專利名稱：：二酰甘油o-?；D(zhuǎn)移酶1型酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及為二酰甘油O-酰基轉(zhuǎn)移酶1型(DGAT-1)酶的抑制劑的化合物。本發(fā)明還包括用此類化合物抑制二酰甘油O-酰基轉(zhuǎn)移酶1型的活性的方法和包含此類化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：甘油三酯代表真核生物能量儲存的主要形式，甘油三酯代謝的疾病或失調(diào)牽涉肥胖癥、胰島素抵抗、n型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的病理和風(fēng)險的增加(Lewis等人，EndocrineReviews23:201，2002)。在瘦肌肉組織(如肝、肌肉和其他周圍組織)儲存過量甘油三酯導(dǎo)致那些組織的脂誘導(dǎo)功能紊亂；因此，減少無脂肪部位脂肪積累似乎有益于脂毒性的治療(Unger,R.H.Endocrinology,144:5159-5165，2003)。在白脂肪組織(WAT)積累過量甘油三酯導(dǎo)致肥胖癥、與減少壽命有關(guān)的病癥、II型糖尿病、冠狀動脈病、高血壓、中風(fēng)和某些癌癥的發(fā)生(Grundy，S.M.Endocrine13(2》155-165，2000)。肥胖癥在現(xiàn)代社會是一種非常普遍的慢性疾病，而當(dāng)前的藥理學(xué)治療選擇受到限制，造成需要開發(fā)治療肥胖癥的安全有效的藥劑。二酰甘油O-?；D(zhuǎn)移酶(DGATs)是催化甘油三酯生物合成末端步驟的膜結(jié)合酶。顯示DGAT活性的兩種酶表現(xiàn)為DGAT-1(二酰甘油O-?；D(zhuǎn)移酶1型)(美國專利6,100,077,Cases等人，Proc.Nat.Acad.Sci.95:13018-13023，1998)和DGAT-2(二酰甘油O-?；D(zhuǎn)移酶2型)(Cases等人，J.Biol.Chem.276:38870-38876，2001)。DGAT-1和DGAT-2只共享12%序列同源性。值得注意的是，DGAT-1敲除小鼠抵抗飲食引起的肥胖癥，并對胰島素和勒帕茄堿的敏感性增加(Smith等人，NatureGenetics25:87-90，2000;Chen和Farese，TrendsCardiovascMed.10:188,2000;Chen等人，J.Clin.Invest.109:10049，2002)。DGAT-1缺陷小鼠不易患肝脂肪變性，表明能量消費(fèi)增加，而組織的甘油三酯的水平降低。除了改善的甘油三酯代謝外，DGAT-1缺陷小鼠也具有改善的葡萄糖代謝，并且與野生型鼠比較，在糖負(fù)荷后葡萄糖和胰島素水平較低。與野生型和純合同窩生仔畜相比，雜合00八丁-1+/-動物中的部分DGAT-1缺陷足以對體重、肥胖以及胰島素和葡萄糖代謝傳遞中間表型(Chen和Farese,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.25:482-486，2005)，并且已報告小分子DGAT-1抑制劑使飲食引起的肥胖(DIO)小鼠減重(US2004/0224997)。DGAT-1缺陷鼠的表型和用DGAT-1抑制劑報告的藥理學(xué)活性表明，通過抑制DGAT-1酶有效阻斷二酰甘油轉(zhuǎn)化成甘油三酯的小分子的發(fā)現(xiàn)可用于治療肥胖癥和與甘油三酯失調(diào)相關(guān)的其他疾病。發(fā)明概述本發(fā)明一方面涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，Q為任選用1、2或3個由T表示的取代基取代的苯基或單環(huán)雜芳基，其中各個T獨(dú)立為烷基、烯基、炔基、鹵素、-CN、-N02、-OR1、-OC(0)(R2)、-NflTXR1)、^(R^CXOXR1)、-N(RW)-C(0)0(R1)、其中:陽N(IT)匿C(0)N(R1)2、誦N(RW)畫S(0)2(R2)、((COCXR1),-C(0)N(RW)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(0)2R2、-5(0)2雖，)、-(CRgRh)t-CN、-(CRgRh)t-N02、-(CRgRhVOR1、-(CRgRh)t-OC(0)(R2)、-(CRgRVN^XR1)、-(CR^t-NCinCXOXR1)、-(CRgRh)t-N(RW)-C(0)0(R1)、-(CRgRVNCPH-CCO),^、-(CRgRh)t-N(Rw)-S(0)2(R2)、-(CRgRhVCCCOCKR1)、-(CRgRVCCOMRWXR1)、-(CRgRh)t畫C(O)R1、-(CRgR^-SR1、-(CRgRh)t-S(0)R2、-(CRgRh)t-S(0)2R2、-(01^11)^(0)21^(1^)(111)或鹵代烷基；或者，兩個相鄰的T取代基與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自苯基、雜環(huán)和雜芳基的單環(huán)，其中各環(huán)任選進(jìn)一步用1、2或3個選自氧代、烷基、烯基、炔基、鹵素、-CN、-N02、-OR1、-OC(0)(R2)、誦N(R"(R1)、-N^CCOXR1),-N(RW)-C(0)0(R1)、-N(RW)-C(0)単1)2、-N(Rw)-S(0)2(R2)、-C(0)0(R1)、((OMR"*1),-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(0)2R2、-S(0)2N(RW)(R1)、-(CRgRh)t-CN、-(CRgRh)t-N02、-(CRgRhVOR1、-(CRgRh)t-OC(0)(R2)、-(CRgRhV^lTXR1)、-(crsrVmphcxoxr1)、-(CRgRVN^-qCOCKR1)、-(CRgRh)t-N(RW)誦C(0)N(R1)2、-(CRgRh)t-N(Rw)-S(0)2(R2)、陽(CRgRh)t-C(0)0(R1)、-(CRgRVCXCWirXR1)、-(CRgRh)rC(O)R1、-(CRgRVSR1、-(CRgRh)t-S(0)R2、-(CRgRh)t-S(0)2R2、-(01&1>5(0)^(10(111)和卣代烷基的取代基取代；A為苯基或選自雜芳基和雜環(huán)的4-、5-、6-或7-元單環(huán)，其中各個A獨(dú)立未取代或進(jìn)一步用1、2、3、4或5個由Ra表示的取代基取代，Ra選自氧代、-N(Rw)C(0)H、烷基、烯基、炔基、卣素、-N02、-CN、鹵代烷基、G1、-(CR^f^-G1、-V-Y3,隱Y、CR^Rf)q-Y3、.Y、CReRf)q-Y2畫Y3和-V-(CR^f)q-Y2-(CReRf)q-y3;或者A為式(a)(a)其中Va為C(R4)，Vb為N或C(R5),并且Vc為N,或者Va為N，Vb為C(R5)，并且Vc為N或C(R6);R4為氫、卣素、烷基、面代烷基、-CN、-0Rb、-SRb、-S(0)Rc、-S(0)2Re、-N(Rb)(Rd)或雜環(huán)，R/為氫、烷基、卣素、卣代烷基、-CN、-0Rb、-SRb、-S(0)Rc、-S(0)2Re、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；116為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；或者R"和RS與它們結(jié)合的碳原子一起形成未取代或進(jìn)一步用1、2、3或4個選自烷基、鹵素、-CN、-ORb、-SRb和鹵代烷基的取代基取代的苯基環(huán)；R7為氫、烷基、卣素、-CN或卣代烷基；Gi為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基或芳基；Y1和yz在各出現(xiàn)處分別獨(dú)立為O、S、S(O)、S(0)2、n(rw)、-C(O)、-OC(O)-、-N(rw)C(O)-、畫N(rw)S(0)2-、-N(Rw)C(0)N(Rw)-、-OC(O)N(rw)-、-N(Rw)C(0)0-、-C(O)O隱、《(0^(10-或-5(0)^(11"-;其中-OC(O)-、-N(Rw)C(0)-、-N(Rw)S(0)2-、-N(Rw)C(0)N(Rw)-、-OC(O)N(rw)-、-N(rw)C(O)O-、-C(O)O-、《(0)1^(10-和-3(0)2:^(1^)-部分的右側(cè)連接到-(CReRf)q-或Y3;ys在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基或芳基；r和s獨(dú)立為1或2;x為x1、.(cRkir)u-x1、-(011^"\《(0)-乂2或-(:(0)-乂2，Xi在各出現(xiàn)處獨(dú)立為雜環(huán)或雜芳基；X2在各出現(xiàn)處獨(dú)立為雜芳基、雜環(huán)、-OR11、-N(RW)(R3)、-N(RwHCRnRq)w-C(0)ORu、-NCRWHCPTRqVOR11或-N(Rw)-(CRnRq)w-S(0)2R12;R11在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基、卣代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；R"在各出現(xiàn)處為烷基、面代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；其中由G1、Y3、X1、X2、R4、R5、R6、RH和R^表示的環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、芳基烷基的芳基部分和雜芳基烷基的雜芳基部分分別任選進(jìn)一步用1、2、3、4或5個選自烷基、烯基、炔基、鹵素、氧代、亞乙二氧基、亞曱二氧基、-CN、-N02、-OR1、-OC(0)(R2)、-N(RW)(R1)、.N(RW)C(0)(R1)、-NfR^-CXCOCXR1)、畫N(RW)-S(0)2(R2)、-C(0)0(R1)、-C(0)N(RW)(R1)、陽C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(0)2R2、扁S(0)2N(ir)(R1)、鹵代烷基、-(CRgRh)v-CN、-(CRgRh)v-N02、-(CRgRh)v-OR1、-(CRgRh)v-OC(0)(R2)、-(CRgRhV^lTXR1)、隱(CRgRh)v-N(RW)C(0)(R1)、-(CRgRhV^KR^-CXCOCKR1)、-(CRgRh)v-N(Rw)-S(0)2(R2)、-(CWRVCXCOCKR1)、-(CRgRVC(0)N(RW)(R1)、-(CRgRVC(0)R1、-(CRgR^-SR1、-(CRgRh)v-S(0)R2、-(CRgRh)v-S(0)2R2、-(CRgRhVSCC^NCRWXR'^p鹵代烷基的取代基取代；q、t、u、v和w在各出現(xiàn)處分別獨(dú)立為1、2、3、4、5或6;R3為氫、烷基、卣代烷基、-OH、-S(0)2R1、-C(O)OR1、雜環(huán)或雜芳基，其中雜芳基通過環(huán)碳原子連接到氮原子，雜環(huán)和雜芳基任選進(jìn)一步用l或2個選自烷基、鹵素、卣代烷基、-C(O)OR1、-OR"和-^10(111)的取代基取代；Rb、Rd、Rx、Ry、Rza、Hzb、Rw、Re、Rg、Rh、Rk、Rm、Rn、Rq和RJ在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氬、烷基或卣代烷基；19Re和RS在各出現(xiàn)處獨(dú)立為烷基或卣代烷基；并且Rf在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基、囟素、卣代烷基、-OH、-O(烷基)或-O(卣代烷基)。本發(fā)明另一個方面提供治療哺乳動物(例如人)的各種疾病或病癥的方法，其中所述方法包括給予需要的哺乳動物本文所述本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包含本文所述本發(fā)明的化合物或化合物的鹽和藥學(xué)上可接受的栽體的藥物組合物。本發(fā)明另一個方面提供預(yù)防或治療脂水平(如血漿脂水平)提高或甘油三酯水平提高的哺乳動物與此水平提高相關(guān)的疾病或病癥的方法。本發(fā)明還涉及具有P爭低哺乳動物的脂水平(如甘油三酯水平)的治療能力的新化合物。本發(fā)明另一方面提供包含本文所述本發(fā)明的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。另夕卜，本發(fā)明提供治療患者的不同病癥的各種方法，所述方法包括給予患者包含本發(fā)明的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物的步驟。發(fā)明詳述對于任何取代基中不只一次出現(xiàn)的變量，在各出現(xiàn)處的定義不依賴在每個其他出現(xiàn)處的定義。取代基的組合只在此組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時許可。穩(wěn)定化合物為可以有用純度從反應(yīng)混合物分離的化合物。如說明書和附加權(quán)利要求中所用，除非規(guī)定相反，否則以下術(shù)語具有以下指明的含義。本文所用術(shù)語"烯基"是指含2至10個碳并且包含至少一個由去掉兩個氫而形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。烯基的代表實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。本文所用術(shù)語"烷基，，是指包含1至10個碳原子，優(yōu)選具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"低級烷基"或"C"烷基"是指含120至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"d.3烷基"是指含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二曱基戊基、2，3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。術(shù)語"亞烷基"表示從1至IO個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團(tuán)。亞烷基的代表實(shí)例包括但不限于-CH2-、-CH2CHr、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CHXH2CH(CH3)CH2-。本文所用術(shù)語"炔基"是指包含2至10個碳原子并且包含至少一個碳-碳巻鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表實(shí)例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。本文所用術(shù)語"芳基"是指苯基或雙環(huán)芳基。雙環(huán)芳基為萘基、稠合到單環(huán)環(huán)烷基的苯基或稠合到單環(huán)環(huán)烯基的苯基。本發(fā)明的苯基和雙環(huán)芳基未取代或經(jīng)取代。雙環(huán)芳基通過雙環(huán)芳基內(nèi)包含的任何碳原子結(jié)合到母體分子部分。芳基的代表實(shí)例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和5,6,7，8-四氫萘基。本文所用術(shù)語"芳基烷基"是指通過本文定義的烷基結(jié)合到母體部分的本文定義的芳基。本文所用術(shù)語"環(huán)烷基，，或"環(huán)烷烴，，是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基具有3至8個碳原子，0個雜原子和0個雙4定。單環(huán)環(huán)烷基可通過單環(huán)環(huán)烷基內(nèi)包含的任何可取代原子結(jié)合到母體分子部分。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)烷基為稠合到單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)環(huán)烷基，或其中單環(huán)環(huán)烷基的兩個非相鄰碳原子通過l、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接的單環(huán)環(huán)烷基。雙環(huán)環(huán)烷基可通過雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)內(nèi)包含的任何可取代原子結(jié)合到母體分子部分，并且可包含連接(相同或不同環(huán)的)兩個非相鄰碳原子的l、2、3或4個碳原子的另外的亞烷基橋。