液的通道，由此允許溶液填充到中空線材102的內(nèi)腔空間內(nèi)。在填充之后，平直中空線材的內(nèi)腔填充藥物溶液，且溶劑須通過本文所描述的任何方式從該溶液中析出。一般而言，對中空線材填充溶液需要離心機(jī)轉(zhuǎn)子具有較短的持續(xù)時間和較低的速度。參見圖14，示出用于經(jīng)由高G離心力來加載中空支架的實施例。類似于加載設(shè)備1291，加載設(shè)備1491大體是圓柱形的，并且包括縱向上部段和縱向下部段，這些部隊沿著縱向延伸表面匹配，以形成大體圓柱形結(jié)構(gòu)(未示出)。設(shè)備1491包括楔形儲存器1493、抑制板或燒結(jié)玻璃插入件1499、蓄貯腔室1496、橡膠墊圈1498以及帽蓋1489和基座環(huán)1487，該楔形儲存器1493容納藥物漿液/懸浮液，該抑制板或燒結(jié)玻璃插入件1499便于分散介質(zhì)流過其中并且使藥物保持在其上游，蓄貯腔室1496用以捕獲并容納在填充程序過程中流過設(shè)備1491的分散介質(zhì)，該橡膠墊圈1498用以對設(shè)備1491進(jìn)行密封，而帽蓋1489和基座環(huán)1487用以將設(shè)備1491關(guān)閉。然而，作為具有溝槽來容納平直中空線材的替代，設(shè)備1491包括形成在其中的圓柱形加載隔室1480，用以容納單個中空支架100。圓柱形加載隔室1480具有特定的直徑和長度來容納中空支架。在一個實施例中，在藥物填充過程中，可穿過中空支架來插入桿件或芯部(未示出)，以使中空支架緊密地固定或保持就位。橫貫支架長度施加高G離心力來驅(qū)使藥物漿液/懸浮液驅(qū)使進(jìn)入支架的內(nèi)腔空間中的填充過程與上文參照設(shè)備1291所進(jìn)行的描述相同。藥物填充使用超臨界C02來用于藥物沉淀的IH向填充實施例圖15是根據(jù)本發(fā)明的另一實施例使中空支架的內(nèi)腔加載有治療物質(zhì)的設(shè)備1585和方法的示意圖。設(shè)備1585包括壓力腔室1583(以虛線示出)、超臨界二氧化碳(SCCO2)的供源1581、用于引入治療物質(zhì)在諸如乙醇之類溶劑中的溶液的供給管線1579以及再循環(huán)系統(tǒng)1577。超臨界二氧化碳是超過其臨界溫度(31. I0C )和臨界壓力(72. 9atm/7. 39MPa)的二氧化碳。中空支架100設(shè)置在壓力腔室1583中。在穿過中空支架100的內(nèi)腔推入溶液時，超臨界二氧化碳穿過開口 104而進(jìn)入中空支架100的內(nèi)腔。超臨界二氧化碳與溶液相互作用以沉淀出治療物質(zhì)，使得治療物質(zhì)保留在中空支架100的內(nèi)腔中，而諸如乙醇之類的溶劑持續(xù)穿過再循環(huán)系統(tǒng)1577再循環(huán)。在該實施例中，因此作為藥物填充過程的一部分來使用SCCO2的特性，以使治療物質(zhì)從溶液中沉淀出。過濾器1573可位于壓力腔室的出口側(cè)，以捕獲穿過中空支架100推入的任何治療物質(zhì)。治療物質(zhì)供源1575聯(lián)接于再循環(huán)系統(tǒng)，使得治療物質(zhì)和溶劑混合，以作為溶液而通過供給管線1579引入壓力腔室1583。在一個實施例中，正向填充支架的超臨界二氧化碳可用于對如圖15所示的成形 中空支架100進(jìn)行填充，或者可用于對隨后成形為中空支架100的平直中空管102進(jìn)行填充。藥物填充IH向填充注射器的實施例圖16是根據(jù)本發(fā)明的另一實施例的對中空支架的內(nèi)腔加載治療物質(zhì)的設(shè)備1671和方法的示意圖。設(shè)備1671包括注射器魯爾連接器1669和小孔管式聯(lián)接器1667，該小孔管式聯(lián)接器用于將注射器魯爾連接器聯(lián)接于中空支架100。注射器(未示出)通過注射器魯爾連接器和小孔管式聯(lián)接器將治療物質(zhì)注入中空支架100的內(nèi)腔。治療物質(zhì)可分別與溶劑或分散介質(zhì)混合，以形成溶液或漿液/懸浮液。示例性溶劑或分散介質(zhì)包括乙醇、氯仿、丙酮、四氫呋喃、二甲亞楓、乳酸乙酯、異丙醇、乙腈、水和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和/或本文所描述的其它物質(zhì)。在一個實施例中，中空支架100的藥物輸送開口 104在正向填充過程中被堵住或堵塞，從而使得在注射器將治療物質(zhì)和溶劑/分散介質(zhì)注入通過支架內(nèi)腔時泄漏程度最小。此外，如圖16所示，對支架進(jìn)行正向填充的注射器可用于對中空支架100進(jìn)行填充，或者可用于對隨后成形為中空支架100的平直中空管102進(jìn)行填充。藥物填充使用振動的IH向填充實施例對支架進(jìn)行正向填充可通過振動來輔助進(jìn)行。振動可直接或通過液池來施加。振動有助于使治療物質(zhì)運(yùn)動通過支架的內(nèi)腔。圖17示出使用振動來輔助進(jìn)行藥物加載的實施例的示意說明。中空支架100放置在填充諸如水之類液體1763的容器1765中。包括藥物成分的料斗1761聯(lián)接于中空支架100的一個端部，而該支架的相對端部閉合。藥物成分可以是包括治療物質(zhì)或干燥治療物質(zhì)的溶液或漿液/懸浮液。泵1759聯(lián)接于料斗1761，以通過中空支架100的內(nèi)腔103推入藥物成分。將超聲波儀1757或類似的振動產(chǎn)生裝置放置在液體1763中。超聲波儀1757可由支承結(jié)構(gòu)1755保持就位并且聯(lián)接于電源1753。在藥物成分通過中空支架100的內(nèi)腔103加載的同時，超聲波儀1757使液體1763振動，由此使中空支架100振動。超聲波儀1757以約20-100kHz振動。應(yīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，振動技術(shù)可用于其它加載方法，并且可使用用以振動支架的各種裝置。例如，超聲波儀1757或類似的振動裝置可直接接觸支架的各部分。在正向填充過程中，中空支架100的藥物輸送開口 104被堵住或堵塞，以防止液體1763經(jīng)由開口 104進(jìn)入中空支架100，并且還使治療物質(zhì)和溶劑/分散介質(zhì)泵送到支架的內(nèi)腔中時泄漏程度最小化。此外，如圖17所示，振動以對支架進(jìn)行正向填充可用于對所形成中空支架100進(jìn)行填充，或者可用于對隨后成形為中空支架100的平直中空管102進(jìn)行填充。
