專利名稱：：含有發(fā)射正電子的無機(jī)顆粒的組合物及其在醫(yī)學(xué)中尤其是對(duì)于診斷過程的應(yīng)用的制作方法含有發(fā)射正電子的無機(jī)顆粒的組合物及其在醫(yī)學(xué)中尤其是對(duì)于診斷過程的應(yīng)用
背景技術(shù)：
：正電子發(fā)射斷層成像(PET)核素50多種已知的正電子輻射體中只有少數(shù)幾種可用于醫(yī)學(xué)目的。當(dāng)今最為重要的PET核素是[18]F、[11]C、[13]N和[15]0，這些核素以半衰期極短著稱，所述半衰期從[18]F的半衰期為約110分鐘直至[15]0的半衰期為約2分鐘。雖然很短的半衰期對(duì)準(zhǔn)備及測(cè)量技術(shù)評(píng)估要求甚高，但對(duì)于患者的好處是，由于暴露時(shí)間很短，所受的輻射傷害很小。這些PET核素的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，原則上可以將用它們來對(duì)每種有機(jī)分子進(jìn)行放射性標(biāo)記。每種有機(jī)分子均具有一個(gè)或多個(gè)碳原子(通常為[12]C)，其中一個(gè)可以利用[11]C來替代；此外，許多有機(jī)分子帶有氧原子或者氮原子。雖然氟在天然化合物及合成化合物中是比較少見的，但是可以采用置換氫原子或者羥基基團(tuán)的方式，比較容易地將氟植入到有機(jī)分子之中。由于[18]F的比較長(zhǎng)的半衰期使得以[18]F標(biāo)記的放射性藥物的制備和應(yīng)用變得容易，所以最為常用的是PET核素。由此，主要使用正電子輻射體來標(biāo)記內(nèi)生的化合物，例如碳水化合物、氨基酸、酶、荷爾蒙或者神經(jīng)遞質(zhì)，但也可以標(biāo)記其它藥物，其中，無需使所述物質(zhì)的結(jié)構(gòu)及其生化和藥理特性明顯變化。被標(biāo)記物質(zhì)的絕對(duì)給藥量很少(在微摩爾范圍內(nèi))，從而不會(huì)影響生理濃度。制備正電子輻射體由于所有醫(yī)用正電子輻射體均具有極短的半衰期，因此無法提前保有，而是必須現(xiàn)場(chǎng)個(gè)別地制備。因?yàn)闉榇诵枰褂昧Ｗ蛹铀倨?通常是回旋加速器)，因此僅少數(shù)PET中心大多在較大的大學(xué)醫(yī)院中。在對(duì)[18]F離子進(jìn)行制備的示例中，應(yīng)對(duì)這種所謂的靶反應(yīng)進(jìn)行解釋。經(jīng)加速后的一個(gè)質(zhì)子在靶中轟擊富含[18]0的水的一個(gè)[18]0原子。在發(fā)射一個(gè)中子的同時(shí)，產(chǎn)生一個(gè)氟原子[18]F:18/80+p—18/9F+n該氟原子帶負(fù)電荷，并且作為[18]F氟化物水性溶液離開靶。[18]氟在PET放射性藥物制備過程中是一定起作用的。[18]F也是唯一的正電子輻射體，該正電子輻射體能夠利用回旋加速器在一定范圍內(nèi)從PET中心傳送到另一個(gè)核醫(yī)學(xué)設(shè)備。在此，可以提供施用就緒的放射性藥物，或者也可提供輻照產(chǎn)物(通常為[18]氟化物)，從而固有的放射化學(xué)合成當(dāng)場(chǎng)發(fā)生。正電子輻射體[11]C、[13]N和[15]0由于半衰期很短而只能在PET中心制備以供立即使用。放射化學(xué)合成回旋加速器的靶中產(chǎn)生的放射性核素在極少情況下就已是放射性藥劑。因此，隨后還要將其植入到有機(jī)化學(xué)化合物之中(有機(jī)化學(xué)結(jié)構(gòu)與無機(jī)化學(xué)結(jié)構(gòu)相對(duì)照而言)。通常將閃爍照相術(shù)中所用的锝同位素Tc-99m絡(luò)合連接到一種受體特異性載體物質(zhì)上，通過共價(jià)鍵將PET核素整合到放射性藥物之中。為此需要進(jìn)行如下化學(xué)合成，就此而言這種化學(xué)合成與制備化學(xué)的常規(guī)反應(yīng)沒有區(qū)別，因?yàn)榉派湫栽睾臀镔|(zhì)具有與其非放射性類似物相同的化學(xué)性質(zhì)。但由于源自初始活性(StartaktivitSt)的輻射劑量通常遠(yuǎn)大于允許極限值，所以幾乎所有常規(guī)制備的PET放射性藥物都不是以手工方式制備，而是以遙控的方式借助自動(dòng)合成模塊或者通過機(jī)器人來制備。所有自動(dòng)合成模塊的工作原理本質(zhì)上總是相同的。合成模塊可用來將液體從一個(gè)容器運(yùn)送到另一個(gè)容器之中，對(duì)其進(jìn)行攪拌、加熱、冷卻、濃縮、萃取、(消毒)過濾以及灌裝。合成結(jié)束之后所需的沖洗和凈化過程同樣也應(yīng)當(dāng)盡可能自動(dòng)地進(jìn)行并且迅速而簡(jiǎn)單地完成，從而可以在很短時(shí)間段之內(nèi)在設(shè)備中再次進(jìn)行合成。最后通常需要通過(同樣也是自動(dòng)化的)制備型液相層析儀(HPLC)來提純產(chǎn)物。最后，加入相應(yīng)量的食鹽(溶液)使得放射性藥物的水性溶液等滲化(isotonisieren)，并且通過無菌過濾器將所述水性溶液壓入到分裝瓶之中。稱得上是最為重要的PET放射性藥物的有■[11]C_蛋氨酸，作為氨基酸代謝過程中的重要標(biāo)記物，■1-[11]C_醋酸鹽，用于心臟診斷，■[15]0-標(biāo)記的水，用于診斷血流不暢，以及■[18]F-氟-多巴(DOPA)，用于早期診斷帕金森病和其它多巴胺疾病。■[18JF-2-氟-2-脫氧葡萄糖(FDG)—定是最為重要的PET放射性藥物，主要用于腫瘤診斷，但也可用于其它領(lǐng)域(見下)。除此之外，重要的是所有用于人體診斷的放射性藥物的特征，尤其是PET放射性藥物的如下特征所有物質(zhì)僅具有單一標(biāo)記，該單一標(biāo)記具有對(duì)于診斷有效的核素。據(jù)此，每個(gè)分子最多能發(fā)射一種可用于診斷的信號(hào)。核醫(yī)學(xué)診斷將放射性物質(zhì)(放射性藥物)施用到人體之中是所有核醫(yī)學(xué)檢查的前提條件。通常采用靜脈給藥方式，借助血液將放射性藥物或多或少均勻地分布于整個(gè)體內(nèi)。由于放射性藥物的生物學(xué)作用，或者由于對(duì)于確定物質(zhì)和受體特定的親和性，因此會(huì)引起不均勻的重分布，這種情況可通過外部檢測(cè)器或者斷層成像儀根據(jù)放射性輻射而被檢測(cè)出來，從而推斷出被檢查器官和身體區(qū)域的功能狀況。使用FDG-PET診斷腫瘤最為常用的PET放射性藥物是[18]F-2-氟_2_脫氧葡萄糖，通常簡(jiǎn)稱為FDG，這在此是一種葡萄糖分子，在其C2處攜帶一個(gè)放射性[18]F原子以取代OH基團(tuán)。經(jīng)過靜脈使用之后，主要聚集在對(duì)葡萄糖需求提高的細(xì)胞之中。身體不會(huì)區(qū)分“普通”葡萄糖和[1S]F標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖。由于在一些腫瘤類型的腫瘤細(xì)胞中存在物質(zhì)代謝增強(qiáng)，所吸收的葡萄糖或者FDG多于沒有變異的細(xì)胞，因此FDG-PET可以定位腫瘤。但是放射性葡萄糖異常變濃并非一定意味著存在腫瘤。例如FDG會(huì)大量非特異性富集在大腦之中，這一方面使得神經(jīng)病學(xué)問題的檢查難以進(jìn)行，并且也會(huì)使得腦組織承受大量的輻射傷害。除此之外，F(xiàn)DG-PET輔助的診斷法僅對(duì)葡萄糖吸收量提高的腫瘤類型有效，因此無法定位緩慢生長(zhǎng)的腫瘤。測(cè)量技術(shù)發(fā)射的正電子在組織中的活動(dòng)范圍最多僅有幾個(gè)毫米，直至該正電子與一個(gè)電子相撞變成兩個(gè)在相反方向上飛行的Y-量子。從正電子發(fā)射直至質(zhì)變?yōu)閮蓚€(gè)Y-量子的全部過程大約持續(xù)10_10秒(0.Ins)。重合檢測(cè)器或者配對(duì)檢測(cè)器用來通過PET來指示Y-量子。如果成180°角度定位的兩個(gè)單一檢測(cè)器中的每個(gè)檢測(cè)器均在大約為IOns的極短時(shí)間間隔內(nèi)記錄到一個(gè)限定能量的Y-量子，就能推斷出在兩個(gè)檢測(cè)器之間的連線上的某處發(fā)生了正電子衰變。除了檢測(cè)