雙環(huán)環(huán)烷基的代表實(shí)例包括但不限于金剛烷基。本發(fā)明的單環(huán)環(huán)烷基和雙環(huán)環(huán)烷基可未取代或經(jīng)取代。本文所用術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯烴，，是指單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烯基具有4、5、6、7或8個碳原子和0個雜原子。四元環(huán)系統(tǒng)具有一個雙4建，五元或六元環(huán)系統(tǒng)具有一或二個雙4建，七元或八元環(huán)系統(tǒng)具有一、二或三個雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基可通過單環(huán)環(huán)烯基內(nèi)包含的任何可取代原子結(jié)合到母體分子部分。單環(huán)環(huán)烯基的代表實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。雙環(huán)環(huán)烯基為稠合到單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)環(huán)烯基，稠合到單環(huán)環(huán)烯基的單環(huán)環(huán)烯基，或其中單環(huán)環(huán)烯基的兩個非相鄰碳原子通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接的單環(huán)環(huán)烯基。雙環(huán)環(huán)烯基可通過雙環(huán)環(huán)烯基內(nèi)包含的任何可取代原子結(jié)合到母體分子部分。雙環(huán)環(huán)烯基的代表實(shí)例包括但不限于4，5，6，7-四氫-3aH-茚、八氬萘基和1,6-二氫-并環(huán)戊二烯。本發(fā)明的單環(huán)環(huán)烯基和雙環(huán)環(huán)烯基可未取代或經(jīng)取代。本文所用術(shù)語"卣"和"囟素"是指-Cl、-Br、-I或-F。本文所用術(shù)語"卣代烷基"是指其中1、2、3、4、5或6個氫原子由卣素代替的本文定義的烷基。卣代烷基的代表實(shí)例包括但不限于氯曱基、二氟曱基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用術(shù)語"雜環(huán)，，或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)為包含至少一個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的三、四、五、六或七元環(huán)。三或四元環(huán)包含O或1個雙4定和1個選自O(shè)、N和S的雜原子。五元環(huán)包含0或1個雙鍵和1、2或3個選自O(shè)、N和S的雜原子。六元環(huán)包含0、1或2個雙鍵和1、2或3個選自0、N和S的雜原子。七元環(huán)包含0、1、2或3個雙鍵和1、2或3個選自O(shè)、N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)通過單環(huán)雜環(huán)內(nèi)包含的任何碳原子或任何氮原子結(jié)合到母體分子部分。單環(huán)雜環(huán)的代表實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、2,5-二氫-lH-吡唑基(包括2,5-二氫-lH-吡唑-3-基)、1,3-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異嗯唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、嚼二唑啉基、嗯二唑烷基、嚼唑啉基、嗯唑烷基、哌。秦基、哌咬基、吡喃基、吡唑啉基、p比唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氳呋喃基(包括四氫吹喃-2-基)、四氫漆吩基、四氫吡喃基(包括四氫-2H-吡喃-2-基、四氫-2H-吡喃-4-基)、噻二唑啉基、p塞二唑烷基、p塞唑啉基、p塞唑烷基、硫嗎啉基、l,l-二氧硫嗎啉基(硫嗎啉砜)、噢喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)為稠合到苯基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合到單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合到單環(huán)環(huán)烯基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合到單環(huán)雜環(huán)的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜部分。本發(fā)明的單環(huán)雜環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可未取代或經(jīng)取代。雙環(huán)雜環(huán)的代表實(shí)例包括但不限于2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑基(包括2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基)、1，3-苯并二硫醇基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2H-苯并吡喃-2-基、2H-苯并吡喃-3-基、2H-苯并吡喃-4-基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫-lH-吲哚基、2，3-二氫異吲哚-2-基、2,3-二氫異吲哚-3-基、1,3-二氧代-lH-異吲哚基和1，2，3,4-四氫喹啉基。本文所用術(shù)語"雜芳基，，是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基為五元或六元環(huán)。五元環(huán)包含2個雙鍵和1、2、3或4個氮原子和任選l個氧原子或硫原子。六元環(huán)包含3個雙鍵和1、2、3或4個氮原子。單環(huán)雜芳基的代表實(shí)例包括但不限于呋喃基(包括呋喃-2-基)、咪唑基、異嗯唑基(包括異嗯唑-3-基)、異噻唑基、嗯二唑基、嗯唑基(包括1,3-噁唑-4-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基(包括吡嗪-2-基)、吡唑基(包括1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基)、吡咯基、四唑基(包括2H-四唑-5-基)、遙二唑基、p塞唑基(包括1，3-瘞唑-4-基)(包括1,3-噻唑-4-基)、噻吩基(包括噻吩-2-基)、三唑基(包括1，2,4-三唑-5-基)和三嗪基。雙環(huán)雜芳基包括稠合到苯基的單環(huán)雜芳基，或稠合到單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)雜芳基，或稠合到單環(huán)環(huán)烯基的單環(huán)雜芳基，或稠合到單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜芳基或稠合到單環(huán)雜環(huán)的單環(huán)雜芳基。本發(fā)明的單環(huán)雜芳基和雙環(huán)雜芳基可經(jīng)取代或未取代。單環(huán)雜芳基和雙環(huán)雜芳基通過基團(tuán)內(nèi)包含的任何碳原子或任何氮原子結(jié)合到母體分子部分。雙環(huán)雜芳基的代表實(shí)例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[l，2-a]吡。定基、p引哇基、"引咪基、異吲哚基、異p奎啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。本文所用術(shù)語"雜芳基烷基"是指通過本文定義的烷基結(jié)合到母體部分的本文定義的雜芳基。術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。式(I)化合物中可變基團(tuán)的優(yōu)選值如下。適當(dāng)時，以前或以后限定的任何其他值、定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨缚衫眠@些值。在一個實(shí)施方案中，Q為未取代或進(jìn)一步如概述部分所述取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，Q為任選進(jìn)一步如概述部分所述取代的單環(huán)雜芳基。Q的實(shí)例為吡啶基。當(dāng)Q為苯基或6-元雜芳基時，優(yōu)選A相對于式(I)的Q和環(huán)烷基環(huán)之間的連接點(diǎn)位于環(huán)Q的4-位上。由T表示的Q的任選取代基具有概述部分所述值。例如，T為鹵素。在另一個實(shí)施方案中，A為未取代或進(jìn)一步如概述部分所述取代的苯基?；蛘撸珹為選自雜芳基和雜環(huán)的4-、5-、6-或7-元單環(huán)，各個A獨(dú)立未取代或進(jìn)一步如概述部分所述耳又代。在另一個實(shí)施方案中，A為未取代或進(jìn)一步如概述部分所述取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基。作為雜芳基環(huán)的A的實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異囉唑基、異噻唑基、嚼二唑基、噁唑基、吡咬基、噠。秦基、嘧。定基、吡溱基、吡唑基、吡咯基、四唑基、p塞二哇基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。優(yōu)選A為吡唑基、三唑基、噻唑基、嗯唑基或吡咦基。更優(yōu)選A為吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基)或三唑基(例如，1,2,4-三唑-5-基)。A的各實(shí)例獨(dú)立未取代或進(jìn)一步如概述中所述取代。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的單環(huán)雜環(huán)。例如，A為任選取代的2,5-二氫-lH-吡唑-3-基。A可未取代或進(jìn)一步如概述部分所述用1、2、3、4或5個取代基取代。優(yōu)選A任選用1、2或3個取代基取代。A的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代、N(RW)C(O)H、卣素、烷基(例如Cw烷基，如曱基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基等)、卣代烷基(例如d-6囟代烷基，如二氟曱基或三氟甲基)、-(CReRf)q-G1、.YLY3、-Y^CReRfVY3和-V-(CReRVY2-Y3。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)A用-(CReRf)q-G'取代時，q為l或2，Re和Rf為氫或烷基，如d—6烷基(優(yōu)選為甲基)，并且G'如概述中所述。優(yōu)選Re和Rf為氫，并且Gi為環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咬基、噠嗪基、嘧啶基、吡。秦基、吡唑基、吡咯基、四唑基、瘞二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三。秦基，優(yōu)選呋喃基)，其中各個Gi獨(dú)立未取代或進(jìn)一步如概述部分所述取代。例如，G為苯基、環(huán)丁基或呋喃基，其中各環(huán)獨(dú)立未取代或進(jìn)一步如概述中所述取代。G1上的取代基的實(shí)例包括但不限于烷基(例如曱基、乙基)、鹵素、鹵代烷基(例如二氟曱基、三氟曱基等)和-OR乂其中W為氫、曱基、乙基、二氟曱基或三氟曱基)。優(yōu)選各個GU蟲立未取代或用1、2或3個選自三氟曱基和三氟曱氧基的取代基取代。在另一個實(shí)施方案中，在A用-Y^ys取代時，V為O、N(RW)、-N(Rw)C(0)-、-N(Rw)C(0)N(Rw)-或-C(O)O-,其中-N(Rw)C(0)-和-c(o)o-部分的右側(cè)連接到y(tǒng)3，Rw為氫，ys為氫、烷基、環(huán)烷基、雜芳基(如呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、嗨唑基、p比咬基、噠。秦基、嘧咬基、吡溱基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二25唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基)、雜環(huán)或芳基。ys的實(shí)例包括但不限于氫、d-6烷基、環(huán)烷基、呋喃基、異噁唑基、吡咬基、苯基或雜環(huán)(如2,3-二氫-l，4-苯并二氧芑-2-基、2H-苯并吡喃-4-基、四氫呋喃基或四氫吡喃基)。優(yōu)選ys為氫、甲基、乙基、金剛烷基(adamentyl)、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。由Y3表示的各環(huán)獨(dú)立未取代或進(jìn)一步如概述部分所述取代。^的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代、-OR'(其中Ri為氫、C,-6烷基或C!-6鹵代烷基)、鹵代烷基(例如三氟甲基、二氟曱基)、鹵素和烷基(例如C,-6烷基)。在一個實(shí)施方案中，由丫3表示的各環(huán)獨(dú)立未取代或進(jìn)一步用1、2或3個選自氧代、-OH、-O(甲基)、-O(乙基)、-O(二氟甲基)、-O(三氟曱基)、二氟曱基、三氟曱基、Cl、Br、F、I、甲基和乙基的取代基取代。另一個實(shí)施方案涉及這樣一些化合物，其中當(dāng)A用-Y^CReR^q-Y^W^t,Yi為0，Re為氫或烷基，如CL6烷基(優(yōu)選為曱基)，Rf為氫、烷基(如Cw烷基(優(yōu)選為甲基))或-OH;q為1、2、3或4,優(yōu)選q為l或2a，丫3為環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基或芳基，各基團(tuán)獨(dú)立未取代或如概述部分所述取代。Y3的實(shí)例包括但不限于金剛烷基(adamentyl)、d.6環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基(如呋喃基、咪唑基、異嗯唑基、異噻唑基、嗯二唑基、噁唑基、p比咬基、峻溱基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三。秦基)或苯基。優(yōu)選ys為金剛烷基、苯基、呋喃基、吡啶基、異噁唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基、2H-苯并吡喃-4-基、四氫呋喃基或四氫-2H-吡喃基，其中各環(huán)可未取代或進(jìn)一步如概述部分所述取代。Y3的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代、-OR乂其中Ri為氫、d-6烷基或Q-6鹵代烷基)、鹵代烷基(例如Cw卣代烷基，如二氟曱基、三氟甲基)、鹵素和烷基(例如Cw烷基)。例如，由ys表示的各環(huán)獨(dú)立未取代或進(jìn)一步用1、2或3個選自氧代、-OH、-O(曱基)、-O(乙基)、-O(二氟甲基)、-O(三氟曱基)、二氟甲基、三氟甲基、Cl、Br、F、I、曱基和乙基的取代基取代。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)A用-Y、(CR"Rf)q-Y、Y3取代時，q為1、2、3或4，Re為氫或烷基，如d-6烷基(優(yōu)選為曱基)，Rf為氬、烷基(如Cw烷基(例如曱基))或-OH,yi為o,y2為o或c(o)，丫3為氫、烷基(如q—6烷基)、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基或芳基，由ys表示的各環(huán)獨(dú)立未取代或如概述部分所述取代。ys的實(shí)例包括但不限于氫、c-6烷基、金剛烷基(adamentyl)、CU6環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基(如呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、嗯唑基、吡"定基、噠嗪基、嘧啶基、吡噢基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噢二唑基、噻唑基、漆吩基、三唑基和三溱基)或苯基。