藥物填充使用生物可降解襯早.或插寒的IH向填充實施例在一個實施例中，支架可包括襯里，以助于使支架填充治療物質(zhì)或藥物，并且對支架植入之后的藥物輸送速率進(jìn)行進(jìn)一步控制。更具體地說，參見圖18所示的剖視圖，支架1800可包括適應(yīng)中空線材1802的內(nèi)表面1849的生物可吸收/生物可降解襯里1851。在一個實施例中，襯里1851可具有范圍在0.001-0. 002英寸之間的厚度。在治療過程的藥物填充步驟過程中，襯里1851防止治療物質(zhì)1812泄漏通過側(cè)部開口 1804。在如上所述放置襯里1851之后，支架1800可使用本文所述的任何正向填充方法來填充或加載治療物質(zhì)1812。不管所使用填充方法的類型如何，在對中空線材1802的內(nèi)腔1803進(jìn)行填充時，襯里1851確保治療物質(zhì)1812不會滲出或泄漏通過開口 1804。除了在制造過程中堵住開口 1804以外，襯里1851也用作在將支架1800植入到身體脈管之后對治療物質(zhì)1812進(jìn)入身體脈管的釋放進(jìn)行控制的機(jī)構(gòu)。襯里1851由生物可吸收/生物可降解聚合物形成，且該生物可吸收/生物可降解聚合物在脈管內(nèi)溶解或降解，從而允許治療物質(zhì)1812洗脫到脈管內(nèi)腔中。在一個實施例中，襯里1851由聚乳酸(PLA)形成，該聚乳酸是已使用許多年來用于諸如可降解縫合線之類醫(yī)療用途的可降解塑料。適合于用于構(gòu)成襯里1851的其它生物可降解聚合物例如包括聚乙醇酸、膠原蛋白、聚己內(nèi)酯、玻尿酸、這些材料的共聚物以及它們的組分和組合物。適合于用于構(gòu)成襯里1851的生物可吸收聚合物包括如下聚合物或共聚物例如聚交酯[聚-L-交酯(PLLA)、聚-D-交酯(PDLA)]、聚乙交酯、聚對二氧環(huán)己酮、聚己內(nèi)酯、聚葡糖酸酯、聚乳酸-聚氧乙烯共聚物、改性纖維素、膠原蛋白、聚羥基丁酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨基酸、聚(a-羥基苯丙酸)或兩種或多種可聚合單體，例如交酯、乙交酯、環(huán)丙烷、e-己內(nèi)酯、聚乙二醇、諸如4-叔丁基己內(nèi)酯和N-乙酰己內(nèi)酯之類的己內(nèi)酯、聚乙二醇二羧甲基醚。每種類型的生物可降解聚合物在身體中具有特征性降解速率。一些材料是相對較快的生物吸收材料(數(shù)周至數(shù)月)，而其它材料是相對較慢的生物吸收材料(數(shù)月至數(shù)年)。可通過控制生物可吸收聚合物的類型、生物可吸收聚合物的厚度和/或密度和/或生物可吸收聚合物的性質(zhì)來制定襯里1851的降解速率。此外，增大聚合材料的厚度和/或密度通常會降低襯里的降解速率。還可選定生物可降解聚合物的諸如化學(xué)組分和分子量之類的特征，以控制襯里的降解速率。在支架1800植入脈管之后，生物可吸收/生物可降解襯里1851會由于流過脈管的血液而降解，由此允許治療物質(zhì)1812在治療位點(diǎn)處釋放并進(jìn)入血流。與用于對植入支架1800之后治療物質(zhì)1812進(jìn)入脈管的釋放進(jìn)行控制的外部生物可吸收/生物可降解涂層相t匕，在例如將支架1800壓接到氣囊導(dǎo)管(未示出)的氣囊上的進(jìn)一步處理步驟中襯里1851保護(hù)程度更大。此外，在輸送過程中，醫(yī)療物質(zhì)的露出表面上的聚合物涂層會剝落或以其它方式受損。與此相反，由于襯里1851位于中空線材102內(nèi)部，因而在輸送過程中襯里1851受保護(hù)而不會剝落或以其它方式受損。圖19和20示出用于襯里1851的制造的一個示例方法。更具體地說，在一個實施例中，生物可吸收/生物可降解聚合物的中空管1947饋送到中空線材1802的內(nèi)腔1803中。中空線材1802可以是平直的或成形為支架構(gòu)造。類似于氣囊成形技術(shù)，管1947在任一端 被夾住，同時施加內(nèi)部壓力和外部熱量,使得管1947吹脹以形成與中空線材1802的內(nèi)表面1849適應(yīng)的襯里1851。因此，該吹塑處理使管1947伸展并變薄而形成襯里1851?？墒褂闷渌圃焯幚韥硇纬梢r里1851，包括但不局限于氣體輔助注模以及在支架的外表面上帶有或不帶有遮蔽區(qū)域的情形下、將液體形式的生物可吸收/生物可降解聚合物浸潰或泵送到中空支架中?，F(xiàn)在參見圖21，示出另一實施例，其中支架2100的藥物輸送開口 2104填充生物可吸收/生物可降解聚合物的插塞214 5。類似于上述襯里1851，插塞2145用于輔助對支架2100填充治療物質(zhì)或藥物2112，并且對支架植入之后藥物輸送的速率進(jìn)行進(jìn)一步控制。插塞2145基本上填滿藥物輸送側(cè)部開口，由此近似地從中空線材2102的外表面延伸至內(nèi)表面。插塞2145可具有頂面，該頂面與支架2100的外表面齊平或者可略微升起或隆起。