技術(shù)領(lǐng)域：
的局限之外，本征分辨率極限還由正電子在周圍介質(zhì)(組織，組織液，血液等)中的平均自由行程來確定。如果能夠增大正電子衰變的環(huán)境中的電子密度，那么正電子與電子相互作用的幾率就會(huì)增大。這樣就能縮短平均自由行程，從而改善分辨率極限以達(dá)到更小的數(shù)值?？偠灾F(xiàn)有技術(shù)尤其具有下述缺點(diǎn)和局限現(xiàn)有技術(shù)僅介紹了由有機(jī)化學(xué)物質(zhì)的數(shù)量所構(gòu)成的診斷手段。制備有機(jī)物質(zhì)需要執(zhí)行耗費(fèi)時(shí)間的多道合成和提純步驟，這導(dǎo)致由于核素的半衰期很短，對(duì)于診斷有效的產(chǎn)物的收率隨著制備時(shí)間增加而變低。此外，常用的PET診斷試劑(FDG)會(huì)大量非特異性地富集在大腦之中，這一方面使得神經(jīng)病學(xué)問題的檢查難以進(jìn)行，并且也會(huì)使得腦組織承受大量輻射傷害。除此之外，F(xiàn)DG-PET輔助診斷法僅對(duì)葡萄糖吸收量提高的腫瘤類型有效，因此對(duì)緩慢生長(zhǎng)腫瘤的定位大大受限。由于按照現(xiàn)有技術(shù)用于人體診斷的放射性藥物，尤其是PET放射性藥物僅具有單一標(biāo)記，該單一標(biāo)記具有對(duì)于診斷有效的核素，因此每個(gè)分子最多能發(fā)射一個(gè)可用于診斷的信號(hào)。除此之外，有機(jī)PET放射性藥物還具有類似于周圍組織的電子密度。因此無法改善空間分辨率。
發(fā)明內(nèi)容由此，本發(fā)明的目的在于找出新型的可醫(yī)用尤其是可診斷用的制劑。因此，本發(fā)明的主題是一種含有顆粒無機(jī)基質(zhì)的藥劑，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，也含有正電子發(fā)射核素的部分，其中，每個(gè)顆粒無機(jī)基質(zhì)的正電子發(fā)射核素的數(shù)目?jī)?yōu)選大于等于1。顆粒無機(jī)基質(zhì)的可行結(jié)構(gòu)類型既可以包括晶體結(jié)構(gòu)，也可以包括無定形結(jié)構(gòu)或者是兩者兼有的混合結(jié)構(gòu)。這一概念不僅包括膠體、溶膠、懸液、納米懸液，也包括無定形顆粒和晶體顆粒。每個(gè)顆粒無機(jī)基質(zhì)在醫(yī)學(xué)上，尤其是診斷上可用的正電子發(fā)射核素的數(shù)目?jī)?yōu)選為1至10，000，000，特別優(yōu)選為5至1，000，000，尤其優(yōu)選為10至100，000。根據(jù)本發(fā)明的顆粒(以下也指顆粒無機(jī)基質(zhì))主要(參見結(jié)構(gòu)類型定義)由難溶于水和生理液體的無機(jī)化合物構(gòu)成，所述無機(jī)化合物例如是黃玉(Al2F2)[SiO4]和錐冰晶石Na[Al3F4]，優(yōu)選是銀晶石Al3(PO4)2(0H,F)2、碳酸鈣CaCO3、磁赤鐵礦、-Fe2O3，特別優(yōu)選是沸石，通式為Mn[(AlO2)x(Si02)y](M=金屬，例如Na)、磁鐵礦Fe3O4和硫酸鋇BaSO4,以尤其特別優(yōu)選是磷酸鎵GaP04、磷灰石或者含氟羥基磷灰石Ca5(PO4)3(0H,F)=3Cas(PO4)2*Ca(OH,F)2以及螢石CaF2。特別優(yōu)選的是，正電子發(fā)射核素選自:[15]0、[30]P、[13]N、[65]Ga、[11]C、[131]Ba、[26JA1以及[68]Ga和[18]F。因此，可用于根據(jù)本發(fā)明的顆粒的可醫(yī)用尤其是可診斷用核素是[15]0、[30]P、[13]N，優(yōu)選是[65]Ga、[ll]C，特別優(yōu)選是[131]Ba、[26]A1，以及尤其優(yōu)選是[68]Ga或[18]F。除此之外，也可以使用專業(yè)人士已知的所有醫(yī)用同位素來制備根據(jù)本發(fā)明的顆粒。表1所示為一些同位素的摘錄。表1可用同位素摘錄(非完整選擇)s=秒、；m=分中；d=天；a=年同位素I半衰期衰變能(MeV)~~自旋宇稱衰變類型或者頻率(％)31S2.572s5.3961/2+K/β+=100~150122.24s2.754/21K/β+=10030Ρ2.498m4.2321+K/β+=100~13Ν9.965m2.220/21K/β+=10065Ga15.2m3.255/21K/β+=100~ITc20.39m1.982/21K/β+=10068Ga67.629m2.9211+K/β+=100~18F109.77m1.6561+K/β+=100~131Ba11.50d/2+K/β+=10026A17.17·105a4.0045+K/β+=100122Ba1.95m0+K/β+=100123Ba277m/2+K/β+=100124Ba11.Om0+K/β+=100<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的顆粒的直徑在0.Inm至100μm范圍內(nèi)，優(yōu)選在Inm至10μm范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在Inm至1μm范圍內(nèi)。在根據(jù)本發(fā)明的藥劑的優(yōu)選實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的顆粒包覆在藥用外套之中。根據(jù)本發(fā)明，所述外套選自合成聚合物或者共聚物、淀粉或者其衍生物、葡聚糖或者其衍生物、環(huán)糊精或者其衍生物、脂肪酸、多糖、卵凝脂，或者甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯或者其衍生物或混合物。所述合成聚合物或者共聚物可以選自聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚氧乙烯及其衍生物、聚氧丙烯及其衍生物、非離子表面活性物質(zhì)、聚乙二醇硬脂酸酯(35-80)、聚乙烯醇、多聚蔗糖、聚羥烷基甲基丙烯酰胺、乳酸與羥基乙酸的共聚物、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甘油、多羥基化的聚乙烯基質(zhì)、聚羥乙基天冬酰胺、聚氨基酸、苯乙烯酸與馬來酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、羧基多糖以及聚酸酐。所述淀粉衍生物可以選自淀粉-2-羥甲基醚以及羥乙基淀粉。所述葡聚糖或者其衍生物可以選自半乳糖基化的葡聚糖、乳糖基化的葡聚糖、胺化的葡聚糖、帶SH基團(tuán)的葡聚糖、帶羧基基團(tuán)的葡聚糖、帶乙醛基團(tuán)的葡聚糖、生物素化的葡聚糖。