優(yōu)選ys為氫、曱基、乙基、金剛烷基、苯基、呋喃基、吡咬基、異噁唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2，3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基、2H-苯并吡喃-4-基、四氫呋喃基或四氫-2H-吡喃基，其中各環(huán)獨(dú)立未取代或進(jìn)一步如概述部分所述取代。YS的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代、-OR乂其中R'為氫、d-6烷基或d，6鹵代烷基)、鹵代烷基(例如Cw鹵代烷基，如二氟曱基、三氟曱基等)、卣素和烷基(例如q-6烷基)。由^表示的各環(huán)可未取代或用1、2或3個選自氧代、-OH、-O(甲基)、-O(乙基)、-O(二氟曱基)、-O(三氟曱基)、二氟曱基、三氟甲基、Cl、Br、F、I、曱基和乙基的取代基取代。在一個實(shí)施方案中，A未經(jīng)取代。在另一個實(shí)施方案中，A為式(a)(a);其中Va、Vb、Ve和R7如概述部分限定。在一個實(shí)施方案中，V￡為N,Vb為C(R5)，并且Vc為C(R6)。在另一個實(shí)施方案中，Va為N，27Vb為C(R5)，并且Vc為N。在另一個實(shí)施方案中，Va為C(R4)，Vb為C(R5)，并且Ve為N。W的實(shí)例包括但不限于氫和雜環(huán)(如嗎啉基)。RS的實(shí)例包括但不限于氫、C^烷基(如甲基)、-ORb(如-OH和-0(Q-6烷基))、-SRb(其中W為d—6烷基，如曱基)、芳基(如苯基)、雜芳基(如噻吩基)和環(huán)烷基(如環(huán)丙基)。R6的實(shí)例包括但不限于氫和芳基(如苯基)。R7的實(shí)例包括但不限于氫和d-6烷基(例如甲基、乙基)。或者，114和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成未取代或如概述中所述取代的苯基環(huán)。R4、W和W的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基分別獨(dú)立進(jìn)一步任選如概述中所述取代。任選取代基的實(shí)例包括但不限于Cw烷基(例如曱基)、鹵素、d-6鹵代烷基(例如三氟曱基、二氟曱基)、-OH、-O(曱基)、-O(三氟曱基)和-O(二氟曱基)。Rx、Ry、Rza和Rzb在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基或面代烷基。在一個實(shí)施方案中，RX、Ry、ir和1^為氫或d-6烷基(例如甲基)。在另一個實(shí)施方案中，Rza為氫，RX、Ry、和R2b為氫或曱基。在另一個實(shí)施方案中，RX、Ry、Rza和Rzb為氫。r和s獨(dú)立為1或2。在一個實(shí)施方案中，r和s為2。因此，本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、Q、Rx、Ry、X、1^和Rzb具有如概述和詳述部分所述的值。x為x1、-(CRkir)u-x1、-(011^"\-(:(0)-乂2或-(:(0)-乂2，其中&、Rm、u、Xi和X2如概述部分所述。在一個實(shí)施方案中，X為Xi或-(CRkR"u-X1,其中u、Rk和Rm以及X1如概述部分所述。優(yōu)選u為1或2。W和IT在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基(如Cw烷基)或卣代烷基(如d-6面代烷基)，優(yōu)選Rk和R111為氫或曱基。X'為雜芳基，如呋喃基、咪唑基、異嗯唑基、異p塞唑基、噁二唑基、噁唑基、吡吱基、噠。秦基、嘧吱基、吡。秦基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三噪基。例如，X'為四唑基、嚼唑基或噁二唑基(包括1,2,4-嚼二唑基、1,3,4-嚼二唑基)。由Xi表示的各環(huán)任選如概述部分所述取代。在另一個實(shí)施方案中，X為-(CRkpT)u-C(0)-X2，其中u為l或2，Rk和lT在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基(如d-6烷基，例如曱基)或卣代烷基(如Q-6卣代烷基)。Rk和IT的實(shí)例包括但不限于氫和曱基。Rk和IT優(yōu)選為氫。X2為-OR"(其中R"為氫、d，6烷基、d-6卣代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，例如R"為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、三氟曱基或千基)、-]<[(10-(0^-(:(0)01111(其中Rw、Rn和Rq分別獨(dú)立為氬或甲基，W為1，RH為氫、Cw烷基、d-6卣代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，例如RH為氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、三氟曱基或節(jié)基)、雜環(huán)(如任選用一個選自-C(0)NH2和-C(O)OR1的取代基取代的吡咯烷基，其中R'為氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基)或-N(RW)(R、其中Rw為氫或曱基，R為氫、C!-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或異丙基)、-OH、未取代或如概述部分所述取代的雜芳基(如四唑基)或-S(0)2R乂其中W為d-6烷基，如曱基、乙基、正丙基或異丙基，優(yōu)選R/為曱基))。在另一個實(shí)施方案中，X為-CH2C(0)OH。在另一個實(shí)施方案中，X為-C(O)-X2，其中XZ為-0R11，R"如概述中所限定。R11的實(shí)例包括但不限于氫、Q-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基)、芳基烷基(如芐基)和雜芳基烷基。優(yōu)選R11為氫。在另一個實(shí)施方案中，X為-C(O)-X2，其中XZ為-N(RW)(R3),IT和RS如概述中所述。Rw和W的實(shí)例包括但不限于氫和d-6烷基(例如甲基或乙基)。應(yīng)了解，本發(fā)明包括具有以上實(shí)施方案(包括優(yōu)選和更優(yōu)選的實(shí)施方案)的組合的式(I)的化合物。因此，本發(fā)明一方面涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkjT)u-C(0)-X2或C(0)-X2,u、Rk、Rm、X2、A、Q、Rx、Ry、Rza、Rzb、r和s如概述和詳述部分所述。例如，Rk和lT獨(dú)立為氫或Cw烷基(例如曱基)。優(yōu)選u為l或2。例如X2為-OR11、雜環(huán)(未取代或如概述部分所述取代)、-N(RW)(R3)或-N(RW)-(CR"Rq)w-C(0)OR"(其中w為1，Rw、R"和Rq分別獨(dú)立為氫或曱基，R"為氬、d-6烷基(如曱基、乙基、正丙基或異丙基)、-OH、雜芳基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R乂其中R1為C"烷基)，并且R11為氫、C,-6烷基、Cm卣代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基)。更優(yōu)選u為l或2，X2為-OR11、吡咯烷基(未取代或如概述部分所述取代)、-N(Rw)(R3;^-N(RwHCRnRq)w-C(0)OR11(^tw為1,Rw、Rn和Rq分別獨(dú)立為氫或曱基，W為氫、Q-6烷基(如曱基或乙基)、-OH、四唑基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R'(其中R1為甲基)，并且R"為氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基或芐基)。在一個實(shí)施方案中，X為-(CRkR"VC(0)-X2或C(0)-X2,其中u為l或2，Rk和lT獨(dú)立為氫或曱基，并且Xa為-OR11,其中R"為氬。本發(fā)明另一方面涉及一組式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkjT)u-C(0)-X2,Q為任選用1、2或3個T取代的苯基，u、Rk、Rm、X2、A、T、Rx、Ry、Rza、Rzb、r和s如概述和詳述部分所述。例如，Q為未取代或用1、2或3個鹵素取代的苯基。優(yōu)選u為l或2。X"的實(shí)例包括但不限于-OR11、雜環(huán)(未取代或如概述部分所述取代)、-N(RW)(R3)或-]^(10-(011111、-(:(0)01111(其中w為i,rw、Rn和Rq分別獨(dú)立為氫或曱基，W為氫、C"6烷基(如甲基、乙基、正丙基或異丙基)、-OH、雜芳基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R'(其中R1為d-6烷基)，并且rh為氫、Cu6烷基、Cw卣代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基)。更優(yōu)選u為l或2，X2為-OR11、吡咯烷基(未取代或如概述部分所述取代)、^(]1"(113)或^(1^)-(011111￡%《(0)01111(其中w為1，Rw、R"和Rq分別獨(dú)立為氫或甲基，113為氫、甲基、乙基、-OH、四唑基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R乂其中W為曱基)，并且R"為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基或芐基)。在一個實(shí)施方案中，X為-(CRkR"VC(0)-X2,其中u為1或2，W和IT獨(dú)立為氫或甲基，并且X2為-OR11，其中RH為氫。在此組化合物內(nèi)，A、Rx、Ry、Rza和Rzb如概述和詳述部分所述。RX、Ry、R"和P^的實(shí)例包括但不限于氫或Q-6烷基(例如甲基)。在一個實(shí)施方案中，A為任選取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的單環(huán)雜環(huán)。例如，A為任選取代的2,5-二氫-lH-吡唑-3-基。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基。作為雜芳基環(huán)的A的實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、嗨二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧咬基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、瘞二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。優(yōu)選A為吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基或吡。秦基。更優(yōu)選A為吡峻基或三唑基。各個A任選進(jìn)一步如上所述取代。在另一個實(shí)施方案中，A為式(a),其中Va、Vb、Ve和R7如概述部分限定。在一個實(shí)施方案中，Va為N，Vb為C(R5),并且Vc為C(R6)。在另一個實(shí)施方案中，Va為N,Vb為C(R5)，并且Vc為N。在另一個實(shí)施方案中，Va為C(R4)，Vb為C(R5),并且Vc為N。W的實(shí)例包括但不限于氫和雜環(huán)(如嗎啉基)。R5的實(shí)例包括但不限于氫、Q-6烷基(如甲基)、-ORb(如-OH和-0(CL6烷基))、-SRb(其中W為d-6烷基，如甲基)、芳基(如苯基)、雜芳基(如噢吩基)和環(huán)烷基(如環(huán)丙基)。R6的實(shí)例包括但不限于氫和芳基(如苯基)。R7的實(shí)例包括但不限于氫和Q-6烷基(例如曱基、乙基)?；蛘撸?14和RS與它們結(jié)合的碳原子一起形成未取代或如概述中所述取代的苯基環(huán)。R4、115和116的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基分別獨(dú)立進(jìn)一步任選如積JL述和詳述部分所述取代。31在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為2并且s為2的那些化合物。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為2并且s為1的那些化合物。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包^^其中r為1并且s為2的那些化合物。本發(fā)明另一方面提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkR，u-C(0)-X2，Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個由T表示的取代基取代的單環(huán)雜芳基，u、Rk、Rm、X2、A、T、Rx、Ry、Rza、Rzb、r和s如概述和詳述部分所述。例如，Q為未取代或進(jìn)一步用1、2或3個卣素取代的吡咬基。例如，Rk和PT獨(dú)立為氫或d-6烷基(例如曱基)。優(yōu)選u為l或2。X"的實(shí)例包括但不限于-OR11、雜環(huán)(未取代或如概述部分所述取代)、-:^(11，(113)或-N(ir)-(CRnRq)w-C(0)OR",其中w為l，Rw、R"和Rq獨(dú)立為氫或甲基，R為氫、Ci-6烷基(如曱基、乙基、正丙基或異丙基)、-OH、雜芳基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R乂其中W為d-6烷基)，并且R"為氫、d—6烷基、d-6鹵代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基。更優(yōu)選u為1或2,X2為-OR11、吡咯烷基(未取代或如概述部分所述取代)、鍾N(RW)(r3)或-N(RW)-(CR"R-C(0)OR11，其中w為1，Rw、Rn和Rq獨(dú)立為氫或曱基，W為氫、曱基、乙基、-OH、四唑基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R乂其中Ri為甲基)，并且R"為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基或千基。在一個實(shí)施方案中，X為-(CRkRm)u-C(0)-X2,其中u為1或2，Rk和Rm獨(dú)立為氫或甲基，并且X2為-0R11，其中R"為氫。在此組化合物內(nèi)，A、Rx、Ry、ir和Rzb如概述中所限定。Rx、Ry、1^和1^的實(shí)例包括但不限于氫或Cw烷基(例如甲基)。在一個實(shí)施方案中，A為任選取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的單環(huán)雜環(huán)。例如，A為任選取代的2，5-二氫-lH-吡唑-3-基。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基。作為雜芳基環(huán)的A的實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異p塞峻基、噁二唑基、Pl唑基、吡咬基、噠溱基、嘧"定基、p比。秦基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。優(yōu)選A為吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基或吡。秦基。更優(yōu)選A為吡唑基或三唑基。各A任選進(jìn)一步如概述和詳述部分所述取代。在另一個實(shí)施方案中，A為式(a)，其中Va、Vb、Vc和R7如概述部分所限定。在一個實(shí)施方案中，Va為N,Vb為C(R5),并且Vc為C(R6)。在另一個實(shí)施方案中，Va為N,Vb為C(R5)，并且Vc為N。在另一個實(shí)施方案中，Va為C(R4)，Vb為C(R5)，并且Ve為N。R"的實(shí)例包括但不限于氫和雜環(huán)(如嗎啉基)。R"的實(shí)例包括但不限于氫、Ci—6烷基(如曱基)、-ORb(如-OH和-0(CL6烷基))、-SRb(其中Rb為d-6烷基，如曱基)、芳基(如苯基)、雜芳基(如噻吩基)和環(huán)烷基(如環(huán)丙基)。