在制造過程的藥物填充步驟中，插塞2145防止治療物質(zhì)2112泄漏通過藥物輸送側(cè)部開口。在防止插塞2145之后，可使用本文所述的任何正向填充方法對支架2100填充或加載治療物質(zhì)2112。除了在制造過程中將藥物輸送側(cè)部開口堵住以外，插塞2145還用作如下一種機(jī)構(gòu)該機(jī)構(gòu)用以在支架2100植入之后對治療物質(zhì)2112進(jìn)入脈管的釋放進(jìn)行控制，這是由于插塞2145由在脈管內(nèi)溶解或降解的生物可吸收/生物可降解聚合物形成，從而使治療物質(zhì)2112釋放或洗脫到脈管內(nèi)腔中。插塞2145可由上文參照襯里1851所描述的任何生物可吸收/生物可降解聚合物形成。在一個實施例中，插塞2145由中空線材2102的外表面形成并且可由任何合適的方法形成，包括但不局限于將液體形式的生物可吸收/生物可降解聚合物注射到藥物輸送側(cè)部開口中、將具有與藥物輸送側(cè)部開口相同型面的固體插塞楔入側(cè)部開口中以及在支架的外表面具有或不具有遮蔽區(qū)域的情形下、使液體形式的生物可吸收/生物可降解聚合物浸潰到中空支架中。藥物填充使用成形為實心桿或圓梓體的藥物的IH向填充實施例在另一實施例中，治療物質(zhì)成形為直徑小于中空線材102的內(nèi)腔103的直徑的桿或?qū)嵭膱A柱體。治療物質(zhì)可通過與諸如乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米淀粉、微晶纖維素和改性纖維素以及它們的組合之類的粘結(jié)劑組合在一起而成形為實心圓柱體。治療物質(zhì)和粘結(jié)劑均勻地混合并且壓制成所希望的形狀，在該實施例中例如是桿或圓柱形。然后，在中空線材彎曲成支架型式之前、也就是在中空線材是平直的同時，桿插到中空線材102的內(nèi)腔103中。然后，其中設(shè)置有治療物質(zhì)的中空線材102如上所述成形為支架形式。在中空線材成形為支架型式的同時，呈固體形式的治療物質(zhì)為中空線材提供支承。藥物填充使用壓力和/或真空泵的逆向和IH向填充實施例圖22是使中空支架的內(nèi)腔加載有治療物質(zhì)的設(shè)備2243和方法的示意圖。設(shè)備2243包括真空泵2241、歧管2239以及儲存器2237。儲存器2237填充包括治療物質(zhì)112的溶液或懸浮液中的藥物成分。真空泵2241通過管件2235或其它合適的聯(lián)接機(jī)構(gòu)聯(lián)接于歧管2239。歧管2239使用接頭2233或其它合適的流體聯(lián)接機(jī)構(gòu)聯(lián)接于多個中空支架100的第一敞開端部114、114’，以與形成中空支架100的相應(yīng)中空線材102的內(nèi)腔空間103流體連通。中空支架100從歧管2239延伸到填充溶液或懸浮液的儲存器2237中。在操作中，真空泵2241通過歧管2239和中空支架100的內(nèi)腔空間103吸出真空，以通過中空支架100的側(cè)部開口 104以及通過相對的第二敞開端部114、114’抽吸藥物成分。于是，中空支架100的內(nèi)腔空間103填充藥物成分。圖23是根據(jù)本發(fā)明的另一實施例的對中空支架的內(nèi)腔加載治療物質(zhì)的設(shè)備2331和方法的示意圖。設(shè)備2331包括壓力腔室或容器2329 (以虛線示出)和真空泵2327。壓力腔室2329是適合于將浸沒在藥物懸浮液內(nèi)的中空支架封閉的壓力控制容器。壓力源2322流體連接于壓力腔室2329的內(nèi)部，用以控制腔室2329內(nèi)的壓力。本文適合于使用其它的壓力腔室構(gòu)造，例如包括但不局限于上述圖23a所示的設(shè)備和上文參見圖8-9所描述的填料瓶。中空支架設(shè)置在壓力腔室2329中，且懸浮液中的治療物質(zhì)112設(shè)置于或供給到壓力腔室中。中空支架的敞開端部延伸超出壓力腔室2329，并且可通過例如但不局限于螺母和套圈組合的壓縮接頭(未示出)而相對于壓力腔室2329密封。真空泵2327經(jīng)由相應(yīng)的敞開端部114、114’聯(lián)接于中空支架100的內(nèi)腔103。在一個實施例中，壓力腔室2329內(nèi)部的壓力高于環(huán)境壓力，且如箭頭2325所示的向內(nèi)合力推動或迫使治療物質(zhì)112的懸浮液通過側(cè)部開口 104進(jìn)入中空支架的內(nèi)腔103。與此同時，真空泵2327產(chǎn)生如箭頭2323所示的向外力，以助于朝相應(yīng)敞開端部114、114’和真空泵2327向外抽吸治療物質(zhì)112的懸浮液且尤其是實心顆粒。在另一實施例中，壓力腔室2329內(nèi)部的壓力可與環(huán)境壓力平衡，且由真空泵2327產(chǎn)生的壓力差用于將治療物質(zhì)112的實心顆粒抽入支架的內(nèi)腔空間并且 朝向真空泵2327向外抽吸。過濾器2321可設(shè)置在中空支架100的任一端處，使得治療物質(zhì)“堆積”抵靠于過濾器，以在允許分散介質(zhì)穿過過濾器2321的同時，將中空支架100的內(nèi)腔空間103緊緊地塞滿。應(yīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，上文所述的方法和設(shè)備可改變，從而沿中空支架100的表面通過側(cè)部開口 104提供真空，且可迫使溶液或懸浮液中的治療物質(zhì)從中空支架100的敞開端部114、114’向內(nèi)進(jìn)入內(nèi)腔空間。更具體地說，可使用相同的設(shè)置或設(shè)備，除了通過在壓力腔室2329內(nèi)產(chǎn)生真空而將真空施加于中空支架100的側(cè)部開口104以外。