所述環(huán)糊精可以選自β(beta)-環(huán)糊精以及羥丙基環(huán)糊精。所述脂肪酸可以選自月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸、失水山梨醇單月桂酯、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯以及失水山梨醇單硬脂酸酯。按照本發(fā)明所述藥劑的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，將無機(jī)顆粒偶聯(lián)到靶特異性配體上。所述配體可以選自蛋白質(zhì)、抗體、抗體片段、肽、適體、Darpine以及與疾病特異性受體之間有很高親和性的其它分子。具有受體親和性的相應(yīng)分子對(duì)于專業(yè)人士是公知的。在此，應(yīng)對(duì)根據(jù)本發(fā)明的顆粒的結(jié)構(gòu)類型或?qū)嵤┓绞竭M(jìn)行說明(參見附圖1和2)對(duì)附圖1和2的說明附圖1類型1說明了根據(jù)本發(fā)明的如下顆粒，所述顆粒由難溶于水的上述無機(jī)化合物(C)構(gòu)成，這些化合物均不含穩(wěn)定劑且具有抗凝作用。所吸附的水分子或者/以及顆粒表面的電荷有助于使顆粒穩(wěn)定化(也被稱之為溶膠的體系)。附圖1類型2所示為根據(jù)本發(fā)明的如下顆粒，所述顆粒利用具有抗聚集作用的界面活性分子而穩(wěn)定化。除了可以靜脈施用的常見穩(wěn)定劑(例如泊洛沙姆)之外，也可以使用特別定制的嵌段共聚物。這里值得一提的例如有雙親水A-嵌段-B-共聚物，該共聚物的嵌段A具有配位/穩(wěn)定的能力，而第二個(gè)嵌段B則可防止顆粒聚集，且通常由聚乙二醇(PEG)構(gòu)成。除此之外，還可以用其它材料涂覆根據(jù)本發(fā)明的顆粒，例如可以使用常規(guī)的涂層材料，如碳水化合物、聚乙二醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸、脂肪酸、硅或者/和硅烷等。附圖1類型3所示為根據(jù)本發(fā)明的顆粒的另一種實(shí)施方式，這種顆粒具有靶特異性的顆粒結(jié)構(gòu)，以附加偶聯(lián)特異性配體的方式獲得所述顆粒。這些配體可以是例如抗體、抗體片段、肽、適體、Darpine或者與疾病特異性受體之間有很高親和性的其它小分子。不僅可以通過化學(xué)修飾用于穩(wěn)定化的物質(zhì)的方式偶聯(lián)這些配體，而且也可將其直接錨定在根據(jù)本發(fā)明的顆粒上。根據(jù)本發(fā)明的顆粒的核附加地可以由兩種不同的材料構(gòu)成(核-覆蓋物結(jié)構(gòu)；附圖2類型1.1,1.2,1.3)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，內(nèi)側(cè)C2(或者外側(cè)Cl)可以由另一可用于診斷的藥劑構(gòu)成。例如可以使用磁鐵礦(如Resovist或Supravist，德國(guó)Schering股份公司)作為成核晶種，然后將上述難溶的無機(jī)化合物沉淀或者涂覆到該晶種上。在另一種實(shí)施方式中，類型1.1、1.2和1.3的根據(jù)本發(fā)明的顆粒的覆蓋物可以由任何一種可藥用的外套構(gòu)成。本發(fā)明的主題同樣涉及一種可藥用組合物，包含在該組合物中的顆粒至少有0.001%是根據(jù)本發(fā)明的顆粒。這就是說，在某種可藥用組合物中也許只要有小部分的包含在根據(jù)本發(fā)明的藥劑中的顆粒，就足以使得這種組合物可用于進(jìn)行診斷或治療。如果將根據(jù)本發(fā)明的顆粒與PET示蹤劑市場(chǎng)的現(xiàn)有技術(shù)，即FDG進(jìn)行比較，就能說出一系列優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)從根據(jù)本發(fā)明的顆粒的顆粒特征得出。1.制備簡(jiǎn)單與FDG相對(duì)照的是，為了制備無機(jī)納米顆粒，不需要有機(jī)合成步驟，也不需要進(jìn)行提純。根據(jù)本發(fā)明的無機(jī)顆粒PET示蹤劑能在室溫下自發(fā)形成。例如可在羥基磷灰石中加入同位素(例如[18]F)，然后混合已在"cold-kit"(試劑盒)中預(yù)先配制的析出物。這樣配送中心(DistributionCenter)或者核醫(yī)學(xué)醫(yī)師就可以節(jié)約資源?！癈old-Kit"(試劑盒)在這里表示顆粒無機(jī)基質(zhì)起初不具有放射性顆粒。此后可在即將使用藥劑之前，以離子形式加入相應(yīng)的放射性核素引入放射性離子，其中，所述放射性離子在交換反應(yīng)過程中占據(jù)無機(jī)基質(zhì)中的晶格空位，而在這里不會(huì)干擾無機(jī)基質(zhì)的超結(jié)構(gòu)。2.制備時(shí)間短根據(jù)本發(fā)明的顆粒配方的制備時(shí)間至少比用來合成和提純相同活性FDG所需的時(shí)間少10倍，也就是當(dāng)交貨時(shí)間相同時(shí)，給客戶提供更多有效產(chǎn)物。納米顆粒的制備時(shí)間取決于無機(jī)基質(zhì)的沉淀速度，通常少于5分鐘，優(yōu)選少于1分鐘，特別優(yōu)選少于10秒。例如按照沉淀反應(yīng)方程混合氯化鈣與氟化鈉的水性溶液之后，就會(huì)在一秒鐘之內(nèi)自發(fā)形成氟化鈣顆粒。3.可用時(shí)間較長(zhǎng)例如同位素[18]F的半衰期盡管是自然常數(shù)(tl/2約為110分鐘)，但是由于可通過制備過程控制顆粒尺寸，根據(jù)本發(fā)明的顆粒在可診斷用配方中可含有數(shù)十萬個(gè)[18]F個(gè)原子。這就意味著每個(gè)藥理活性顆粒在PET成像過程中的活性時(shí)間也比一個(gè)單一[18]F標(biāo)記的示蹤劑長(zhǎng)數(shù)十萬倍。如果使用昂貴的生物分子(如抗體)與PET同位素所構(gòu)成的11軛合物，則特別有利于商業(yè)應(yīng)用。也能夠利用PET成像在生物體中較長(zhǎng)時(shí)間追蹤經(jīng)過標(biāo)記的細(xì)胞。4.被動(dòng)靶向健康血管具有封閉的內(nèi)皮。這些血管十分致密，可將較大的分子(如白蛋白或者納米顆粒)留在血流之中。腫瘤中的血管內(nèi)皮具有微孔，較小的根據(jù)本發(fā)明的顆?？梢酝ㄟ^這些微孔輕易從血流滲入到組織之中。此外由于腫瘤組織中的淋巴輸送量降低，因此根據(jù)本發(fā)明的顆粒就會(huì)聚集在腫瘤之中(僅通過恰當(dāng)?shù)募{米級(jí)的尺寸即可)。5.特性納米顆粒適合用于細(xì)胞相關(guān)的靶向，也就是說，視尺寸、表面結(jié)構(gòu)以及表面電荷而定，RES的細(xì)胞可以吸收這些顆粒。在此，即在注射了所述配方之后，可以直接用根據(jù)本發(fā)明的顆粒來標(biāo)記血液中循環(huán)的巨噬細(xì)胞。例如這樣就能對(duì)伴隨巨噬細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)的炎癥過程進(jìn)行成像。6.分子成像平臺(tái)除了被動(dòng)靶向和細(xì)胞靶向方法之外，根據(jù)本發(fā)明的顆粒還可用來對(duì)無機(jī)顆粒進(jìn)行靶向定位。將疾病特異性配體連接到根據(jù)本發(fā)明的顆粒的表面上，就能在例如細(xì)胞表面上實(shí)現(xiàn)受體的主動(dòng)靶向。7.