W的實(shí)例包括但不限于氫和芳基(如苯基)。R7的實(shí)例包括但不限于氫和C^烷基(例如甲基、乙基)?；蛘?，R"和RS與它們結(jié)合的碳原子一起形成未取代或如概述中所述取代的苯基環(huán)。R4、RS和W的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基分別獨(dú)立進(jìn)一步任選如概述和詳述部分所述取代。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為2并且s為2的那些化合物。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為2并且s為1的那些化合物。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為1并且s為2的那些化合物。本發(fā)明另一方面提供式(I)的化合物，其中X為-C(0)-X2,Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個T取代的苯基，X2、r、s、T、Rx、Ry、Rza、Rzb和A如和克述和詳述部分所述。例如，Q為未取^C或用1、2或3個鹵素取代的苯基。例如，X"為-ORH或N(lT)(R3)，其中R11、ir和R3如概述和詳述部分所述。R11的實(shí)例包括但不限于氫、C^烷基(如曱基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基)或芳基烷基(如芐基)。優(yōu)選R11為氫。IT和113的實(shí)例包括但不限于氫和Cw烷基(如但不限于曱基和乙基)。在此組化合物內(nèi)，A、Rx、Ry、Rza和Rzb如概述中所限定。Rx、Ry、Rza和Rzb的實(shí)例包括但不限于氫或Cw烷基(例如曱基)。在一個實(shí)施方案中，A為任選取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的單環(huán)雜環(huán)。例如，A為任選取代的2，5-二氫-lH-吡唑-3-基。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基。作為雜芳基環(huán)的A的實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、嚼二唑基、嚼唑基、吡嚏基、噠嗓基、嘧咬基、吡溱基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。優(yōu)選A為吡唑基、三唑基、瘞唑基、嚼唑基或吡。秦基。更優(yōu)選A為吡唑基或三唑基。各A任選進(jìn)一步如概述和詳述部分所述取代。在另一個實(shí)施方案中，A為式(a),其中Va、Vb、Vc和R7如概述部分所限定。在一個實(shí)施方案中，Va為N,Vb為C(R5)，并且Vc為C(R6)。在另一個實(shí)施方案中，Va為N,Vb為C(R5),并且Vc為N。在另一個實(shí)施方案中，Va為C(R4)，Vb為C(R5),并且Vc為N。W的實(shí)例包括但不限于氬和雜環(huán)(如嗎啉基)。RS的實(shí)例包括但不限于氯、Ci-6烷基(如曱基)、-ORb(如-OH和-0((:1.6烷基))、-SRb(其中Rb為Q-6烷基，如曱基)、芳基(如苯基)、雜芳基(如p塞吩基)和環(huán)烷基(如環(huán)丙基)。R6的實(shí)例包括但不限于氫和芳基(如苯基)。R7的實(shí)例包括但不限于氫和C,-6烷基(例如曱基、乙基)。或者，R"和RS與它們結(jié)合的碳原子一起形成未取代或如概述中所述取代的苯基環(huán)。R4、115和116的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基分別獨(dú)立進(jìn)一步任選如概述和詳述部分所述取代。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為2并且s為2的那些化合物。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為2并且s為1的那些化合物。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為1并且s為2的那些化合物。本發(fā)明另一方面提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-C(O)-X2，Q為任選用1、2或3個由T表示的取代基取代的單環(huán)雜芳基，X2、A、T、Rx、Ry、Rza、Rzb、r和s如概述和詳述部分所述。例如，Q為未取代或用1、2或3個卣素取代的吡p絲。例如，XZ為-OR"或N(RW)(R3)，其中R11、Rw和RS如概述和詳述部分所述。R11的實(shí)例包括但不限于氫、Cw烷基(如曱基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基)或芳基烷基(如千基)。優(yōu)選R11為氫。ir和W的實(shí)例包括但不限于氫和d-6烷基(如但不限于曱基和乙基)。在此組化合物內(nèi)，A、Rx、Ry、ir和Rzb如概述中所限定。Rx、Ry、R"和11*的實(shí)例包括但不限于氫或d，6烷基(例如曱基)。在一個實(shí)施方案中，A為任選取代的苯基。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的單環(huán)雜環(huán)。例如，A為任選取代的2，5-二氫-lH-吡唑-3-基。在另一個實(shí)施方案中，A為任選取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基。作為雜芳基環(huán)的A的實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異螺唑基、異噻唑基、嚼二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧咬基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。優(yōu)選A為吡唑基、三唑基、瘞唑基、嗯哇基或吡溱基。更優(yōu)選A為吡唑基或三唑基。各A任選進(jìn)一步如概述和詳述部分所述取代。在另一個實(shí)施方案中，A為式(a)，其中Va、Vb、V。和R7如概述部分所限定。在一個實(shí)施方案中，Va為N,Vb為C(R5)，并且Vc為C(R6)。在另一個實(shí)施方案中，Va為N，Vb為C(R5)，并且Vc為N。在另一個實(shí)施方案中，Va為C(R4),Vb為C(R5),并且Ve為N。W的實(shí)例包括但不限于氫和雜環(huán)(如嗎啉基)。RS的實(shí)例包括但不限于氫、Cw烷基(如曱基)、-ORb(如-OH和-0((:1.6烷基))、-SRb(其中Rb為Cw烷基，如曱基)、芳基(如苯基)、雜芳基(如噻吩基)和環(huán)烷基(如環(huán)丙基)。R"々實(shí)例包括但不限于氫和芳基(如苯基)。R7的實(shí)例包括但不限于氫和d-6烷基(例如甲基、乙基)?；蛘?，W和RS與它們結(jié)合的碳原子一起形成未取代或如概述中所述取代的苯基環(huán)。R4、RS和I^的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基分別獨(dú)立進(jìn)一步任選如概述和詳述部分所述取代。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為2并且s為2的那些化合物。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為2并且s為1的那些化合物。在此組化合物中，亞組的實(shí)例包括其中r為1并且s為2的那些化合物。本發(fā)明另一方面涉及式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，其中式(Ia)中的A、Q、T、Rx、Ry、Rza、R^和X如式(I)中所述。一個實(shí)施方案涉及其中Q為苯基的式(Ia)的化合物。此類化合物可作為順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體存在。因此，本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及由(Ib)表示的反式異構(gòu)體，但應(yīng)了解，(Ib)的結(jié)構(gòu)圖不僅包括(Ib)中描繪的一個反式異構(gòu)體，而且包括其他反式異構(gòu)體(例如(Ic))及其混合物(包括外消旋體)。p(T)Rx、RYRxp(T)R\RyRx''-Ry…(Ib)(Ic)其中p為0、1、2或3，并且式(Ib)和(Ic)中的A、T、Rx、Ry、Rza、Rzb和X如式(I)中所述。應(yīng)了解，式(I)中所述變量的實(shí)施方案和實(shí)施方案(包括優(yōu)選和更優(yōu)選實(shí)施方案)的組合也適用于式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物。因此，具有式(Ia)或(Ib)的一組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合的實(shí)例包括其中X為-(CRkRm)u-C(0)-X2或C(0)-X2,并且u、T、Rk、Rm、X2、A、Rx、Ry、IT和！1*如概述和36詳述部分所述的那些化合物。例如，T為卣素。優(yōu)選U為l或2。例如，Rk、Rm、Rx、Ry、Rza和Rzb分別獨(dú)立為氫或d-6烷基(例如曱基)。X2的實(shí)例包括但不限于-OR11、雜環(huán)(未取代或如概述部分所述取代)、-NCRWXR3;^-^!^)-^^"!^:^^^^^11,其中w為1,Rw、iT和Rq分別獨(dú)立為氫或甲基，W為氫、d-6烷基(如但不限于甲基、乙基、正丙基或異丙基)、-OH、雜芳基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R乂其中Ri為C!-6烷基)，并且R'為氫、d-6烷基、C"鹵代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基。更優(yōu)選u為1或2,X2為-OR11、吡咯烷基(未取代或如概述部分所述取代)、-N(RW)(R3)或-NCRWHCRnRl-qopR11,其中w為l,Rw、R"和Rq分別獨(dú)立為氫或曱基，W為氫、Q-6烷基(如但不限于曱基、乙基、正丙基或異丙基)、-OH、四唑基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R乂其中W為曱基)，并且R"為氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基或芐基。在一個實(shí)施方案中，X為-(CRVVC(0)-X2或C(O)-X2，其中u為1或2，Rk和ir獨(dú)立為氫或曱基，并且XS為-OR11,其中R"為氫。在式(Ia)或(Ib)的此組化合物內(nèi)，亞組的實(shí)例包括其中A為任選如概述和詳述部分所述取代的苯基的那些化合物。環(huán)的那些化合物。單環(huán)雜芳基環(huán)及其任選取代基的實(shí)例描述于概述和詳述部分。那些化合物。單環(huán)雜環(huán)及其任選取代基的實(shí)例描述于概述和詳迷部分。另一個亞組的實(shí)例包括其中A為式(a)的那些化合物，其中Va、Vb、Vc和R7如概述和詳述部分所述。在一個實(shí)施方案中，Va為N，Vb為C(R5)，并且V。為C(R6)。在另一個實(shí)施方案中，Va為N,Vb為C(R5),并且Vc為N。在另一個實(shí)施方案中，Va為C(R4),Vb為C(R5),并且、為N。W的實(shí)例包括但不限于氫和雜環(huán)(如嗎啉基)。W的實(shí)例包括但不限于氫、d—6烷基(如曱基)、-ORb(如-OH和-0((^.6烷基))、-SRb(其中Rb為C,-6烷基，如曱基)、芳基(如苯基)、雜芳基(如噻吩基)和環(huán)烷基(如環(huán)丙基)。W的實(shí)例包括但不限于氫和芳基(如苯基)。R7的實(shí)例包括但不限于氫和d-6烷基(例如甲基、乙基)。或者，W和ie與它們結(jié)合的碳原子一起形成未取代或如概述中所述取代的苯基環(huán)。r4、rS和W的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基分別獨(dú)立進(jìn)一步任選如概述和詳述部分所述取代。本發(fā)明另一方面涉及式(I)的化合物，其中A為式(a),Q為苯基，r和s為2。因此，本發(fā)明的一個實(shí)施方案4是供式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(II)其中p為O、1、2或3，并且Va、Vb、Vc、R7、T、Rx、Ry、Rza、R力和X如關(guān)于式(I)的概述和詳述部分所述。應(yīng)了解，此類化合物可以為順式或反式異構(gòu)體的形式。一個實(shí)施方案涉及如式(IIa)描繪的此類化合物的反式異構(gòu)體。但應(yīng)了解，(IIa)的結(jié)構(gòu)圖不僅包括(IIa)中描繪的一個反式異構(gòu)體，而且包括其他反式異構(gòu)體(例如(IIb))及其混合物(包括外消旋體)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中p為O、1、2或3，并且式(IIa)和(IIb)中的Va、Vb、Vc、R7T、Rx、Ry、Rza、Rzb和X如式(I)中所述。應(yīng)了解，式(I)中所述Va、Vb、Ve、R7、T、Rx、Ry、Rza、Rzb和X的實(shí)施方案和實(shí)施方案(包括優(yōu)選和更優(yōu)選實(shí)施方案)的組合也適用于式(II)、(IIa)和(IIb)的化合物。因此，具有式(II)或(IIa)的一組化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合的實(shí)例為其中X為-(CRkRm)u-C(0)-X2或C(O)-X2，并且u、Rk、Rm、X2、Va、Vb、Vc、R7、Rx、Ry、Rza*Rzb如概述和詳述部分所述的那些化合物。例如，R7、Rx、Ry、R"和Rzb分別獨(dú)立為氫或C^烷基(例如甲基)。例如，T為卣素。優(yōu)選u為1或2。X2的實(shí)例包括-OR11、雜環(huán)(未取代或如概述部分所述取代)、-N^WXR3:^-^!^)-^!^^^""!^',其中w為1，Rw、R"和Rq分別獨(dú)立為氫或曱基，113為氫、d—6烷基(如但不限于曱基、乙基、正丙基或異丙基)、-OH、雜芳基(未取代或如概述部分所述取代)或-3(0)2111(其中R/為d—6烷基)，并且R"為氫、C,-6烷基、Cw鹵代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基。更優(yōu)選u為l或2，X2為-OR11、吡咯烷基(未取代或如概述部分所述取代)、-N(RW)(R3)或-N(Rw)-(CRnRq)w-C(0)ORn,其中w為l,Rw、R。和Rq分別獨(dú)立為氫或曱基，W為氫、Cw烷基(如但不限于甲基、乙基、正丙基或異丙基)、-OH、四唑基(未取代或如概述部分所述取代)或-S(0)2R乂其中W為甲基)，并且R"為氫、曱基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基或芐基。在一個實(shí)施方案中，X》-(CRkRm)u-C(0)OdC(0)-X2,其中u為1或2，Rk和Rm獨(dú)立為氫或曱基，并且XZ為-0R11，其中RH為氫。式(II)或(IIa)的另一組化合物的實(shí)例包括其中X為-(CRkR"VX1的那些化合物，其中Rk、Rm、u和X1如概述和詳述部分所述。例如，Rk和Rm為氫。例如u為l或2。例如，X'為任選取代的雜芳基，如但不限于任選取代的1,2,4-嚼二唑基或1,3,4-嚼二唑基。Xi的任選取代基的實(shí)例如詳述部分所述。在式(II)或(IIa)的這兩組化合物內(nèi)，亞組的實(shí)例包括其中Va為N，Vb為C(R5)，并且Vc為C(R"的那些化合物，其中115和116具有如概述和詳述部分所述的值。另一個亞組的實(shí)例包括其中Va為N，Vb為C(R5)，并且Vc為N的那些化合物，其中RS具有如概述和詳述部分所述的值。其他亞組的實(shí)例包括其中Va為C(R4),Vb為C(R5),并且Ve為的那些化合物，其中114和115具有如概述和詳述部分所述的值。