在該實施例中，真空泵2327可直接從壓力腔室2329中抽吸以產(chǎn)生真空。支架100的敞開端部114、114’會浸在治療物質(zhì)的溶液或漿液/懸浮液中，且由此在壓力差的作用下抽吸或迫使該溶液或槳葉/懸浮液進(jìn)入支架100的內(nèi)腔空間。在一個實施例中，可對溶液/懸浮液進(jìn)行加壓，從而來自壓力腔室2329的真空和為溶液/槳葉所施加的壓力迫使該溶液/懸浮液對支架100的內(nèi)腔空間進(jìn)行填充。圖23A示出適合于將浸沒在藥物懸浮液內(nèi)的中空支架封閉的壓力控制容器的另一實施例。類似于上文所述設(shè)備2331起作用的設(shè)備2331A包括壓力腔室或容器2329A和壓力源2322A，該壓力源流體地連接于壓力腔室2329A的內(nèi)部，用以控制腔室2329A內(nèi)的壓力。在一個實施例中，來自于壓力源2322A的加壓氣體可有助于使藥物懸浮液運(yùn)動。壓力腔室2329A包括可移除的可密封帽或蓋2324，該可移除的可密封帽或蓋2324允許中空支架100放置到壓力腔室2329A的腔室中。中空支架100設(shè)置在壓力腔室2329中，且懸浮液中的治療物質(zhì)112設(shè)置于或供給到壓力腔室中。中空支架的敞開端部延伸超出壓力腔室2329A，并且可通過例如但不局限于螺母和套圈組合的壓縮接頭2326A而相對于壓力腔室2329A密封。釉料或過濾器2321A串聯(lián)地設(shè)置在中空支架100的每一端和真空泵2327A之間，使得治療物質(zhì)“堆積”抵靠于過濾器，以在允許分散介質(zhì)穿過過濾器2321A的同時，將中空支架100的內(nèi)腔空間103緊緊地塞滿。管適配件2328也串聯(lián)地放置在支架100的每一端和真空泵2327A之間，以允許從釉料/壓縮接頭至真空泵發(fā)生管件尺寸上的變化。如上文參見圖23所進(jìn)行的描述，壓力差和真空泵2327A推動或迫使治療物質(zhì)112的懸浮液通過側(cè)部開口104進(jìn)入中空支架的內(nèi)腔103。用以對支架進(jìn)行逆向填充或正向填充的壓力腔室和/或真空泵可用于對如圖22、23和23A所示的成形中空支架100進(jìn)行填充，或者可用于對隨后成形為中空支架100的平直中空線材或管102進(jìn)行填充。
_4] 藥物填充使用振動的逆向填充實施例在另一實施例中，振動可用于對中空支架100進(jìn)行逆向填充。振動可直接或通過液池來施加于中空支架100。振動有助于使治療物質(zhì)的溶液或懸浮液運(yùn)動經(jīng)過藥物輸送側(cè)部開口 104并且進(jìn)入形成支架100的中空線材102的內(nèi)腔103。圖24示出使用超聲波浴池來輔助進(jìn)行藥物加載的實施例的示意說明。容器或管2419填充具有治療物質(zhì)112的藥物溶液或懸浮液，且處于成形構(gòu)造的中空支架100浸沒在該藥物溶液或懸浮液中。管2419放置在超聲波浴池的腔室2465內(nèi)。腔室2465填充諸如水或其它溶液之類的液體2463。超聲波浴池大體包括產(chǎn)生嵌到腔室2465中的轉(zhuǎn)換器2457的內(nèi)部超聲，從而通過與以超聲頻率振蕩的電信號一致地改變尺寸而在液體2463中產(chǎn)生超聲波。或者，可將產(chǎn)生諸如超聲喇叭1757(參見圖17所示)之類轉(zhuǎn)換器的外部超聲放置到液體2463中以產(chǎn)生振動。產(chǎn)生轉(zhuǎn)換器2457的內(nèi)部超聲使液體2463振動，由此使藥物溶液或懸浮液振動到中空支架100的藥物輸送開口 104中。在一個實施例中，藥物溶液或懸浮液振動I小時和4小時之間的持續(xù)時間。產(chǎn)生轉(zhuǎn)換器2457的內(nèi)部超聲能以約20-100kHz振動。應(yīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，振動技術(shù)可用于其它加載方法，并且可使用用以振動支架的各種裝置。在一個實施例中，可根據(jù)需要將冰或其它冷卻劑添加至超聲波浴池，以確保在超聲處理過程中中空支架100不會加熱到室溫以上。在超聲處理之后，在內(nèi)腔空間103充滿藥物溶液或懸浮液的情形下，將中空支架100從容器2419中移除，且該藥物溶液或懸浮液包括治療物質(zhì)112、溶劑或分散介質(zhì)和/或諸如一種或多種表面活性劑或賦形劑之類的任何改性劑/添加劑，并且使中空支架100至少局部地干燥以移除大部分外部溶劑或分散介質(zhì)。在干燥之后，可將中空支架100的外表面涂覆有與一層澆鑄藥物溶液或干燥藥物殘渣相同的溶液或懸浮液組分。中空支架100還可經(jīng)受本文所述的溶劑析出步驟和/或本文所述的支架清潔步驟，以從內(nèi)腔空間移除任何剩余的溶劑或分散介質(zhì)和/或移除藥物溶液的澆鑄層或支架外表面的藥物殘渣。如圖24所示，振動以對支架進(jìn)行逆向填充可用于對所形成中空支架100進(jìn)行填充，或者可用于對隨后成形為中空支架100的平直中空管102進(jìn)行填充。溶劑析出共沸混合物以沉淀藥物圖25-28示出一實施例，其中在溶液已加載到中空線材的內(nèi)腔空間中之后，使用沉淀方法來從溶劑中分離出藥物。更具體地說，如圖25中的第一步驟2520和圖26的剖視圖所示，支架2600的中空線材2602首先填充治療物質(zhì)或藥物112和第一溶劑的溶液2617。治療物質(zhì)112可溶解在第一溶劑內(nèi)以形成溶液2617。第一溶劑可以是高或低溶解能力的溶齊U。在一個實施例中，第一溶劑是四氫呋喃(THF)，然而可使用適合于溶解治療物質(zhì)112的其它溶劑。THF是溶解大量諸如西羅莫司之類各種藥物的高溶解能力的溶劑。