大腦中較小的輻射傷害；與現(xiàn)有技術(shù)(FDG)的不同之處在于，根據(jù)本發(fā)明的顆粒不會(huì)非特異性富集在大腦之中。這一方面可減小大腦承受的輻射傷害，另一方面又能檢查神經(jīng)病學(xué)問題。8.可檢測(cè)極小的病灶除了其它因素之外，PET的空間分辨率取決于正電子在組織中的平均自由行程(例如若為來自[18]F的正電子，則大約為3mm)。例如由于FDG的[18]F同位素會(huì)在組織中自由衰變，因此會(huì)使得分辨率低于該物理極限。而根據(jù)本發(fā)明的顆粒的同位素則被固定地包納在晶格之中。這樣就可提高正電子與電子的相互作用幾率，并且減小平均自由行程?？梢愿纳芇ET的空間分辨率?？梢赃_(dá)到能夠用來檢測(cè)3mm直徑以下腫瘤的分辨率。視所使用的檢測(cè)器而定，有可能并非在任何情況下均可達(dá)到這種分辨率，但是使用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)器即可達(dá)到這種分辨率。9.擴(kuò)大了使用范圍根據(jù)本發(fā)明的顆粒具有與骨頭相同或者甚至更高的電子密度，也就是說，可以直接在CT中對(duì)顆粒聚集進(jìn)行成像。根據(jù)本發(fā)明的顆粒的非放射性配方(例如由CaF2構(gòu)成，自然界最為常見的氟同位素[19]F，是非放射性的)適用于在F-核磁共振造影術(shù)(MRT)中進(jìn)行成像。10.多模成像尤其是實(shí)施方式1.1、1.2和1.3的根據(jù)本發(fā)明的顆粒(參見附圖2)適合于多模成像，這是因?yàn)檫@些顆粒除了包含正電子輻射體之外，還包含另一可用于診斷的物質(zhì)?？尚械闹苽浞桨赋酥?，本發(fā)明還涉及一種用于制備含有顆粒無機(jī)基質(zhì)的藥劑的方法，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，也含有可用于醫(yī)學(xué)的、正電子發(fā)射核素的部分，所述每種顆粒無機(jī)基質(zhì)的正電子發(fā)射核素的數(shù)目?jī)?yōu)選大于等于1。因此，本發(fā)明的主題同樣是制備根據(jù)本發(fā)明的藥劑的方法，所述方法包括下述步驟中的至少一個(gè)步驟(i)按照沉淀反應(yīng)方程式將至少兩種可溶性鹽的溶液混合，其中，至少一種鹽富含正電子發(fā)射核素，并且其中一種鹽的陽離子與另一種鹽的陰離子沉淀析出，發(fā)射正電子的部分是沉淀化合物的一部分，因此形成一種顆粒無機(jī)基質(zhì)，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，還包含正電子發(fā)射核素的部分，(ii)按照沉淀反應(yīng)方程式生成含有顆粒無機(jī)基質(zhì)的懸液，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，還包含正電子發(fā)射核素的部分，(iii)按照沉淀反應(yīng)方程式將至少兩種可溶性鹽的溶液進(jìn)行混合，生成一種無機(jī)基質(zhì)，并且事后添加呈陰離子或陽離子形式的正電子發(fā)射核素。此外，本發(fā)明的主題同樣是用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥劑的方法，所述方法包括下述步驟中的至少一個(gè)步驟(iv)按照沉淀反應(yīng)方程式混合至少兩種可溶性鹽的溶液，其中至少一種鹽富含至少上述一種正電子發(fā)射核素，并且其中一種鹽的陽離子與另一種鹽的陰離子沉淀析出，發(fā)射正電子的部分是沉淀化合物的一部分，因此形成一種顆粒無機(jī)基質(zhì)，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，還包含上述至少一種正電子發(fā)射核素的部分。(ν)按照沉淀反應(yīng)方程式生成含有顆粒無機(jī)基質(zhì)的懸液，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，還包含上述至少一種正電子發(fā)射核素的部分。(vi)按照沉淀反應(yīng)方程式混合至少兩種可溶性鹽的溶液，生成一種無機(jī)基質(zhì)，并且事后添加呈陰離子或陽離子形式的上述至少一種正電子發(fā)射核素。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以添加穩(wěn)定劑以及/或者載有配體的穩(wěn)定劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，還可以使用非放射性同位素。必要時(shí)可以制備并使用前體作為成核晶種用于根據(jù)本發(fā)明的方法。同樣可以利用交換反應(yīng)來執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的方法，例如可以在微粒結(jié)構(gòu)中將OH離子替換成[18]F離子的交換反應(yīng)。按照本發(fā)明所述的方法，可以通過改變析出物(初始物質(zhì))濃度比例來進(jìn)行顆粒尺寸監(jiān)控。緊隨根據(jù)本發(fā)明的方法之后的可以是通過選擇藥用外套執(zhí)行修飾表面特性的步驟。緊隨該方法之后可以采用專業(yè)人士已知的物理、化學(xué)以及生物化學(xué)方法執(zhí)行連接配體的步驟。按照本發(fā)明所述的方法，可以調(diào)整配方的等滲性。按照根據(jù)本發(fā)明的方法，必要時(shí)可以進(jìn)行滅菌、高溫高壓消毒或者無菌過濾。按照根據(jù)本發(fā)明的方法，可以在另一個(gè)步驟中選擇預(yù)先確定了總顆粒尺寸的無機(jī)顆粒。以下將進(jìn)一步描述根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施方式。(a)一般制備將具有天然同位素分布并且具有所需數(shù)量正電子發(fā)射析出物的兩種水溶性鹽的水性溶液簡(jiǎn)單混合，即可制成上述化合物。例如可在專用混合室中一邊攪動(dòng)或搖動(dòng)一邊以滴入的方式進(jìn)行混合，例如可以使用具有兩個(gè)輸入管、一個(gè)混合室和一個(gè)排出管的(Y形)三通通流混合器，或者使用由微系統(tǒng)技術(shù)公知的微混合器。也可以使用專門用來合成放射性藥物的常見模塊，這是因?yàn)檫@些模塊在結(jié)構(gòu)中包含必要的混合攪拌構(gòu)件。也可以開發(fā)一種集析出物、混合室與施用注射器于一體的輕便混合系統(tǒng)，以簡(jiǎn)單方式制備這里所述的顆粒。混合溶液之后，馬上就會(huì)產(chǎn)生顆粒懸液，制備時(shí)間在幾秒鐘之內(nèi)。(b)必要時(shí)，制備各種不同的結(jié)構(gòu)類型可以不加入穩(wěn)定劑(結(jié)構(gòu)類型1和1.1；附圖1和2)、加入穩(wěn)定劑(結(jié)構(gòu)類型2和2.1；附圖1和2)或者加入載有配體的穩(wěn)定劑(結(jié)構(gòu)類型3和3.1；附圖1和2)來進(jìn)行混合過程。也可以與配體或者改性配體共同沉淀。(c)必要時(shí)附加使用非放射性同位素可以直接利用放射性同位素(例如在回旋加速器中通過核反應(yīng)在水性溶液中產(chǎn)生的[18]F_)由可溶性化合物制備所述顆粒。使用非放射性同位素(例如[19]F_)可以優(yōu)化過程控制。(d)必要時(shí)，制備并使用前體另一種制備方案在于利用用作成核晶種的前體，從而產(chǎn)生一種核_覆蓋物結(jié)構(gòu)?？