示例性化合物包括但不限于，反式[4-(4-(3-[2-(l-金剛烷基)-2-羥基乙氧基]-lH-吡唑-5-基》苯基)環(huán)己基]乙酸；反式[4-(4-P-[2-(l-金剛烷基)-2-氧代乙氧基]-lH-吡唑-5-基)苯基)環(huán)己基]乙酸；反式[4-(4-(3-[2-(4-曱氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-lH-吡唑-5-基〉苯基)環(huán)己基]乙酸；反式{4-[4-(3-{[2-(三氟曱氧基)芐基]氧基HH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4_[4-(3-{[5-(三氟曱基)-2-呋喃基]曱氧基}-4-{[5-(三氟曱基)-2-呋喃基]甲基)-lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4-[4-(4-[2-(三氟甲氧基)芐基]-3-{[2-(三氟甲氧基)芐基]氧基HH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)己基甲氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式{4_[4-(3-{[3-(三氟曱氧基)芐基]氧基)-lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4-[4-(3-{[5-(三氟曱基)-2-呋喃基]曱氧基卜lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-(4-[3-(3-苯氧基丙氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基〉環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[3-(4-苯氧基丁氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基曱氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式{4-[4-(3-{[2-(二氟甲氧基)芐基]氧基HH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；40反式(4-{4-[3-(環(huán)戊基曱氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)丁基曱氧基)-111-吡唑-5-基]笨基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)己基氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[3-(四氫-2H-吡喃-2-基曱氧基)-lH-p比唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式[4-(4-(3-[2-(l-金剛烷基)-2-氧代乙氧基]-lH-吡唑-5-基！苯基)環(huán)己基]乙酸乙酯；反式(4-(4-[5-(環(huán)丁基甲氧基)-l-(環(huán)丁基曱基)-lH-。比唑-3-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(芐基氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[3-(環(huán)戊基氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式{4_[4_(3-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基卜lH-p比唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式[4_(4-{3-[(5-曱基異噁唑-3-基)甲氧基]-1H-吡唑-5-基》苯基)環(huán)己基]乙酸；反式{4-[4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式[4_(4_{5_[(5-曱基異嗨唑-3-基)甲氧基]-1-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱基]-lH-吡唑-3-基)苯基)環(huán)己基]乙酸；反式N-曱基-^[(4-{4-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基)環(huán)己基)乙?；鵠甘氨酸；反式(4-H-[3-(環(huán)丁基氧基)-m-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[5-(三氟曱基)-1&吡唑-3-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)丙基曱氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式2-(4-{4-[3-(環(huán)己基甲氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)-N-羥基乙酰胺；反式(4-(4-[3-(p比啶-2-基甲氧基)-lH-p比唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[4-溴-3-(環(huán)丁基曱氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基〉環(huán)己基)乙酸；反式N-羥基-2-(4-(4-[3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酰胺；反式N-(曱基磺?；?-2-(4-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酰胺；反式1-({4-[4-(111-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基}乙?；?-L-脯氨酸；反式(4-[4-(lH-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-{4-[4-溴-3-(環(huán)丙基甲氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式[4-(4-{3-[2-(1-金剛烷基)-2-羥基乙氧基]-11^比唑-5-基}苯基)環(huán)己基]乙酸乙酯；反式N-曱基-N-[(4-{4-[3-(三氟曱基)-1H-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙?；鵠甘氨酸甲酯；反式[4-(4-{3-[(6,7-二曱氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)甲氧基]-lH-吡唑-5-基〉苯基)環(huán)己基]乙酸；反式N-2H-四唑-5-基-2-(4-(4-[5-(三氟曱基)-lH-吡唑-3-基]苯基》環(huán)己基)乙酰胺；反式{4-[4-(3-{[2-(三氟曱氧基)芐基]氧基}-111-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸曱酯；反式5-(4-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)環(huán)己基]苯基卜lH-吡唑-3-曱酸乙酯；反式[4-(4-{3-[(2-羥基環(huán)己基)氧基]-111-吡唑-5-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-[4-(3-羥基-lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)己基氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基p不己基)乙酸曱酯；反式[4-(4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1，3-噻哇-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-{4-[5-(三氟曱基)-111-吡唑-3-基]苯基}環(huán)己基)乙酸乙酯；反式2-甲基-N-[(4-{4-[5-(三氟甲基)-lH-吡唑-3-基]苯基)環(huán)己基)乙?；鵠丙氨酸；反式H-[4-(4-乙基-l-曱基-lH-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基〉環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[4-溴-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式{4-[4-(2-{[2-(三氟曱基)苯基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式[4-(4-{2-[(3，5-二氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基〗乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)戊基曱氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸曱酯；反式{4-[4-(3-{[5-(三氟曱基)-2-呋喃基]曱氧基》-lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸乙酯；反式[4-(4-{2-[(2-氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-(4-[l，2-雙(環(huán)丁基曱基)-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-3-基]苯基〉環(huán)己基)乙酸；反式{4-[4-(2-{[3-(三氟曱基)苯基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4_{4_[3-(環(huán)戊基氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸甲酯；反式(4-{4-[3-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基曱氧基)-111-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯；反式1-({4-[4-(111-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基}乙?；?-L-脯氨酸曱酯；反式[4-(4-{2-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式[4-(4-{2-[(4-氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式[4-(4-{2-[(3-氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-{4-[3-(吡啶-2-基曱氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸乙酯；反式(4-{4-[3-(四氫呋喃-2-基曱氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯；反式(4-(4-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[2-(曱?；被?-1,3-噁唑-4-基]苯基}環(huán)己基)乙酸乙酯；反式l-((4-[4-(lH-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基)乙?；?-L-脯氨酰胺；反式(4_{4_[3-(環(huán)己基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯；反式2-曱基-N-[(4-H-[3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-基]苯基P不己基)乙?；鵠丙氨酸叔丁酯；反式(4-{4-[2-(曱酰基氨基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式[4-(4-{2-[(2-氟苯基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-[4-(4-溴-3-U(2R)-3-羥基-2-曱基丙基]氧基》-lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸乙酯；乙酸；(4-{4'-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，1'-聯(lián)苯-4-基}環(huán)己基)乙酸；[4-(4-吡口秦-2-基苯基)環(huán)己基]乙酸；(4_{4_[5-(三氟曱基)-111-1,2，4-三唑-3-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；3-(4-{4-[5-(三氟曱基)-111-吡唑-3-基]苯基}環(huán)己基)丙酸；2-(4-[4-(lH-l,2，4-三唑-3-基)苯基]環(huán)己基)丙酸；反式(4-[4-(7-氨基-3-苯基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；{4-[4-(7-氨基-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-3]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-(4-[7-氨基-2-(甲基硫基)[l，2，4]三唑并[l,5-a]嘧啶-6-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-[4-(7-氨基-2-噻吩-2-基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4-[4-(7-氨基-2-環(huán)丙基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4-[4-(7-氨基[1,2,4]三唑并[1，5-司嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4-[4-(5-氨基咪唑并[1，2-3]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸乙酯；反式(4-{4-[7-氨基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-3]嘧啶-6-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-[4-(7-氨基-2-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-[4-(7-氨基-2-羥基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基)環(huán)己基}乙酸；反式2-(4-[4-(7-氨基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基)-N-曱基乙酰胺；反式2-{4-[4-(7-氨基吡唑并[1，5力]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酰胺；反式H-[4-(7-氨基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；{4-[5-(5-{[2-(三氟甲氧基)芐基]氧基}-111-吡唑-3-基)他啶-2-基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-[4-(7-氨基-5-曱基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)笨基]環(huán)己基〉乙酸；反式3-((4-[4-(7-氨基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}曱基)-l,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；和反式5-({4-[4-(7-氨基吡唑并[1,5-3]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}曱基)-1,3,4-嗯二唑-2(3H)-酮。本文公開的化合物可包含不對稱取代的碳或硫原子，因此可以單一立體異構(gòu)體(例如單一對映異構(gòu)體或單一非對映異構(gòu)體)、立體異構(gòu)體的混合物(例如任何對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物)或其外消旋混合物存在并且可從中分離。