通過以下描述將顯而易見的是，第一溶劑還應(yīng)能夠與在該過程中之后添加的第二或沉淀溶劑形成共沸混合物。支架2600可使用本文所描述的任何填充方法而填充或加載有溶液2617，然而諸如經(jīng)由超聲波浴池進(jìn)行振動之類的逆向填充方法是較佳地，從而第一溶劑會快速地蒸發(fā)來通過沿支架2600的長度隔開的多個開口 2604。在圖25所示的第二步驟2521中，第二或沉淀溶劑添加至支架2600的內(nèi)腔空間。第二溶劑具有以下特征以執(zhí)行這些關(guān)鍵功能(I)第二溶劑并不溶解治療物質(zhì)112，即治療物質(zhì)112不可溶解在第二溶解中，從而治療物質(zhì)112從溶液2617中沉淀出，以及(2)第二溶劑可與第一溶劑混合以確保適當(dāng)?shù)鼐鶆蚧旌?，并且能與第一溶劑形成共沸混合物。關(guān)于上文列舉的第二沉淀溶劑的第一特征，應(yīng)注意到第二沉淀溶劑可稱作非溶劑，這是由于該第二沉淀溶劑是無法將治療物質(zhì)112溶解在溶液2617內(nèi)的物質(zhì)。關(guān)于上文列舉的第二沉淀溶劑的第二特征，共沸混合物是兩種或多種液體以一定比率混合的混合物，從而由于所產(chǎn)生的蒸汽具有與原始混合物相同的構(gòu)成比率，使得該混合物的組分在沸騰時并不改變。添加第二或沉淀溶劑，直到兩種溶劑 、即第一溶劑和沉淀溶劑達(dá)到共沸點(diǎn)為止。例如，當(dāng)THF用作第一溶劑時，可將己烷用作第二沉淀溶劑。包括西羅莫司的各種藥物都無法溶解在己烷中。此外，THF和己烷可混合并且按重量(w/w)形成46. 5% THF和53. 5%己烷的共沸混合物。由于THF/己烷混合物的共沸點(diǎn)需要53. 5%己烷，因而可將大量己烷添加至溶液2617，以確保治療物質(zhì)112從溶液2617中沉淀出。在另一實施例中，乙醇可用作第一溶劑來用于溶解治療物質(zhì)，且水可用作第二沉淀溶劑來與乙醇形成共沸混合物，只要治療物質(zhì)無法溶解在水中即可。在沉淀之后，如圖27的首I]視圖不出，治療物質(zhì)112以固態(tài)形式存在，冋時兩種溶劑、即第一溶劑和沉淀溶劑以液體形式作為混合物2715而存在。第二沉淀溶劑能以任何合適的方法添加至支架2600的內(nèi)腔空間。例如，如果在逆向填充方法中使用振動來加載中空支架100，則第二沉淀溶劑可在支架100仍浸沒在溶液2617中的同時、簡單地添加于超聲/超聲波浴池，且第二沉淀溶劑會經(jīng)由浸沒支架的藥物輸送側(cè)部開口來進(jìn)入內(nèi)腔空間。第二沉淀溶劑會致使治療物質(zhì)112既在中空線材2602的內(nèi)腔空間內(nèi)又在支架2600的外部從第一溶劑中沉淀出。通過使治療物質(zhì)112從溶液2617中沉淀出來，藥物和溶劑分離，且在干燥情形下不會形成干燥藥物澆鑄層和堵住開口 2604?，F(xiàn)在參見圖25中的第三步驟2538，執(zhí)行溶劑析出來移除兩個溶劑、即第一溶劑和沉淀溶劑，且這兩個溶劑作為液體混合2715而留存在中空線材2602的內(nèi)腔空間內(nèi)。支架2600在仍浸在混合物2715內(nèi)或者從中移除的同時放置在真空爐中。對溫度和壓力進(jìn)行控制，從而在第一溶劑和沉淀溶劑之間形成的共沸混合物變得易揮發(fā)并變?yōu)闅鈶B(tài)。例如，對于THF-己烷，環(huán)境壓力可減小至大約5托且溫度可增大到30攝氏度和40攝氏度之間，以允許溶劑快速蒸發(fā)。溫度和壓力所需的特定數(shù)值取決于所選定的特定溶劑系統(tǒng)，然而典型的數(shù)值對于壓力來說在I X 10_8至760托之間，而對于溫度來說在25攝氏度至40攝氏度之間。如28的剖視圖所示,混合物2715會從支架2600剝落或蒸發(fā),基本上僅僅將固體形式的治療物質(zhì)留存在中空線材2602的內(nèi)腔空間內(nèi)。非常少甚至沒有溶劑會保留在中空線材2602內(nèi)。由于第一溶劑和沉淀溶劑形成為共沸混合物，因而在溶劑析出過程中，隨著混合物2715蒸發(fā)而非保持為固體形式，治療物質(zhì)112的溶度并不改變。由于共沸混合物的組分在沸騰過程中并不改變，因而在共沸混合物蒸發(fā)時，治療物質(zhì)112不會溶解在任何剩余的混合物2715中。形成共沸混合物以將藥物沉淀在中空管狀支架內(nèi)可在成形中空支架內(nèi)采用，或者可用于對隨后成形為中空支架的平直中空管進(jìn)行填充。在一個實施例中，第一溶劑和沉淀溶劑形成正共沸混合物，這意味著組合物比單個組分更易揮發(fā)。易揮發(fā)的共沸混合物會使混合物2715產(chǎn)生相對較低的沸點(diǎn)，從而混合物2715將快速地且容易地從支架2600剝落或蒸發(fā)。前述實施例中提及的THF和己烷可用作第一溶劑和沉淀溶劑，以形成具有相對較低沸點(diǎn)的正共沸混合物。
在另一實施例中，在上述溶劑析出步驟2538之前，由于將水添加于THF/己烷/西羅莫司會產(chǎn)生硬殼，因而可將水添加至中空支架100。硬殼可用于將支架2600罩住，從而在支架的處理過程中，藥物不會從支架內(nèi)部流失。支架加載過程的溶劑/分散介質(zhì)析出步驟返回參見圖5，在支架填充藥物之后，藥物加載過程的第二步驟是溶劑或分散介質(zhì)析出538。在中空線材102的內(nèi)腔空間填充藥物成分之后，任何殘存的溶劑/分散介質(zhì)會從內(nèi)腔空間內(nèi)析出，從而主要是僅僅治療物質(zhì)112或治療物質(zhì)112加上一種或多種賦形劑會位于中空支架100內(nèi)以洗脫到身體中。因此，溶劑/分散介質(zhì)析出的最終結(jié)果是藥物或藥物和賦形劑，其在不存在明顯內(nèi)腔殘存溶劑/分散介質(zhì)的情形下填充中空支架。溶劑/分、散介質(zhì)析出較佳地在不影響或不改變治療物質(zhì)112的組分的情形下發(fā)生。溶劑/分散介質(zhì)析出是使中空支架100成為生物相容植入件，并且對于確保治療物質(zhì)112恒定的洗脫是理