梢允褂媚繕?biāo)化合物自身(還是具有天然同位素分布)或者使用第二種對(duì)比劑(例如磁鐵礦或者磁赤鐵礦顆粒)作為成核晶種。(e)必要時(shí)，利用交換反應(yīng)進(jìn)行制備可以在事后將無機(jī)基質(zhì)中的非放射性核素替換成根據(jù)本發(fā)明的放射性核素，以便產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的無機(jī)基質(zhì)。以羥基磷灰石為例，使用[18]F_水性溶液就能十分簡(jiǎn)便地實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)類型的完善配方。[18]F_離子交換了替換羥基磷灰石結(jié)構(gòu)中的0H_離子，并且產(chǎn)生顆粒的[18]F-含氟羥基磷灰石Ca5(PO4)3(0H,[18]F)，不會(huì)干擾超結(jié)構(gòu)。(f)必要時(shí)，監(jiān)控顆粒尺寸可以通過析出物(初始物質(zhì))的濃度情況來監(jiān)控納米顆粒的尺寸。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，用在沉淀過程中的、構(gòu)成無機(jī)基質(zhì)的離子優(yōu)選以l*10"nmol/L至40mol/L的濃度添加，該濃度更優(yōu)選為l*10_7mOl/L至lOmol/L，最優(yōu)選為l*10_4mOl/L至lmol/L。在沉淀反應(yīng)過程中調(diào)整確定的離子濃度，就能如上所述地調(diào)整根據(jù)本發(fā)明的顆粒的尺寸。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，特別優(yōu)選添加用在沉淀過程中的、構(gòu)成無機(jī)基質(zhì)的離子，如果使用黃玉(Al2F2)[SiO4]作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為1.1*10_4至184g/L；如果使用錐冰晶石Na[Al3F4]作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為3.9*10_4至180g/L；如果使用銀星石Al3(PO4)2(0H，F(xiàn))2作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為2.1*10_4至343g/L；如果使用碳酸鈣(CaCO3)作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為7.1*10_3至100g/L；如果使用磁鐵礦是(Y-Fe2O3)作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為9.4*10_4至160g/L，如果使用沸石(通式Mn[(AlO2)x(SiO2)y](Μ=金屬，例如Na))作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為1.3*10_4至230g/L;如果使用磁鐵礦(Fe3O4)作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為9.4*10_4至230g/L；如果使用硫酸鋇(BaSO4)作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為9.1*10_3至233g/L；如果使用磷酸鎵(GaPO4)作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為5.2*10_9至164g/L；如果使用磷灰石或者含氟羥基磷灰石(Ca5(PO4)3(0H，F(xiàn))=3Cas(PO4)2^Ca(OHjF)2)作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為1.8*10_4至504g/L；如果使用螢石(CaF2)作為無機(jī)基質(zhì)，則濃度為1.6*10_2至78g/L。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，進(jìn)行沉淀反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0°C至100°C，更優(yōu)選為4°C至60°C，最優(yōu)選為10°C至40°C。(g)必要時(shí)，修飾表面特性可以使用不同的穩(wěn)定劑來確定表面特性。優(yōu)選的是構(gòu)成藥用外套的穩(wěn)定劑。(h)必要時(shí)，連接配體采用常見的物理、化學(xué)以及生物化學(xué)方法來結(jié)合配體。專業(yè)人士均了解相應(yīng)的連接方法。(i)必要時(shí)，調(diào)整等滲性使用可溶性氯化合物或者鈉化合物(或者其它用于等滲化的常見物質(zhì))，可以對(duì)制得配方的稍后等滲性加以考慮。等滲溶液具有與人體血液相同的滲透壓力(大約7.5巴)，并相當(dāng)于濃度約為0.9%的食鹽溶液。(j)必要時(shí)，進(jìn)行滅菌/高溫高壓消毒/無菌過濾可以使用常見方法對(duì)配方(前體或者完善制劑)進(jìn)行滅菌。適合以0.2μm孔徑進(jìn)行無菌過濾，或者在溫度為121°C、壓力為1巴的高壓釜中高溫滅菌15至30分鐘。所述的用于制備的實(shí)施方式和方法指出，根據(jù)本發(fā)明的顆?？梢栽谄渲T如組成、同位素成分尺寸及表面特性的特性方面被以不同配方提供，所述配方由此可以有針對(duì)性地與藥理學(xué)要求相協(xié)調(diào)。根據(jù)本發(fā)明的顆粒的應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的藥劑可在醫(yī)學(xué)中，優(yōu)選作為診斷劑在體內(nèi)及體外使用。特別優(yōu)選用于正電子發(fā)射斷層成像(PET)，也適用于PET-CT成像診斷。根據(jù)本發(fā)明的顆粒不僅可用于藥理學(xué)研究，也可用于獸醫(yī)和人體醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。讓患者服用有效劑量即可進(jìn)行診斷。給藥優(yōu)選采用靜脈給藥方式。于是，經(jīng)過預(yù)先設(shè)定的時(shí)間之后，通過PET或PET-CT，必要時(shí)也可采用其它適當(dāng)方法來測(cè)定根據(jù)本發(fā)明的顆粒在體內(nèi)的分布。專業(yè)人士均了解相應(yīng)的方法。同樣也可將根據(jù)本發(fā)明的藥劑用于局部治療。下面，將舉例說明可行的指示劑和使用機(jī)理。根據(jù)本發(fā)明的顆粒的使用類似用于MRT的膠體，例如Resovist和Supravist(德國(guó)Schering股份公司)可以將根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于所有Resovist(例如檢查肝臟)以及Supravist(例如血管造影)、指示劑之中。根據(jù)本發(fā)明的顆粒的應(yīng)用類似用于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)的膠體，例如NanoCis(CisBio，法國(guó))原則上可將根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于所有NanoCis/NanoCo11指示劑之中，例如前哨淋巴結(jié)檢測(cè)。