例如，通過從旋光原料合成、手性合成、酶法拆分、生物轉(zhuǎn)化或?qū)游龇蛛x，可制備化合物的單獨(dú)旋光形式。應(yīng)了解，本發(fā)明包括任何外消旋、旋光、立體異構(gòu)體形式或其不同比例的混合物，這些形式具有抑制DGAT-1活性所用的特性。在未規(guī)定本文所示化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性中心的立體化學(xué)時，化學(xué)結(jié)構(gòu)旨在包括包含在化合物中存在的各手性中心的立體異構(gòu)體的化合物。在本發(fā)明的化合物中可存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由布置碳-碳雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基周圍的取代基產(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。將碳-碳雙鍵周圍的取代基稱為Z或E構(gòu)型，將環(huán)烷基或雜環(huán)烷基周圍的取代基稱為順式或反式構(gòu)型。在本發(fā)明內(nèi)應(yīng)了解，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(11)、(IIa)和(IIb)的化合物可顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且本說明書內(nèi)的式圖可只表示可能的互變異構(gòu)形式之一。應(yīng)了解，本發(fā)明包括任何互變異構(gòu)形式，并且不只限于在化合物命名或式圖內(nèi)利用的任何一種互變異構(gòu)形式。合成方法本發(fā)明旨在包括由合成方法或代謝方法制備時本發(fā)明的化合物。備或在體外進(jìn)行的方法。在方案1-9中舉例說明式(1)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(11)、(IIa)或(IIb)化合物的合成，其中除非另外提到，Va、Vb、Ve、Q、A、Ra、Rx、Ry、RZa、RZb、RW、Re、Rf、r、s、T、X、Y1、Y2、Y3和q具有與概述中所述相同的含義。如方案和實(shí)施例的說明中所用，某些術(shù)語具有以下含義CDI代表羰基二咪唑，DMSO代表二曱亞石風(fēng)，Et代表乙基，TBTU代表四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N,N,N'，N'-四曱基脲輸，MeOH代表曱醇，RP-HPLC代表制備反相高效液相色譜法。其中A為任選取代的吡唑基的式(I)的化合物可使用方案1概括的一般方法制備。方案1(1)(2)其中RuM為氫、鹵素或烷基的(l)與其中Rw為氫或烷基的式C(OCH3)(OCH3)(N(CH3)2)(R！02)的試劑在升高的溫度(例如約60°C至約110。C)在溶劑(如但不限于N,N-二曱基甲酰胺)的縮合提供其中R朋為N(CH3)2的式(2)的中間體?；蛘撸墒蛊渲蠷u),為Ra的式(l)的中間體與其中Z為O-烷基并且111()2為烷基的式R1Q2C(0)Z的?；瘎┖蛪A在約室溫至約IO(TC溫度反應(yīng)，以提供其中Rio3為OH的式(2)的中間體。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，如但不限于甲苯或曱基.叔丁基醚。適用于轉(zhuǎn)化的堿的非限制實(shí)例包括^又丁醇鐘和乙醇鈉。其中R朋為OH或N(CH3)2的式(2)的中間體在約35。C至約IO(TC溫度在溶劑(如但不限于乙酸和1,4-二氧雜環(huán)己烷)中用其中R!04為氫、烷基或苯基的式NH2N(H)(R，)的肼或其鹽處理提供其中Rk)4連接到氛原子之一的式(3)的化合物。肼試劑的非限制實(shí)例包括肼、曱肼和苯肼。方案2方案2說明通式(I)化合物的合成，其中A為任選取代的吡唑基，Ra之一為-O-Y3、-CKCRt^-Y3、-0-(CReRf)q-Y2-Y3或-O-CCReRfVY^ClUfh-Y3,由R^4表示的其他基團(tuán)為氫、烷基或苯基。在氯化鋁存在下在溶劑(如但不限于二氯甲烷)中約0。C至約室溫溫度用草酰氯處理式(4)的化合物提供式(5)的化合物。在堿(如但不限于1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下在約0。C至約室溫溫度在溶劑(如但不限于乙腈)中用乙酸酯相當(dāng)物(如但不限于丙二酸鎂乙酯或丙二酸(三曱基曱硅烷基)乙酯)處理，可使式(5)的化合物轉(zhuǎn)化成其中R1Q5為烷基的式(6)的化合物?？衫萌绶桨?所述(2)轉(zhuǎn)化成(3)的反應(yīng)條件，使式(6)的化合物轉(zhuǎn)化成其中R,04連接到環(huán)中氮原子之一的式(7)的化合物。在堿性反應(yīng)條件并且任選在18-冠醚-6存在下，在溶劑(如但不限于N,N-二曱基曱酰胺)在約室溫至約18(TC溫度用式R,06XS的烷基化試劑處理，其中R106為Y3、-(CReRf)q-Y3、-(CR"Rf)q-Y2-Y3或-(CR^f)q-Y、(C!TRf)q-Y3,XS為離去基團(tuán)，如但不限于卣化物基團(tuán)、三氟乙酸酯基團(tuán)、曱磺酸酯基團(tuán)、對曱^t酸酯基團(tuán)或^t酸酯基團(tuán)，48可使式(7)的化合物轉(zhuǎn)化成式(8)的化合物。堿的非限制實(shí)例包括無機(jī)堿，如碳酸鉀或碳酸鈉、碳酸銫和氬化鉀或氫化鈉。反應(yīng)也可在微波爐中進(jìn)行。或者，在金屬催化劑(如但不限于銅金屬、Cul或乙酸釔)存在下，任選在配位體(如但不限于2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘或三叔丁基膦)并且任選在堿(如但不限于吡啶、三乙胺、叔丁醇鈉、碳酸銫或氫化鈉)存在下，也可實(shí)現(xiàn)(7)到(8)的轉(zhuǎn)化。反應(yīng)一般在約室溫至約180°C溫度在溶劑中進(jìn)行，溶劑如但不限于曱苯或N,N-二曱基曱酰胺。在約70。C至約IO(TC溫度，通過使芳基膦(如但不限于三苯膦)與偶氮二羰基試劑(如但不限于偶氮二甲酸二乙酯)化合，也可在Mitsonobu反應(yīng)條件下使式(7)的化合物與烷基醇反應(yīng)，從而提供其中R，為烷基的式(8)的化合物。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，如但不限于曱苯或二氯甲烷。其中A為任選取代的噁唑基或任選取代的噻唑基的通式(I)的化合物可使用方案3概括的一般方法制備。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(10)如方案3中所示，可在約70。C至約100溫度，使其中R訓(xùn)為I、Br或Cl的式(l)的化合物與式R1()6N(H)C(=S)NH2的硫脲縮合，其中R,o6為Y3、-(CReRf)q-Y3、-(0^\-丫2-￥3或-(0^、-丫2-(0^1、-丫3,以提供式(9)的化合物。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，如但不限于乙醇。利用在有機(jī)合成文獻(xiàn)中可利用的很多合成方法，可使式(9)的化合物烷基化成式(10)的化合物。例如，在環(huán)境溫度或升高的溫度，在適合的堿和式ITX3的試劑存在下，其中乂3為離去基團(tuán)，如但不限于卣化物基團(tuán)、三氟甲磺酸酯基團(tuán)、甲磺酸酯基團(tuán)、對曱^酸酯基團(tuán)或苯^t酸酯基團(tuán)，可使(9)轉(zhuǎn)化成(10)。在約35。C至約100。C溫度，也可使其中R,為1、Br或Cl的式(l)的化合物與脲在N,N-二曱基甲酰胺中反應(yīng)，以提供式(ll)的化合物。其中A為任選取代的三唑基的通式(I)的化合物可使用方案4所示的一^:方法制備。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在室溫用氫氧化銨(或其他氨源，如氣態(tài)氨或在適合溶劑中的氨)處理，可使式(5)的中間體轉(zhuǎn)化成式(12)的酰胺?？稍谏叩臏囟?例如約70。C至約100。C)使式(12)的酰胺與其中Ru)2為氫或烷基的式C(OCH3)(OCH3)(N(CH3)2)(R102;^試劑(例如二曱基曱酰胺二甲縮醛或l，l-二曱氧基-N,N-二曱基乙胺)縮合，以提供式(13)的中間體。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，如但不限于N，N-二曱基甲酰胺。利用方案1中在(2)轉(zhuǎn)化成(3)中所述的反應(yīng)條件，用其中RI04為氳、烷基或苯基的式NH2N(H)(R，)的肼處理，可使式(13)的中間體轉(zhuǎn)化成(14)。方案5如方案5中所示，可在約室溫至約75。C溫度，使其中Ru)7為氫、鹵素、千基氧基、烷氧基或受保護(hù)的羥基的式(15)的中間體與同系化劑在溶劑(如但不限于四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氧雜環(huán)己烷)中反應(yīng)，以提供其中乂2為-0(烷基)或-0(芳基烷基)的式(16)的中間體。同系化試劑的非限制實(shí)例包括膦酰乙酸三甲酯和膦酰乙酸曱酯二乙酯。在催化劑(如但不限于釔-石友)存在下，可在升高的壓力用氫氣在溶劑(如但不限于乙醇或乙酸乙西旨)中使式(16)的中間體氫化，以提供式(17)的化合物。反應(yīng)一般在室溫或升高的溫度進(jìn)行?？稍诩s0°C至約室溫溫度在溶劑(如但不限于二氯甲烷)中用氯化鋁和其中R，為氬或者Ra和Z為面素的式R1()1CH2C(0)Z的?；噭┨幚砥渲蠷!07為氫的式(17)的中間體，以^是供式(18)的中間體。?；噭┑姆窍拗茖?shí)例包括乙酰氯、丁酰氯、2-苯基乙酰氯等?？赏ㄟ^酸或堿水解或氫化使其中X2為-O(烷基)或-O(芳基烷基)(例如爺基)的式(17)或(18)的中間體轉(zhuǎn)化成其中乂2為OH的中間體。此轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉。堿水解的一個實(shí)例是利用氫氧化鋰或氫氧化鈉。使所得酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺可通過與適合的胺偶合來完成。標(biāo)準(zhǔn)偶合反應(yīng)條件同樣為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉。一種條件是，首先使酸轉(zhuǎn)化成活化的酯，例如，用N-羥基琥珀酰胺或N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和堿(如N-曱基嗎啉)在溶劑(如二氯曱烷)處理這種酸，在不分離下，隨后用其中X2為N(H)(RW)(R3)、N(H)(lT)畫(CR"Rq)w-C(0)OR11、N(H)(lT)-(CRnRq)w-OR11或N(H)(RW)-(CRnRq)w-S(0)2R11的式的胺處理活化的酯。此操作也可在引入不同的A基團(tuán)后進(jìn)行。方案6(22)(21)如方案6中所示，可使其中Ru)7為氫、鹵素、芐基氧基、烷氧基或受保護(hù)的羥基的式(15)的中間體與同系化試劑(如，氯化(曱氧基甲基)三苯基磷鏡)在堿(如但不限于正丁基鋰)存在下反應(yīng)，以提供式(19)的中間體。反應(yīng)一般在約-78。C至約75。C溫度在溶劑(如但不限于四氫呋喃)中進(jìn)行?？稍诩s室溫至約90。C溫度用含水酸(如但不限于鹽酸)處理式(19)的中間體，以提供式(20)的中間體。利用方案5中在(15)轉(zhuǎn)化成(17)中所述的反應(yīng)條件，可使其中&07為氫、鹵素、芐基氧基、烷氧基或受保護(hù)的羥基的式(20)的中間體轉(zhuǎn)化成其中X2為-O(烷基)或-O(芳基烷基)的式(22)的化合物。利用方案5中所述的反應(yīng)條件，可從其中R,o7為氫的(22)得到其中Ri(n為氫或Ra的式(23)的化合物。利用方案5中概括的反應(yīng)條件，可制備式(22)或(23)的化合物的酸或酰胺，其中X2為OH、N(H)(RW)(R3)、N(H)(RW)-(CR"Rq)w畫C(0)OR11、N(H)(RW)-(CR"Rq)w-OR11或N(H)(RW)-(CRnRq)w-S(0)2R11。方案7(24)(25)在釔催化劑和堿存在下，通過與4,4,4',4',5,5，5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)反應(yīng)，可使其中R,o7為鹵素或三氟曱磺酸酯的(24)式的中間體(由相應(yīng)的醇制備)轉(zhuǎn)化成其中R1()7為有機(jī)硼酸酯或有機(jī)硼酸的式(24)的中間體。溶劑的非限制實(shí)例包括二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，堿的非限制實(shí)例包括乙酸鉀、碳酸鉀、氟化鉀等。可使用另外的膦試劑。然后可利用Suzuki反應(yīng)條件，使這些中間體與其中R108為卣化物、三氟曱磺酸酯或甲^^酸酯的式A-R順的試劑反應(yīng)，以提供式(25)的化合物。也應(yīng)了解，利用Suzuki反應(yīng)條件，通過其中R107為卣素、三氟曱磺酸酯或曱苯磺酸酯的(24)與其中R順為有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的A-R艦(很多可以購得，或者可如上所述由相應(yīng)的三氟曱磺酸酯或卣化物制備)偶聯(lián)，也可制備式(25)的化合物。或者，在鈀源存在下，如四(三苯基膦)合鈀(O)，通過用式((烷基)3Sn)2的六烷基二錫烷處理，可使其中R107為鹵化物或三氟曱磺酸酯的式(24)轉(zhuǎn)化成其中R，為-Sn(烷基)3的式(24)的錫烷。或者，在約-78。C由其中R107為溴化物的式(24)的化合物與正丁基鋰進(jìn)行金屬-鹵素交換，隨后與鹵化三丁基錫在約-78。C至約室溫溫度在溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)，可得到式(24)的錫烷。然后，可在鈀源存在下，如三(二亞芐基(dibenzylidine)丙S同)合二鈀、四(三苯基膦)合鈀(O),任選在配位體存在下，如三(2-呋喃基)膦或三苯基胂，用其中Ru)8為鹵化物基團(tuán)、三氟甲磺酸酯基團(tuán)或曱^t酸酯基團(tuán)的A-R咖處理其中R,o7為-Sn(烷基)3的式(24)的錫烷，以提供式(25)的化合物。應(yīng)了解，利用上述反應(yīng)條件，通過其中Ru)7為鹵化物基團(tuán)、三氟甲磺酸酯基團(tuán)或甲^^黃酸酯基團(tuán)的式(24)的化合物與其中R鵬為-Sn(烷基)3的A-R順反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)類似轉(zhuǎn)化。其中Ru)8為-Sn(烷基)3的式A-Ru)8的試劑可以購得，或者可用如上所述的類似條件從相應(yīng)的面化物或三氟曱磺酸酯制備。方案8(29)(28)方案8說明通式(I)化合物的合成，其中A為式(a),R為氫或烷基。在室溫用還原劑(如但不限于硼氫化鈉)在適合的溶劑(如但不限于四氫呋喃)中處理，可使式(5)的化合物轉(zhuǎn)化成式(26)的化合物。可在約0。C至室溫溫度，在溶劑(如但不限于二氯曱烷)中堿性反應(yīng)條件下用活化劑(如但不限于曱磺酰氯和三溴化磷)處理式(29)的化合物。在溶劑(如但不限于N,N-二曱基甲酰胺)中約室溫至約50。C溫度用氰化物源(如但不限于氰化四丁基銨)處理時，可使活化的中間體轉(zhuǎn)化成式(27)的化合物。(27)與其中R啦為氫或烷基的式C(OCH3)(OCH3)(N(CH3)2)(R102)的試劑在升高的溫度(例如約60。C至約ll(TC)在溶劑(如但不限于N，N-二曱基曱酰胺)的縮合提供其中R朋為N(CH3)2的式(28)的中間體?；蛘?，可使式(27)的中間體與其中Z為0-烷基并且Ru)2為烷基的式R1G2C(0)Z的酰化劑和堿在約室溫至約100。C溫度反應(yīng)，以提供其中R朋為OH的式(28)的中間體。反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，如但不限于甲苯或甲基'叔丁基醚。適用于轉(zhuǎn)化的堿的非限制實(shí)例包括叔丁醇鉀和乙醇鈉。其中R朋為OH或N(CH3)2的式(28)的中間體在約35。C至約100°C溫度在溶劑(如但不限于乙酸和1,4-二氧雜環(huán)己烷)中用式(i)的胺化雜環(huán)(例如氨基吡唑、氨基三唑和氨基苯并咪唑)處理，提供式(29)的化合物。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在鈀催化劑(如但不限于乙酸鈀(II))存在和堿(如但不限于磷酸鉀)存在下，可在包含水和有機(jī)溶劑(如但不限于二氧雜環(huán)己烷)的混合溶劑系統(tǒng)中使式(30)的化合物與其中Z！