相的
心、U J o圖5B示出加載過程的溶劑/分散介質(zhì)析出步驟538的更詳細(xì)流程圖，既涉及從保持在中空支架的內(nèi)腔空間內(nèi)的治療物質(zhì)的溶液中移除溶劑，又涉及從保持在中空支架的內(nèi)腔空間內(nèi)的治療物質(zhì)的漿液/懸浮液中移除分散介質(zhì)。更具體地說，通常經(jīng)由如下方法中的一種或多種來執(zhí)行溶劑/分散介質(zhì)析出步驟538 :超臨界CO2析出的方法540、真空爐干燥的方法542和/或克利歐伐克升華的方法544。在執(zhí)行溶劑/分散介質(zhì)析出之后，中空線材的內(nèi)腔空間在僅僅存在可忽略數(shù)量的溶劑/分散介質(zhì)的情形下、主要填充僅僅藥物或藥物和賦形劑。下面更為詳細(xì)地描述每種方法。溶劑/分散介質(zhì)析出真空爐干燥的實施例在中空支架100經(jīng)由本文所描述的任何填充方法而填充或加載溶液或懸浮液中的藥物成分之后，該支架可在真空爐內(nèi)干燥，以使容納在中空線材102的內(nèi)腔空間中的任何溶劑/分散介質(zhì)蒸發(fā)并且將治療材料沉淀出。用于進(jìn)行干燥的溫度足夠高，以便于在干燥過程中移除溶劑、同時不會致使藥物發(fā)生降解。更具體地說，支架可放置在爐中并且以25攝氏度和40攝氏度之間的溫度及I托和760托之間的壓力進(jìn)行干燥長達(dá)24小時，以使大部分外部溶劑/分散介質(zhì)以及加載于內(nèi)腔空間內(nèi)的一部分溶劑/分散介質(zhì)蒸發(fā)。在真空爐干燥之后，經(jīng)干燥的藥物殘渣或藥物澆鑄件通常保留在支架的外表面上，而殘余的溶劑/分散介質(zhì)通常保持在內(nèi)腔空間內(nèi)。溶劑/分散介質(zhì)析出超臨界CO2實施例參見圖29和30，示出使用超臨界二氧化碳(SCCO2)來將中空支架的內(nèi)腔空間內(nèi)的殘余溶劑或分散介質(zhì)減少至可忽略數(shù)量的兩個實施例。這些實施例使用SCCO2的特性來從支架的內(nèi)腔空間中析出殘余的溶劑或分散介質(zhì)，但同時不會移除事先填充的治療物質(zhì)/藥物。在圖29所示靜態(tài)析出方法的第一步驟2920中，支架100經(jīng)由本文所描述的任何填充方法而填充或加載溶液或懸浮液中的藥物成分，使得至少中空線材102的內(nèi)腔空間填充藥物成分。在一個實施例中，支架可在經(jīng)受超臨界二氧化碳(SCCO2)析出之前在真空爐內(nèi)干燥。在圖29所示方法的第二步驟2938A中，填充溶液/懸浮液的支架100放置在析出容器內(nèi)部。析出溶劑是一種壓力容器，該壓力容器能夠保持中空支架100并且能夠承受超臨界二氧化碳所需的溫度和壓力。析出容器的通常構(gòu)造是不銹鋼圓柱體，該不銹鋼圓柱形的每個端部容納可移除的帽蓋和接頭，以允許超臨界二氧化碳流動，但還可使用其它的形狀和構(gòu)造。將析出容器加熱至31攝氏度和40攝氏度之間的溫度，然后填充加壓二氧化碳(CO2)至IlOOpsi和9000psi之間的壓力，直到析出容器內(nèi)的溫度和壓力超出CO2的臨界條件為止，從而超臨界二氧化碳(SCCO2)通過膨脹以類似于氣體來填充析出容器、但具有類似于液體的密度而用作超臨界流體。超臨界流體通過定義而處于大于或等于流體的臨界溫度和壓力的溫度和壓力。二氧化碳的臨界溫度是31. 1°C，而臨界壓力是1070.9psi(72.9atm)，因而超臨界二氧化碳(SCCO2)描述了溫度高于31. I攝氏度且壓力高于1070. 9psi的二氧化碳。在超臨界狀態(tài)中，CO2具有均勻的氣體狀分散率和液體狀密度。不同于傳統(tǒng) 的液體有機(jī)溶劑，SCCO2具有零表明張力，且由此能夠滲透小空隙或空間。SCCO2還具有類似于有機(jī)溶劑的溶劑特性，從而其能夠溶解用于溶劑/分散介質(zhì)的相同有機(jī)溶劑，且該有機(jī)溶劑包括簡單的乙醇、鏈烷、DCM、THF和DMS0。在圖29所示方法的第三步驟2938B中，在析出容器內(nèi)保持超臨界條件以充足的時間段、例如保持階段或平衡時間，以允許SCCO2滲透支架100的內(nèi)腔空間，并且溶解填充過程中留下的殘余溶劑/分散介質(zhì)。在一實施例中，平衡時間在15分鐘和60分鐘之間。在圖29所示方法的第四步驟2938C中，在SCCO2已滲透支架100的內(nèi)腔空間并且溶解殘余溶劑/分散介質(zhì)之后，析出容器逐漸地降壓至環(huán)境壓力。通過膨脹閥來控制壓力減小，且該膨脹閥包括附連于析出容器的上游進(jìn)口閥和附連于析出容器的下游出口閥。將膨脹閥打開包括將出口閥打開而同時使進(jìn)口閥保持關(guān)閉，這允許SCCO2和殘余溶劑/分散介質(zhì)從析出腔室中流出，并且由此使析出容器中的壓力減小。由于膨脹閥的出口處于低于析出腔室的較低壓力下，因而產(chǎn)生SCCO2流動。在一個實施例中，膨脹閥的出口處于環(huán)境壓力下。橫貫膨脹閥而產(chǎn)生的壓力減小或壓降致使流過其中的材料產(chǎn)生容積膨脹并由此使膨脹閥產(chǎn)生容積膨脹。SCCO2和溶劑/分散介質(zhì)從析出容器的向外流動致使溶劑/分散介質(zhì)從支架的內(nèi)腔空間中析出，而固體形式的治療材料被留下。在降壓條件下，SCCO2回復(fù)成氣體狀態(tài)并且蒸發(fā)離開。根據(jù)使用中的特定溶劑/分散介質(zhì)以及膨脹閥的噴嘴幾何形狀，所析出的溶劑/分散介質(zhì)也可在離開膨脹閥時改變成氣體狀態(tài)并且蒸發(fā)或者能以液體狀態(tài)析出。