在前哨淋巴結(jié)檢測(cè)領(lǐng)域，也可將以磁鐵礦為核的核-覆蓋物結(jié)構(gòu)類型用于組合成像方法。將根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于“被動(dòng)靶向，，對(duì)尺寸和表面特性的監(jiān)控使得納米顆粒對(duì)于腫瘤的被動(dòng)靶向具有特別適應(yīng)性。附圖3示意示出被動(dòng)靶向的機(jī)理。對(duì)附圖3的說明健康血管具有封閉的內(nèi)皮。這些血管十分致密，可將較大的分子(如白蛋白或者納米顆粒)留在血流之中。腫瘤中的血管內(nèi)皮具有微孔，較小的根據(jù)本發(fā)明的顆?？梢酝ㄟ^這些微孔輕易從血流滲入到組織之中。此外由于腫瘤組織中的淋巴輸送量降低，因此根據(jù)本發(fā)明的顆粒就會(huì)富集在腫瘤之中(僅通過恰當(dāng)?shù)募{米級(jí)的尺寸即可)。除此之外，腫瘤組織中的特異性環(huán)境還負(fù)責(zé)使根據(jù)本發(fā)明的顆粒具有可用來進(jìn)行診斷的其它特性。將根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于細(xì)胞相關(guān)的靶向視尺寸、表面特性和表面電荷而定，RES的細(xì)胞可吸收根據(jù)本發(fā)明的顆粒。即在注射了所述配方之后，可以直接用根據(jù)本發(fā)明的顆粒來標(biāo)記血液中循環(huán)的巨噬細(xì)胞。例如這樣就能對(duì)伴隨巨噬細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)的炎癥過程進(jìn)行成像。將根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于“主動(dòng)靶向，，可以利用特異性配體靶向識(shí)別組織結(jié)構(gòu)。例如L-選擇素抗體適合用來表達(dá)淋巴結(jié)。ICAM和VCAM均為特異性炎癥標(biāo)記物，也可在檢測(cè)MS時(shí)起到重要作用。除此之外，E-選擇素還適合用來識(shí)別炎癥病灶，也可用來識(shí)別許多腫瘤類型。EDB-纖連蛋白具有血管生成特異性，可以使用anti-⑶105(內(nèi)皮糖蛋白(Endoglin))抗體來表達(dá)乳腺癌。專業(yè)人士均了解其它可用的配體和受體。由于根據(jù)本發(fā)明的顆粒的制備不復(fù)雜，尤其可以通過穩(wěn)定劑變換特異性配體，因此根據(jù)本發(fā)明的顆?？梢宰鳛殪`活的平臺(tái)技術(shù)。將根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于干細(xì)胞成像(干細(xì)胞追蹤)可以使用根據(jù)本發(fā)明的顆粒來標(biāo)記干細(xì)胞。將根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于克服血腦屏障(跨血腦屏障)可以利用文獻(xiàn)公開的跨越策略(例如探路者技術(shù)(PathfinderTechnology))穿越血腦屏障。因此本發(fā)明的主題同樣是可利用正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)對(duì)疾病進(jìn)行診斷的藥齊，所述疾病選自增殖性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、消化道疾病、動(dòng)脈硬化癥、中風(fēng)、梗塞、血管系統(tǒng)病變、淋巴系統(tǒng)病變、胰腺病變、肝臟病變、腎臟病變、大腦病變和膀胱病變，以及電刺激再傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性疾病。所述增殖性疾病選自腫瘤、前癌、發(fā)育異常、子宮內(nèi)膜異位(Endometriose)和組織轉(zhuǎn)化。所述自身免疫性疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疼痛、斑禿、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、異體移植排斥、過敏癥、過敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、老年癡呆癥、克隆氏癥以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡。因此，本發(fā)明的主題同樣是對(duì)疾病進(jìn)行局部治療的藥劑，所述疾病包括增殖性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、消化道疾病、動(dòng)脈硬化癥、中風(fēng)、梗塞、血管系統(tǒng)病變、淋巴系統(tǒng)病變、胰腺病變、肝臟病變、腎臟病變、大腦病變和膀胱病變，以及電刺激再傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性疾病。所述增殖性疾病包括腫瘤、前癌、發(fā)育異常、子宮內(nèi)膜異位和組織轉(zhuǎn)化。所述自身免疫性疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疼痛、斑禿、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、異體移植排斥、過敏癥、過敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、老年癡呆癥、克隆氏癥以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡。此外，通過下述示例闡述本發(fā)明實(shí)施例1納米顆粒氟化鈣CaF2作為PET診斷劑1.1一般說明在將水溶性化合物CaCl2和NaF(使用KF、NH4F或者HF也可進(jìn)行制備)混合之后，CaF2就會(huì)以難溶性化合物形式作為底部沉淀生成(螢石的溶解度在20°C溫度下為17mg/L，在18°C溫度下為16mg/L)，或者以適當(dāng)小的濃度比例混合之后形成膠體分散體(“納米顆粒，，)。沉淀反應(yīng)方程式CaCl2+2F-—CaF2丨+2Cr在有適當(dāng)穩(wěn)定劑(例如泊洛沙姆F68)存在的條件下，也可混合較高濃度情況形成納米顆粒。特別適用的親鈣穩(wěn)定劑例如有聚丙烯酸_嵌段-PEG、磷酸鹽官能化-聚合物_嵌段-PEG、膦酸鹽官能化-聚合物-嵌段-PEG之類的嵌段聚合物。根據(jù)“低分子”溶度積可得出的是羧酸鈣pKL(25°C)=8.1磷酸鈣pKL(25°C)=29.5膦酸鈣pKL(25°C)=52將穩(wěn)定劑與配體-PEG-嵌段_親鈣聚合物類型的靶特異性配體(例如抗體、抗體片段、肽等)進(jìn)行化學(xué)連接，產(chǎn)生能夠朝向目標(biāo)地結(jié)合到患者體內(nèi)相應(yīng)靶上的納米顆粒。[18]F_在化學(xué)上表現(xiàn)為與[19]F_—樣。例如可將[18]F_作為具有所需放射性的H[18]F溶液或者Na[18]F溶液加入Na[19]F_溶液之中進(jìn)行混合，然后經(jīng)過沉淀反應(yīng)形成PET診斷劑。核素[18]F的半衰期約為tl/2=110分鐘。在回旋加速器中進(jìn)行以下靶反應(yīng)之后制備成該核素靶材料靶反應(yīng)產(chǎn)物核素[18]O-H2O...