和Z2均為氫或烷基或者Z,和Z2一起為-C(CH3)2-C(CH3)2的式(31)的化合物反應(yīng)。反應(yīng)可在約7(TC至約110。C升高的溫度進(jìn)行。在催化劑(如但不限于釔-碳)存在下，可在升高的壓力用氫氣在溶劑(如但不限于乙醇或乙酸乙酯)中使式(32)的中間體氫化，以提供式(33)的化合物。反應(yīng)一般在室溫或升高的溫度進(jìn)行。在溶劑(如但不限于四氬呋喃)中用其中R109為烷基或芳基并且Rw為氫、烷基、芳基或烷氧基的式R409OC(O)C(Rnn)(H)C(O)O(烷基)的酯和堿(如但不限于六甲基二硅基氨基鋰(lithiumhexamethyldisilylazide))處理，可使式(33)的化合物轉(zhuǎn)化成式(34)的化合物。反應(yīng)一般在約-78。C進(jìn)行，然后溫?zé)嶂潦覝??？衫萌绶桨?所述(2)轉(zhuǎn)化成(3)的反應(yīng)條件，使式(34)的化合物轉(zhuǎn)化成其中Riu連接到環(huán)中氮原子之一的式(35)的化合物。在^5咸性反應(yīng)條件并且任選在18-冠醚-6存在下，在溶劑(如但不限于N,N-二曱基曱酰胺)在約室溫至約180。C溫度用式111()6乂3的烷基化試劑處理，其中R112為Y3、-(CReRf)q-Y3、-(CR^fVY^Y3或-(CReR^-Y^ClH^-Y3,X3為離去基團(tuán)，如但不限于卣化物基團(tuán)、三氟乙酸酯基團(tuán)、曱磺酸酯基團(tuán)、對曱^^酸酯基團(tuán)或^^黃酸酯基團(tuán)，可使式(35)的化合物轉(zhuǎn)化成式(36)的化合物。堿的非限制實(shí)例包括無機(jī)石成，如碳酸鉀或碳酸鈉、碳酸銫和氫化鉀或氫化鈉。反應(yīng)也可在微波爐中進(jìn)行。在約5(TC至約100。C溫度用路易絲酸和包含水和溶劑(如但不限于曱醇)的混合含水溶劑系統(tǒng)處理，可使式(36)的化合物轉(zhuǎn)化成式(37)的化合物。通過在升高溫度在含水酸混合物(如但不限于含水HC1)中攪拌，可使(36)轉(zhuǎn)化成(37)。利用方案5和6中討論的反應(yīng)條件，可使式(37)的化合物轉(zhuǎn)化成式(38)的化合物，其中X2為-OH、N(H)(RW)(R3)、N(H)(RW)-(CRnRq)w-C(O)OR11、N(H)(RWHCR"Rq)w-OR11或N(聰w)-(CR"RVS(0)2R11。各單獨(dú)步驟所用的最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時間可根據(jù)所用的優(yōu)選反應(yīng)劑和所用反應(yīng)劑中存在的取代基變化。除非另外規(guī)定，溶劑、溫度和其他反應(yīng)條件可很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。具體步驟在合成實(shí)施例部分中提供。反應(yīng)可以常規(guī)方式整理，例如，根據(jù)本領(lǐng)域一般已知的方法從殘余物除去溶劑并進(jìn)一步純化，如但不限于結(jié)晶、56蒸餾、萃取、研磨和層析。除非另外描述，原料和試劑可以購得，或備:、、'''a、人y、、常規(guī)實(shí)驗(yàn)(包括反應(yīng)條件的適當(dāng)操作)、合成路線的試劑和次序、與反應(yīng)條件不相容的化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù)以及在方法反應(yīng)次序中的適合點(diǎn)去保護(hù)基均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。適合的保護(hù)基和用這些適合保護(hù)基保護(hù)不同取代基及去保護(hù)的方法為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉；其實(shí)例可發(fā)現(xiàn)于T.Green和P.Wuts，ProtectingGroupsinChemicalSynthesis(化學(xué)合成中的保護(hù)基)(第3版)，JohnWileyandSons,NY(1999)，所述文獻(xiàn)全文通過引用結(jié)合到本文中。通過類似于以上所述合成方案和具體實(shí)施例中所述的方法，可合成本發(fā)明的化合物。如果不能購得，可通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、類似于已知結(jié)構(gòu)類似化合物合成的技術(shù)或者類似于上述方案或合成實(shí)施例部分所述方法的技術(shù)的方法制備原料。在需要本發(fā)明化合物的旋光形式時，可通過用旋光原料(例如，通過不對稱S1入適合反應(yīng)步驟制備)進(jìn)行本文所述方法之一，或者通過用標(biāo)準(zhǔn)方法(如層析分離、重結(jié)晶或酶法拆分)拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體的混合物獲得旋光形式。類似在需要本發(fā)明化合物的純幾何異構(gòu)體時，可通過用純幾何異構(gòu)體作為原料進(jìn)行以上方法之一，或者通過用標(biāo)準(zhǔn)方法(如層析分離)拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體的混合物獲得純幾何異構(gòu)體。應(yīng)了解，合成方案和合成實(shí)施例部分所示的具體實(shí)例為說明性，不應(yīng)理解為對附加權(quán)利要求限定的本發(fā)明范圍的限制。合成方法和具體實(shí)例的所有替代、改進(jìn)和相當(dāng)均包含在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。生物學(xué)數(shù)據(jù)DGAT-1的抑制利用高通量篩選FlashPlate分析，可很容易將本發(fā)明的化合物確定為DGAT-1抑制劑。在此分析中，在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中產(chǎn)生包含N-端His6-附加表位的重組人DGAT-1。將昆蟲細(xì)胞(例如Sf9或HighFive)侵染24至72小時，并離心收集。使細(xì)胞團(tuán)塊重新懸浮于均化緩沖液[250mM蔗糖，10mMTris-HCl(pH7.4),lmMEDTA]，并用均化裝置溶胞，如Microfluidizer(單程，4°C)。通過以10,000xg離心30分鐘除去細(xì)胞碎片，并通過以100,000xg超離心30分鐘收集孩t粒體膜。DGAT-1活性如下測定。將含50(xM酶底物(二癸酰甘油)和7.5iiM放射性標(biāo)記的?；?CoA底物[l-"C]癸酰-CoA)的分析緩沖液[20mMHEPES(pH7.5)，2mMMgCl2,0.04%BSA]力口入到磷脂F(xiàn)lashPlate(PerkinElmerLifeSciences)的每個孔中。力口入膜的少量等分試樣(lpg/孔)，以使反應(yīng)開始，使反應(yīng)進(jìn)行60分鐘。在加入等體積(10(HiL)異丙醇時使反應(yīng)終止。將板密封，培養(yǎng)過夜，第二天早晨在TopCountScintillationPlateReader(PerkinElmerLifeScience)上計數(shù)。得到的放射性標(biāo)記的三癸酰甘油(甘油三癸酸酯)優(yōu)先結(jié)合到磷脂F(xiàn)lashPlate上的疏水涂層上。放射性標(biāo)記的產(chǎn)物接近結(jié)合到FlashPlate底部的固體閃爍體誘導(dǎo)從閃爍體釋放熒光，這在TopCountPlateReader上檢測。在加膜前將不同濃度(例如0扁,、O.OOlpM、O.Ol(iM、O.lpM、l.O[iM、10.0(JVI)本發(fā)明的代表性化合物加到各孔。通過計算ICso值測定本發(fā)明化合物的DGAT-1抑制效價，ICso值定義為酶活性抑制50%所在S形劑量反應(yīng)曲線的抑制劑濃度。本發(fā)明的化合物有效抑制DGAT-1活性，因此可用作治療劑治療與DGAT-1活性相關(guān)的病癥和疾病。表1本發(fā)明代表性化合物的DGAT-1抑制(IC50|iM)<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>對減輕飲食誘導(dǎo)肥胖鼠體重的化合物效力的評價本方案的目的是確定長期給予化合物對自動隨意消耗高脂肪飲食產(chǎn)生肥胖的鼠的體重和其他代謝疾病參數(shù)的影響。嚙齒類的々欠食誘導(dǎo)肥胖癥(DIO)模擬人肥胖癥和代謝綜合征的關(guān)鍵方面。在此研究中使用的DIO鼠已顯示為血胰島素過多和胰島素抵抗、血痩素過多和瘦素抵抗，并且具有明顯的內(nèi)臟性肥胖(關(guān)于DIO鼠的回顧，參見Collins等人，Physiol.Behav.81:243-248,2004)。使單養(yǎng)雄性C57BL/6J鼠隨意進(jìn)食水和低脂肪飲食(D12450B)或高脂肪含量飲食(D12492，含60。/。來自脂肪的熱量kcal，均購自ResearchDietsInc.,NewBrunswick,NJ)約18星期。在主動給藥前，利用研究媒介物經(jīng)7天給鼠每日假飼一次，以使它們適應(yīng)操作和經(jīng)口管飼。在活性化合物給藥前的一天，將鼠分成相同平均體重和差異的各組。一般試驗(yàn)包括80-100只動物，每劑量10只動物包括以媒介物服用的低脂肪和高脂肪飲食組。體重和食物攝入由差別稱重測量。本發(fā)明的代表性化合物一般以3、10或30mg/kg(口服，一日兩次)作為在水中P/。Tween80的制劑用藥，如果在至少7天治療時間后觀察到被治療動物相對于媒介物治療的對照動物有統(tǒng)計意義的體重減輕，則認(rèn)為化合物為活性。在此模型中，在至少7天治療時間后，代表性化合物使體重相對于媒介物治療的對照動物有統(tǒng)計意義地減輕。利用InfinityTMi式劑(ThermoElectronCorporation,Louisville,CO，USA)，從乙醇萃取的肝樣品測定用本發(fā)明的化合物治療至少7天治療時間的DIO鼠的肝臟甘油三酯水平，本發(fā)明的化合物一^:以3、10或30mg/kg(口服，一日兩次)作為在水中l(wèi)%Tween80的制劑給藥。在至少7天治療時間后，本發(fā)明的代表性化合物使DIO-鼠的肝甘油三酯相對于媒介物治療的對照動物有統(tǒng)計意義地降低。測定用本發(fā)明的化合物治療至少7天治療時間的DIO鼠的血漿甘油三酯水平，本發(fā)明的化合物一般以3、10或30mg/kg(口服，一日兩次)作為在水中1%Tween80的制劑給藥。將來自藥物治療動物的50|iL混合血漿沖羊品裝到Superose6PC3.2/30柱(AmershamBiosciences)上，并用SMARTFPLC系統(tǒng)(Pfizer)分離成脂蛋白級分，系統(tǒng)以40pL/min洗脫流速運(yùn)行，運(yùn)行緩沖液包含0.15MNaCl和0.05M磷酸鈉pH7.0。收集40)iL級分，并用酶試劑盒分析(Infinity)測定甘油三酯含量。在至少7天治療時間后，本發(fā)明的代表性化合物使DIO-鼠的脂蛋白分布的極低密度脂蛋白(VLDL)級分的甘油三酯水平相對于媒介物治療的對照動物有統(tǒng)計意義地降低。在研究結(jié)束在4小時禁食后還進(jìn)行DIO鼠的胰島素耐量試驗(yàn)。在單一腹膜腔內(nèi)注射0.25U/kg胰島素(Humulin-R,Lilly)后，在30分鐘之前和在30分鐘用PrecisionPCx葡萄糖監(jiān)測器(AbbottLaboratories,AbbottPark,IL)通過剪尾巴監(jiān)測血糖水平。本發(fā)明的代表性化合物使經(jīng)至少7天治療的動物的血糖相對于媒介物治療的對照動物有統(tǒng)計意義地降低。同樣評價本發(fā)明的代表性化合物與利莫納班共同給藥對DIO-鼠的效果。本發(fā)明的化合物一般以3、10或30mg/kg(口服，一日兩次)作為在水中1%Tween80的制劑給藥，利莫納班一般以1或3mg/kg的劑量(口服，一日四次)作為在水中1%Tween的制劑共同給藥。如果與單獨(dú)服用利莫納班的DIO鼠相比化合物使體重有意義地減輕或使甘油三酯有意義地降低，則認(rèn)為化合物為活性。在此模型中，在至少7天治療時間后，代表性化合物相對于單獨(dú)用利莫納班治療的動物使體重有統(tǒng)計意義地減輕或使甘油三酯明顯降低和/或使甘油三酯有統(tǒng)計意義地降低。同樣評價本發(fā)明的代表性化合物與西布曲明共同給藥對DIO-鼠的效果。本發(fā)明的化合物一般以3、10或30mg/kg(口服，一日兩次)作為在水中i%Tween80的制劑給藥，西布曲明一般以3或5mg/kg的劑量(口服，一日兩次)作為在水中1%Tween的制劑共同給藥。如果與單獨(dú)服用西布曲明的DIO鼠相比化合物^f吏體重有意義地減輕或使甘油三酯有意義地降低，則認(rèn)為化合物為活性。在此模型中，在至少7天治療時間后，代表性化合物相對于單獨(dú)用西布曲明治療的動物使體重有統(tǒng)計意義地降低和/或甘油三酯有統(tǒng)計意義地降低。同樣評價本發(fā)明的代表性化合物與非諾貝特共同給藥對DIO-鼠的效果。本發(fā)明的化合物一般以3、10或30mg/kg(口服，一日兩次)作為在水中1%Tween80的制劑給藥，非諾貝特一般以100mg/kg的劑量(口服，一日兩次)作為在水中1%Tween的制劑共同給藥。如果與單獨(dú)服用非諾貝特的DIO鼠相比化合物使甘油三酯有意義地降低，則認(rèn)為化合物為活性。在此模型中，在至少7天治療時間后，代表性化合物相對于單獨(dú)服用非諾貝特的動物使甘油三酯有統(tǒng)計意義地降低。本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的鹽可用作治療劑。因此，本發(fā)明的一個實(shí)施方案包括治療需要的受試者(包括哺乳動物)的不同病癥的方法，所述方法包括給予受試者一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效治療目標(biāo)病癥的一定量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明另一方面提供治療或預(yù)防患者(如哺乳動物，優(yōu)選為人)的由DGAT-1介導(dǎo)的不同病癥的方法，所述方法包括給予患者本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合或包含它們的藥物組合物。本發(fā)明另一方面提供預(yù)防或治療患者的肥胖癥和誘導(dǎo)患者體重減輕的方法，所述方法包括給予患者本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防或治療患者的肥胖癥和誘導(dǎo)患者體重減輕的方法，所述方法包括給予患者一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效治療肥胖癥或誘導(dǎo)體重減輕的量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明另一方面提供一種通過給予足以防止體重增加的量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合防止患者體重增加的方法。這些疾病包括相關(guān)的血脂異常和其他肥胖癥-和超重相關(guān)-的疾病并發(fā)癥，例如膽固醇膽結(jié)石、膽嚢疾病、痛風(fēng)、癌癥(例如，結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卯巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、膽嚢癌和膽管癌)、月經(jīng)異常、不育癥、多嚢卵巢、骨關(guān)節(jié)炎和睡眠窒息，以及與其相關(guān)的多種其他藥物用途，例如調(diào)節(jié)食欲和食物才聶入、血脂異常、高甘油三酯血癥、代謝綜合征或X綜合征、2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)、動脈粥樣硬化性疾病(如心力衰竭)、高脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高血壓、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、冠心病、冠狀動脈病和高血壓)、腦血管疾病(如中風(fēng))和外周血管疾病。本發(fā)明的化合物也可用于治療生理疾病，例如涉及調(diào)節(jié)胰島素敏感性、炎癥反應(yīng)、肝脂肪變性、肝甘油三酯升高、非酒精性脂肪肝病、非酒精脂肪性肝炎、血漿甘油三酯、HDL、LDL和膽固醇水平等。代謝綜合征的特征是一組人的代謝風(fēng)險因素。