在一實施例中，可重復(fù)地或循環(huán)地執(zhí)行附加的加熱/加壓、保持和降壓步驟或工作循環(huán)，以有效地移除內(nèi)腔殘余溶劑/分散介質(zhì)直至可忽略的數(shù)量。除了將殘余溶劑/分散介質(zhì)從支架的內(nèi)腔空間中移除以外，SCCO2還對于溶解諸如西羅莫司之類的某些藥物來說具有低溶解能力。因此，SCCO2對于在填充過程之后、移除留存在支架外表面上的任何藥物殘渣是有用的。更具體地說，在上述保持階段，SCCO2也溶解任何外部殘余溶劑和小部分的外部藥物殘渣，對于支架外表面產(chǎn)生凈清潔效果。在圖30所示的動態(tài)析出方法中，方法步驟3020、3038A和3038B與上文參照圖29所示方法的步驟2920、2938A和2928B的描述相同。在第一步驟3020中，支架經(jīng)由本文所描述的任何填充方法而填充或加載溶液或懸浮液中的藥物成分。在第二步驟3038A中，將填充溶液/懸浮液的支架放置在析出容器內(nèi)部，加熱至31攝氏度和40攝氏度之間的溫度，然后填充加壓二氧化碳(CO2)至IlOOpsi和9000psi之間的壓力，直到析出容器內(nèi)的溫度和壓力超出CO2的臨界條件為止。在第三步驟3038B中，保持階段持續(xù)，以允許SCCO2滲透支架的內(nèi)腔空間并且溶解從填充過程留下的殘余溶劑/分散介質(zhì)。在一實施例中，保持階段在15分鐘和60分鐘之間。在圖30所示方法的第四步驟3038C中，在SCCO2已滲透中空支架100的內(nèi)腔空間并且溶解殘余溶劑/分散介質(zhì)之后，通過使膨脹閥節(jié)流允許析出容器動態(tài)地流動，同時通過新鮮供給SCCO2的持續(xù)流入來維持析出容器的壓力。SCCO2的持續(xù)流體通過將加壓二氧化碳持續(xù)地施加于析出容器并且使膨脹閥節(jié)流來實現(xiàn)，以控制材料從析出容器的離開。在該實施例中，由于上游進(jìn)口閥和下游出口閥都保持打開，因而析出容器從不被允許在析出過程中降壓。為了在動態(tài)析出過程中提供新鮮供給的SCCO2, CO2泵將新鮮SCCO2持續(xù)地添加至析出容器。在本發(fā)明的各實施例中，靜態(tài)和/或動態(tài)SCCO2析出方法能以一個或多個循環(huán)在填充支架上執(zhí)行在30分鐘和120分鐘之間的總時間、以2000psi和6000psi之間的壓力執(zhí)行。SCCO2析出方法將內(nèi)腔溶劑水平減小至不明顯的數(shù)量。此外，在各種實施例中，本文所描述的一個或多個清潔方法可在SCCO2析出方法之后執(zhí)行，以清潔中空支架的外部。溶劑析出克利歐伐克升華的實施例參見圖31和32，示出根據(jù)本發(fā)明的實施例使用克利歐伐克升華來析出內(nèi)腔殘余 溶劑的方法。更具體地說，在圖32所示方法的第一步驟3220中，支架經(jīng)由本文所描述的適用于溶液的填充方法而填充或加載包括藥物成分的溶液，使得中空線材102的內(nèi)腔空間填充藥物溶液。在一個實施例中，藥物溶液包括乙腈和西羅莫司。在填充之后，圖32所示方法的第二步驟3238A是冷卻中空支架100，以從溶液中沉淀出藥物。具體地說，參見圖31，示出適合于執(zhí)行圖32所示方法的克利歐伐克升華步驟3238A-3238C的設(shè)備2713。一個或多個填充支架放置到試樣支持器2711。在一個實施例中，附加的藥物溶液可添加至試樣支持器2711，以使經(jīng)填充支架浸在藥物溶液內(nèi)。將經(jīng)填充支架浸在藥物溶液中防止支架的外表面變干，而支架外表面變干會在藥物輸送側(cè)部開口104之上產(chǎn)生干燥藥物澆鑄層，由此堵住開口并阻礙溶液被移除。然后，試樣支持器2711加載到位于設(shè)備2713的處理腔室2709內(nèi)的冷卻板2701上并且經(jīng)由冷卻劑冷卻，而冷卻劑經(jīng)由冷卻劑供給管線2706和冷卻劑返回管線2708循環(huán)。在一個實施例中，為了在試樣支持器2711加載到冷卻板2701上的過程中使溶劑蒸發(fā)程度最小化，設(shè)備2713可包括特定的預(yù)調(diào)節(jié)步驟，其中加壓惰性氣體、即環(huán)境壓力之上的壓力引入處理腔室2709中。惰性氣體的示例包括但不限于氬氣、氦氣和氮?dú)狻ｎA(yù)調(diào)節(jié)步驟持續(xù)，直到試樣支持器2711加載到冷卻板2701上且處理腔室2709相對于環(huán)境閉合為止。在另一實施例中，預(yù)調(diào)節(jié)步驟還可進(jìn)一步持續(xù)，直到試樣支持器2711由冷卻板2701冷卻且從藥物溶液中沉淀出藥物為止?？蓪μ幚砬皇?709的溫度和壓力進(jìn)行控制和操縱，使得藥物溶液的溫度足以使藥物從溶劑中沉淀出。更具體地說，雖然溫度是沉淀的關(guān)鍵因素，但仍需要壓力控制，以達(dá)到發(fā)生沉淀所需的溫度，由此既需要控制處理腔室2709的溫度又需要控制其壓力。冷卻板2701的溫度可通過冷卻劑溫度來控制，且可經(jīng)由真空泵2707來對通過冷卻劑供給管線2706和冷卻劑返回管線2708所供給的冷卻劑數(shù)量和處理腔室2709的壓力進(jìn)行控制。此外，可使用熱電偶2704來監(jiān)測冷卻板2701的溫度，并且可使用壓力傳感器2705來監(jiān)測處理腔室2709內(nèi)的壓力。在一個實施例中，對于乙腈和西羅莫司的藥物溶液來說，在冷卻板2701溫度大約是-20攝氏度且處理腔室2709的壓力是600托的條件下發(fā)生藥物沉淀。由冷卻板2701提供的冷卻速率可被控制或足夠低，以確保在冷凍溶劑之前經(jīng)沉淀的藥物能從溶劑中沉淀或空間地分離，使得在溶劑升華過程中藥物夾帶程度最小化。在溶液接近藥物將沉淀的狀況時，冷卻速率的控制更為重要。