[18]0—(ρ,η)—[18]F…[18]F[18]F在水性溶液中產(chǎn)生[18]F。在此，視回旋加速器的過程控制與結(jié)構(gòu)型式而定，氟化物濃度通常在50至400GBq/μmol之間。1.2執(zhí)行步驟1.2.1不含表面活性劑的CaF2納米顆粒將相應(yīng)量的[18]F溶液與非放射性氟化鈣(KF)溶液混合，產(chǎn)生濃度為0.lmol/L的ImLKF水性溶液。在玻璃瓶中將ImL的KF水性溶液(0.lmol/L)與ImL濃度為0.05mol/L的CaCl2水性溶液通過搖動(dòng)混合。立即形成CaF2納米顆粒，這一點(diǎn)從所產(chǎn)生的分散體的輕微乳濁可以看出(附圖4)。采用動(dòng)態(tài)光散射法(DLS)確定顆粒尺寸分布，得出平均顆粒尺寸為71.5nm(強(qiáng)度加權(quán))。重復(fù)該試驗(yàn)，得出顆粒尺寸為81.7nm。借助薄層色譜法(流動(dòng)相甲醇或者甲乙酮)和一種適當(dāng)?shù)臋z測(cè)器就能看出，所加入的放射性已有90%以上結(jié)合在根據(jù)本發(fā)明的顆粒之中，并且保持在基線上(Rf=0)。在第二個(gè)試驗(yàn)序列中使用氟化鈉(NaF)溶液(0.lmol/L)替代KF溶液來與ImL的CaClyK性溶液(0.05mol/L)混合。在這里，也會(huì)形成CaF2納米顆粒，并且分散體表現(xiàn)出輕微乳濁。采用DLS法測(cè)定的顆粒尺寸為75.9nm。所加入的放射性也有90%以上結(jié)合在根據(jù)本發(fā)明的顆粒之中。1.2.2以表面活性劑穩(wěn)定化的CaF2納米顆粒在玻璃瓶中將ImL具有所需放射性的KF水性溶液(0.lmol/L)與ImL其中預(yù)先溶解了重量百分比為的PluronicF68(也稱作泊洛沙姆188)的CaCljK性溶液(0.05mol/L)通過搖動(dòng)而混合。立即形成CaF2納米顆粒，這一點(diǎn)從所產(chǎn)生的分散體的輕微乳濁可以看出ο所加入的放射性有90%以上都結(jié)合在根據(jù)本發(fā)明的顆粒之中。采用動(dòng)態(tài)光散射法來確定顆粒尺寸分布，得出平均顆粒尺寸為64.5nm(強(qiáng)度加權(quán))。附圖5所示為顆粒尺寸分布示意圖。重復(fù)進(jìn)行七次試驗(yàn)，并且采用DLS法測(cè)定顆粒尺寸。經(jīng)過24小時(shí)之后，重新測(cè)定顆粒尺寸分布。結(jié)果如在表2中所總結(jié)的。表2以F68穩(wěn)定化的CaF2納米在顆粒制備之后并經(jīng)過24小時(shí)之后的平均顆粒尺寸。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>試驗(yàn)序列結(jié)果表明，納米顆粒顆粒尺寸的可重現(xiàn)性極好(變異系數(shù)<%)。室溫下靜置24小時(shí)后的顆粒尺寸平均值為60.3士4.Onm(η=7)，略微升高到64.9士3.5nm(η=6)，但升高幅度在試驗(yàn)序列的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)，因此在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著。因此，CaF2納米顆粒在顆粒尺寸分布方面至少在24小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的。1.2.3對(duì)CaF2納米顆粒顆粒尺寸的監(jiān)控類似于上述試驗(yàn)序列，用濃度較大的KF溶液和CaCl2溶液制備CaF2納米顆粒。與對(duì)可重現(xiàn)性的檢驗(yàn)結(jié)果相結(jié)合地，在附圖6中示出將ImL0.2mol/LKF溶液與0.lmol/LCaCl2溶液混合后或者將0.4mol/LKF溶液與0.2mol/LCaCl2溶液混合后形成的顆粒尺寸(示例1.2.2)。顆粒尺寸隨著濃度增大從大約60nm生長(zhǎng)到大約400nm。示例2難溶性無機(jī)[11]C或[15]0納米顆粒碳酸鹽化合物以及將其用作PET診斷劑示例納米顆粒碳酸鈣CaCO3作為PET診斷劑在回旋加速器中進(jìn)行下列靶反應(yīng)制備核素靶材料靶反應(yīng)產(chǎn)物核素N2+0.5%02···N14—(ρ，α)—Cll...CO2[11]CN2+2%C02...N14—(d，η)—015.··CO2[15]0C[ll]tl/2=20.7分鐘0[15]tl/2=2分鐘沉淀反應(yīng)方程式CO2+H2O<->H2CO3Ca(OH)2+H2C03—CaCO3I+2H20在有適當(dāng)穩(wěn)定劑(例如F68)存在的條件下進(jìn)行沉淀反應(yīng)形成納米顆粒。特別適用的親鈣穩(wěn)定劑例如有聚丙烯酸_嵌段-PEG、磷酸鹽官能化-聚合物-嵌段-PEG、膦酸鹽官能化_聚合物_嵌段-PEG之類的嵌段聚合物。將穩(wěn)定劑與配體-PEG-嵌段-親鈣聚合物類型的靶特異性配體(例如抗體、抗體片段、肽等)進(jìn)行化學(xué)連接，產(chǎn)生能夠朝向目標(biāo)地結(jié)合到患者體內(nèi)相應(yīng)靶上的納米顆粒。示例3納米顆粒的含[18]F的羥基磷灰石化合物(Ca5(PO4)3(C)H,[18]F)以及將其用作PET診斷劑3.1.制備羥基磷灰石顆粒將檸檬酸加入0.1摩爾CaCl2水性溶液之中，使檸檬酸的質(zhì)量百分比濃度為5%。使用0.1摩爾NaOH溶液將PH值調(diào)整為9至11。然后以這種方式制備Na3PO4水性溶液，使溶液中的Ca/P比例為1.67。在室溫下使用磁力攪拌器攪拌的情況下，將Na3PO4溶液滴加到CaCl2溶液之中。產(chǎn)生羥基磷灰石沉淀。3.2.制備含[18]F的羥基磷灰石顆粒將根據(jù)示例3.1所述的分散體與含有所需放射性強(qiáng)度的、也就是具有相應(yīng)濃度的[18]F離子溶液進(jìn)行混合，制備成含[18]F的羥基磷灰石顆粒。通過羥基離子與氟離子交換，形成適合用于成像診斷的含[18]F的羥基磷灰石顆粒。附圖1附圖1類型1描述了根據(jù)本發(fā)明的如下顆粒，所述顆粒由上述組的難溶于水的無機(jī)化合物(C)構(gòu)成，這些化合物(C)均不含穩(wěn)定劑且具有抗凝作用。所吸附的水分子或者/以及顆粒表面的電荷有助于使顆粒穩(wěn)定化(也被稱之為溶膠的體系)。附圖1類型2是根據(jù)本發(fā)明的如下顆粒，所述顆粒利用具有抗聚集作用的界面活性分子得以穩(wěn)定。除了可以靜脈施用的常見穩(wěn)定劑(例如泊洛沙姆)之外，也可以使用特別定制的嵌段共聚物。這里值得一提的例如有雙親水A-嵌段-B-共聚物，所述共聚物的嵌段A具有配位/穩(wěn)定能力，而第二個(gè)嵌段B則可防止顆粒聚集，且通常由聚乙二醇(PEG)構(gòu)成。除此之外，還可以用其它材料涂覆根據(jù)本發(fā)明的顆粒，例如可以使用常規(guī)的涂層材料，如碳水化合物、聚乙二醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸、脂肪酸、硅或者/和硅烷等。附圖1類型3示出根據(jù)本發(fā)明的顆粒的另一種實(shí)施方式，這種顆粒具有靶特異性顆粒結(jié)構(gòu)，所述顆粒結(jié)構(gòu)以附加偶聯(lián)特異性配體的方式獲得。這些配體可以是例如抗體、抗體片段、肽、適體、Darpine或者與疾病特異性受體之間有高親和性的其它小分子。不僅能以對(duì)用于穩(wěn)定化的物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾的方式來偶聯(lián)這些配體，而且也可將配體直接錨定在根據(jù)本發(fā)明的顆粒上。