在沉淀之后，治療物質(zhì)或藥物處于固態(tài)，而溶劑以液態(tài)同時存在于支架的內(nèi)腔空間和支架的外部上。通過使藥物從溶劑中沉淀出來，藥物和溶劑分離，且在干燥情形下不會形成干燥藥物澆鑄層而堵住開口 104。如圖32所示，該過程的第三步驟3238B還包括冷卻支架100以固化或冷凍溶劑。對支架進(jìn)行進(jìn)一步冷卻以冷凍溶劑，由此將經(jīng)沉淀藥物和溶劑部分的相對位置進(jìn)行鎖定。為了冷凍溶劑，試樣支持器2711應(yīng)達(dá)到溶劑熔點(diǎn)之下的溫度。根據(jù)溶劑，會需要使試樣支持器2711的溫度達(dá)到-150攝氏度和O攝氏度之間的溫度。溶劑的示例包括但不局限于甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乳酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、己烷和水。以下標(biāo)準(zhǔn)列出了這些代表性溶劑的熔點(diǎn)溫度。
權(quán)利要求
1.一種將治療物質(zhì)加載到中空線材的內(nèi)腔空間內(nèi)的方法，所述中空線材形成用于藥物輸送的中空支架，所述方法包括如下步驟 制備治療物質(zhì)和分散介質(zhì)的懸浮液； 將所述懸浮液放置在高壓填料単元內(nèi)； 使所述中空線材的第一端流體地連接于所述填料単元，使得所述中空線材的所述內(nèi)腔空間與所述懸浮液流體連通； 將具有釉料的端部接頭附連于所述中空線材的第二端，其中將所述釉料的孔尺寸選定成在允許所述分散介質(zhì)通過其中的同時，防止所述治療物質(zhì)的顆粒通過其中；以及 將所述填料単元加壓至迫使所述懸浮液進(jìn)入所述中空線材的所述內(nèi)腔空間的填料壓力，藉此在所述治療物質(zhì)與在所述中空線材的第二端處受迫通過所述釉料的所述分離介質(zhì)分離時，所述治療物質(zhì)填塞到所述中空線材的所述內(nèi)腔空間內(nèi)。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，還包括以下步驟 將所述填料単元減壓至環(huán)境壓力；以及 隨后使所述填料単元返回至所述填料壓カ。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在干，以脈沖方式周期性地重復(fù)對所述填料単元進(jìn)行減壓并隨后使其返回至所述填料壓カ的步驟，以助于對所述內(nèi)腔空間進(jìn)行均勻的填料。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述填料壓カ逐漸地増大，以至于對所述內(nèi)腔空間進(jìn)行均勻的填料。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，還包括以下步驟 將真空施加于所述釉料的低壓側(cè)，以助于通過所述中空線材的所述內(nèi)腔空間抽吸所述懸浮液。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述中空線材以直的構(gòu)造附連在所述填料単元和所述端部接頭之間。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述中空線材以管狀支架構(gòu)造附連在所述填料単元和所述端部接頭之間。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述治療物質(zhì)是西羅莫司，而所述分散介質(zhì)是こ醇和C5至ClO鏈烷中的ー種。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述治療物質(zhì)是西羅莫司，而所述分散介質(zhì)是丙醇和己燒。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述治療物質(zhì)是西羅莫司，而所述分散介質(zhì)是水。
11.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述中空線材的所述內(nèi)腔空間具有O.0015至O. 004英寸的直徑。
12.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述治療物質(zhì)的顆粒具有在I微米至50微米范圍內(nèi)的直徑。
13.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在干，所述中空線材沿其長度具有多個側(cè)部開ロ，所述多個側(cè)部開ロ被臨時堵住，使得所述懸浮液在加壓步驟的過程中的泄漏最小化。
全文摘要
披露用于將治療物質(zhì)或藥物加載到中空線材的內(nèi)腔空間內(nèi)的方法和設(shè)備，該中空線材沿其長度具有多個側(cè)部開口，形成帶有多個側(cè)部藥物輸送開口的藥物洗脫中空支架。將藥物加載到中空支架的內(nèi)腔空間內(nèi)包括藥物填充步驟，其中藥物與溶劑或分散介質(zhì)混合。在逆向填充處理和/或正向填充處理中，內(nèi)腔空間可填充藥物溶液或懸浮液。在藥物填充步驟之后，執(zhí)行溶劑或分散介質(zhì)析出步驟，以從內(nèi)腔空間內(nèi)析出溶劑或分散介質(zhì)，使得僅僅藥物保留在中空支架內(nèi)?？蓪τ谥锌罩Ъ艿耐獗砻鎴?zhí)行支架清潔步驟。
文檔編號A61L31/16GK102665782SQ201080052721
公開日2012年9月12日 申請日期2010年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月20日
發(fā)明者D(S)·楚, J·E·米切爾, J·彼德森, J·特拉伊尼亞 申請人:麥德托尼克瓦斯科爾勒公司