附圖2根據(jù)本發(fā)明的顆粒的核還可以由兩種不同的材料構(gòu)成(核-覆蓋物結(jié)構(gòu)；附圖2類型1.1、1.2、1.3)。在此，在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，內(nèi)側(cè)C2(或者外側(cè)C1)可以由另一種可用于診斷的藥劑構(gòu)成。例如可以使用磁鐵礦作為成核晶種，并且將上述難溶的無機(jī)化合物沉淀或者施加到該成核晶種上。在另一種實(shí)施方式中，類型1.1,1.2和1.3的根據(jù)本發(fā)明的顆粒的覆蓋物可以由任何一種可藥用的外套構(gòu)成。附圖3被動(dòng)靶向機(jī)制的圖示。健康血管具有封閉的內(nèi)皮。這些血管十分致密，并且可將較大的分子(如白蛋白或者納米顆粒)留在血流之中。腫瘤中的血管內(nèi)皮具有微孔，較小的根據(jù)本發(fā)明的顆?？梢酝ㄟ^這些微孔輕易從血流滲入到組織之中。此外，由于腫瘤組織中的淋巴輸送量降低，因此根據(jù)本發(fā)明的顆粒就會(huì)富集在腫瘤之中(僅通過恰當(dāng)?shù)募{米級(jí)的尺寸即可)。附圖4依照示例1.2.1的施用就緒的CaF2分散體的照片。從所形成的分散體的輕微乳濁處可看出CaF2納米顆粒。附圖5依照示例1.2.2的CaF2納米顆粒的示范性顆粒尺寸分布，采用動(dòng)態(tài)光散射法來確定。附圖6結(jié)合類似于依據(jù)示例1、特別是依據(jù)示例1.2.3所介紹的制備說明的11次獨(dú)立試驗(yàn)，對(duì)CaF2納米顆粒的顆粒尺寸進(jìn)行監(jiān)控?？蓪㈩w粒尺寸分布的平均直徑從60nm調(diào)整至大約400nm。權(quán)利要求包含顆粒無機(jī)基質(zhì)的藥劑，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，也包含能用于正電子發(fā)射核素的部分，其中，每個(gè)所述顆粒無機(jī)基質(zhì)的所述正電子發(fā)射核素的數(shù)目?jī)?yōu)選大于等于1，其中，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)選自黃玉(Al2F2)[SiO4]、錐冰晶石Na[Al3F4]、銀晶石Al3(PO4)2(OH，F(xiàn))2、碳酸鈣(CaCO3)、磁赤鐵礦(γ-Fe2O3)、沸石(通式為Mn[(AlO2)x(SiO2)y](M＝金屬，例如Na))、磁鐵礦(Fe3O4)、硫酸鋇(BaSO4)、磷酸鎵(GaPO4)、磷灰石或者含氟羥基磷灰石(Ca5(PO4)3(OH，F(xiàn))＝3Ca3(PO4)2*Ca(OH，F(xiàn))2)以及螢石(CaF2)，并且其中，所述正電子發(fā)射核素選自[15]O、[30]P、[13]N、[65]Ga、[11]C、[131]Ba、[26]Al以及[68]Ga和[18]F。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥劑，其中，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)的直徑為0.Inm至100μm。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的藥劑，其中，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)處于藥用外套之中。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中，將所述顆粒無機(jī)基質(zhì)連接到靶特異性配體上。5.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述藥劑的方法，所述方法包括下列步驟中的至少一個(gè)(i)按照沉淀反應(yīng)方程式將至少兩種可溶性鹽的溶液混合，其中，至少一種鹽富含正電子發(fā)射核素，其中一種鹽的陽離子與另一種鹽的陰離子沉淀析出，并且其中，發(fā)射正電子的部分是沉淀化合物的一部分，由此形成了顆粒無機(jī)基質(zhì)，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，還包含正電子發(fā)射核素的部分；()按照沉淀反應(yīng)方程式形成含有顆粒無機(jī)基質(zhì)的懸液，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，還包含正電子發(fā)射核素的部分；(iii)按照沉淀反應(yīng)方程式將至少兩種可溶性鹽的溶液混合，以形成無機(jī)基質(zhì)，然后添加呈陰離子或陽離子形式的正電子發(fā)射核素。6.藥用組合物，其中，包含在所述藥用組合物中的顆粒至少有0.001%是根據(jù)權(quán)利要求l·至4中任一項(xiàng)所述的顆粒無機(jī)基質(zhì)。7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥劑在診斷成像中的應(yīng)用。8.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥劑在局部治療疾病中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥劑，所述藥劑包含直徑為0.1nm至100μm、優(yōu)選為1nm至10μm、特別優(yōu)選為1nm至1μm的顆粒無機(jī)基質(zhì)，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)例如是黃玉(Al2F2)[SiO4]和錐冰晶石Na[Al3F4]，優(yōu)選是銀星石Al3(PO4)2(OH，F(xiàn))2、碳酸鈣CaCO3、磁赤鐵礦γ-Fe2O3，特別優(yōu)選是沸石，通式為Mn[(AlO2)x(SiO2)y](M＝金屬，例如Na)、磁鐵礦Fe3O4和硫酸鋇BaSO4，尤其特別優(yōu)選是磷酸鎵GaPO4、磷灰石或含氟羥基磷灰石Ca5(PO4)3(OH，F(xiàn))＝3Ca3(PO4)2*Ca(OH，F(xiàn))2以及螢石CaF2，所述顆粒無機(jī)基質(zhì)除了具有形成結(jié)構(gòu)類型的陰離子或陽離子元素的天然同位素分布之外，也含有可用于醫(yī)學(xué)的、正電子發(fā)射核素的部分，所述核素例如是[15]O、[30]P、[13]N，優(yōu)選是[65]Ga、[11]C，特別優(yōu)選是[131]Ba、[26]Al，尤其特別優(yōu)選是[68]Ga或[18]F，本發(fā)明還涉及所述藥劑的制備以及這種組合物在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，特別優(yōu)選用于診斷成像，尤其是對(duì)動(dòng)物和人進(jìn)行正電子發(fā)射斷層成像(PET)，以及用于體外診斷。文檔編號(hào)A61K51/12GK101801421SQ200880021013公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年6月20日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者克瑞斯蒂安·希林申請(qǐng)人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