這些因素包括但不限于腹部肥胖、致動脈粥樣化的血脂異常(血脂疾病，如高甘油三酯、低HDL膽固醇和高LDL膽固醇)、高血壓、胰島素抵抗(或葡萄糖不耐受)、血栓前狀態(tài)(例如，血液中的高纖維蛋白原或纖溶酶原激活物抑制劑-l)和促炎狀態(tài)(例如，血液中的C-反應(yīng)蛋白升高)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療以上所列疾病的方法，其中所述方法包括給予需要的受試者本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含它們的藥物組合物的步驟。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含它們的藥物組合物也用于降低血漿甘油三酯水平。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供降低需要的受試者(包括哺乳動物)的血漿甘油三酯的方法，其中所述方法包括給予需要的受試者本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含它們的藥物組合物的步驟。術(shù)語"處理"或"治療"包括其中以直接或間接改善受試者的病癥或減緩受試者病癥或疾病的發(fā)展為目的為受試者(包括人)提供醫(yī)療幫助的任何過程、活動、應(yīng)用、療法等。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可單獨(dú)給藥，或與一種或多種另外的藥劑組合給藥(即，共同給藥)。組合治療包括給予包含本發(fā)明的化合物和一種或多種另外藥劑的單一藥物劑量制劑，也包括以其自身單獨(dú)的藥物劑量制劑形式給予本發(fā)明的化合物和每種另外的藥劑。例如，本發(fā)明的化合物和一種或多種藥劑可以具有各活性成分固定比例的單一口服劑量組合物(例如片劑或膠嚢劑)一起給予患者，或者各劑可以單獨(dú)口服劑量制劑給予。在使用單獨(dú)劑量制劑時，本發(fā)明的化合物和一種或多種另外的藥劑可在基本相同時間(例如同時)或在單獨(dú)的錯開時間(例如依次)給藥。例如，本發(fā)明的化合物可與一種或多種以下藥劑組合使用，包括^a不限于減肥藥，包括(3-3激動劑，例如CL-316,243;CB-1拮抗劑和/或逆激動劑(例如利莫納班)；神經(jīng)肽Y5抑制劑；食欲抑制劑，例如西布曲明(Meridia⑧或Reductil);MCHrl拮抗劑和脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(Xenical),和調(diào)節(jié)消化和/或代謝的藥物化合物，例如調(diào)節(jié)產(chǎn)熱、脂解、腸活動性、脂肪吸收和飽滿感的藥物。另外，本發(fā)明的化合物可與一種或多種以下藥劑組合給藥，包括PPAR配體(激動劑，拮抗劑)、胰島素促分泌素(例如磺酰脲藥物和非磺酰脲促分泌素)、a-葡糖苦酶抑制劑、胰島素敏化劑、降肝葡萄糖輸出的化合物和胰島素及胰島素衍生物。此類藥劑可在本發(fā)明化合物給藥之前、同時或之后給藥。胰島素和胰島素衍生物包括胰島素的長作用劑型和制劑及短作用劑型和制劑兩者。PPAR配體可包括任何PPAR受體或其組合的激動劑和/或拮抗劑。例如，PPAR配體可包括PPAR-a、PPAR-y、PPAR-S或任何兩種或三種PPAR的受體的組合的配體。PPAR配體包括例如羅格列酮、曲格列酮和吡格列酮?；酋ｋ逅幬锇ɡ绺窳斜倦濉⒏窳忻离?、氯>黃丙脲、曱苯^5黃丁脲和格列吡嗪。a-葡糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。胰島素敏化劑包括PPAR-y激動劑，如格列酮類(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮等)和其他噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；雙胍，如二甲雙胍和苯乙雙胍；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PP-lB)抑制劑；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑和lip-HSD抑制劑。降肝葡萄糖輸出的化合物包括胰高血糖素拮抗劑和二曱雙胍，如Glucophage和GlucophageXR。胰島素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲藥物GLP-1、GIP、PACAP、分泌素及其衍生物；那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯^黃丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括比本身GLP-1具有更長半衰期的GLP-1的衍生物，如脂肪酸衍生的GLP-1和exendin。在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明的化合物也可與一種或多種以下藥劑組合使用，包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸(例如Niaspan⑧)、降脂肪酸化合物(例如，阿西莫司)、降脂藥(例如，甾烷醇酯、甾醇糖苷(如替奎安)和氮雜環(huán)丁酮(如依澤麥布))、ACAT抑制劑(如阿伐麥布)、膽汁酸螯合劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒體甘油三酯輸送抑制劑和纖維酸書f生物。HMG-CoA還原酶抑制劑包括例如抑制素，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、立伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀、西立伐他汀和ZD-4522。纖維酸衍生物包括例如氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、beclofibrate、依托貝特和吉非貝齊。螯合劑包括例如消膽胺、考來替泊和交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物。本發(fā)明的化合物也可與抗高血壓藥組合使用，例如(3-阻斷劑和ACE抑制劑。與本發(fā)明化合物組合使用的另外的抗高血壓劑的實(shí)例包括釣通道阻斷劑(L-型和T-型，例如地爾硫萆、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿劑(例如，氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、節(jié)氟噻嗪、methylchlorothiazide、三氯噻嗪、泊利噻嗪、千p塞口秦、ethacrynicacidtricrynafen、氣p塞酉同、p夫塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺內(nèi)酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、cemnopril、cilazopril、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如，氟沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如，西他生坦、atrsentan、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑)(例如，奧馬曲拉和gemopatrilat)及硝酸鹽。通過給予需要的受試者適當(dāng)配制的藥物組合物，可用本發(fā)明的化合物取得所需的藥理作用。受試者例如可以為需要優(yōu)選病癥或疾病治療的哺乳動物，包括人。因此，本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的由本文所述方法確定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體的組合。利用任何有效的常規(guī)劑量單位形式，例如即時釋放和擇時釋放制劑，可用藥學(xué)上可接受的載體以口服、胃腸外、局部等方式給予由本文所述方法確定的化合物。為了口服給藥、胃腸外注射或直腸給藥，可以固體或液體形式配制藥物組合物。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"是指無毒、固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包嚢物質(zhì)或任何類型的制劑助劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑的實(shí)例包括糖；纖維素及其^f';f生物；油；二醇；溶液；緩沖劑、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑等。這些治療組合物可胃腸外、腦池內(nèi)、口服、直腸、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。用于本發(fā)明化合物口服給藥的液體劑型包括乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑制劑。除了所述化合物外，液體劑型也可包含稀釋劑和/或增溶劑或乳化劑。除了惰性稀釋劑外，口服組合物也可包含濕潤劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。本發(fā)明化合物的可注射制劑包括無菌、可注射、含水和含油溶液劑、混懸劑或乳劑，任何這些制劑可任選用胃腸外可接受的稀釋劑、分散劑、濕潤劑或懸浮劑配制。這些可注射制劑可通過阻菌過濾器滅菌，或者用溶解或分散于可注射介質(zhì)的滅菌劑配制。由本發(fā)明的化合物抑制DGAT-1可用具有不良水溶解性的結(jié)晶或非晶物質(zhì)的液體混懸劑延遲。化合物的吸收速率取決于它們的溶解速率，這又取決于它們的結(jié)晶性。通過使化合物在油中溶解或懸浮，可延遲胃腸外給藥化合物的吸收。通過使化合物在生物可降解聚合物中微嚢化，也可制備化合物的可注射長效劑型。根據(jù)化合物與聚合物的比率和所用聚合物的性質(zhì)，可控制釋放速率。通過4吏化合物截留于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液，也可制備長效可注射制劑。用于本發(fā)明化合物口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類劑型中，使化合物與至少一種惰性、治療上可接受的賦形劑混合，例如載體、填料、填充劑、崩解劑、緩溶劑、濕潤劑、吸收劑或潤滑劑。對于膠嚢劑、片劑和丸劑，賦形劑也可包含緩沖劑。通過化合物與在常溫為固體但在直腸中為流體的可接受非刺激性賦形劑混合，也可以制備直腸給藥用的栓劑。本發(fā)明的化合物可用一種或多種以上討論的貝武形劑包微嚢?？捎冒铝虾蜌ぶ苽淦瑒⑻清V劑、膠嚢劑、丸劑和茅貞粒劑的固體劑型，例如腸溶釋放和控制釋放。在這些劑型中，化合4勿可與至少一種惰性稀釋劑混合，并可任選包含壓片潤滑劑和助劑。月交嚢劑也可任選包含延遲化合物在腸道所需部分釋放的遮劑(opacifyingagent)。透皮貼劑有控制化合物輸送到身體的另外的4尤點(diǎn)。通過使化合物溶解或分配于適合介質(zhì)，可制備此類劑型?？捎梦沾龠M(jìn)劑增加化合物穿過皮膚的通量，并可通過提供速率控制膜或在聚合物基質(zhì)或凝膠中使化合物分散來控制吸收速率。本發(fā)明的化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽、酯或從無機(jī)或有機(jī)酸衍生的酰胺形式使用。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺"包括在合理醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，與人和低等動物的組織d妾觸使用可以接受而沒有過分毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，與合理利/害比相稱，并且有效用于預(yù)期用途的本文^^開化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域熟知。鹽可在化合物的最終分離和純化期間制備，或者通過化合物的氨基與適合的脧反應(yīng)分離。代表性鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦-黃酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸酯鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、曱酸鹽、羥乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲石黃酸鹽、萘磺酸鹽(naphthylenesulfonate)、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過^5克酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、草酸鹽、殺斤戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、谷氨酸鹽、對曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等?；衔锏陌被部捎美鐣趸⒁一?、丙基、異丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等的烷基氯、烷基溴和烷基碘季銨化。堿性加成鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間通過羧基與適合堿反應(yīng)制備，堿如金屬陽離子(如鋰、鈉、鉀、鉀、鎂或鋁)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺。在本發(fā)明的范圍內(nèi)也涵蓋由曱基胺、二曱基胺、三曱基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-曱基哌啶、N-曱基嗎啉、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二千基胺、N,N-二千基苯乙基胺、l-ephenamine和N，N'-二芐基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等衍生的季胺鹽。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酯"是指在體內(nèi)水解的本發(fā)明的化合物的酯，并且包括在人體內(nèi)容易分解從而留下母體化合物或其鹽的那些化合物的酯。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的無毒酯的實(shí)例包括C!-6烷基酯和C5-7環(huán)烷基酯，雖然C!-4烷基酯是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酯可根據(jù)常規(guī)方法制備。通過含羥基的化合物與酸和烷基羧酸(如乙酸)或與酸和芳基羧酸(如苯甲酸)反應(yīng)，可使藥學(xué)上可接受的酯附加到羥基上。在含羧酸基團(tuán)的化合物的情況下，通過化合物與堿(如三乙胺)和烷基卣、三氟曱磺酸烷基酯反應(yīng)，例如與曱基碘、芐基碘、環(huán)戊基碘反應(yīng)，由含羧S臾基團(tuán)的化合物制備藥學(xué)上可接受的酯。它們也可通過化合物與酸(如鹽酸)和烷基羧酸(如乙酸)或與酸和芳基羧酸(如苯曱酸)反應(yīng)來制備。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酰胺"是指由氨、伯C^烷基胺和仲d-6二烷基胺衍生的本發(fā)明的無毒酰胺。在仲胺的情況下，胺也可以為含一個氮原子的5-或6-元雜環(huán)的形式。由氨衍生的酰胺、Cw烷基伯酰胺和d-2二烷基仲酰胺是優(yōu)選的。式(I)、(Ia)或(IIa)化合物的酰胺可根據(jù)常規(guī)方法制備。通過含氨基的化合物與烷基酐、芳基酐、?；蛑侔坊幕衔镏苽渌帉W(xué)上可接受的酰胺。在含羧酸基團(tuán)的化合物的情況下，通過化合物與堿(如三乙胺)、脫水劑(如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺反應(yīng)，例如與曱基胺、二乙基胺、哌咬反應(yīng)，可由含羧酸基團(tuán)的化合物制備藥學(xué)上可接受的酯。它們也可通過化合物與酸(如硫酸)和烷基羧酸(如乙酸)或與酸和芳基羧酸(如苯甲酸)在脫水條件(與加分子篩一樣)下反應(yīng)來制備。組合物可包含藥學(xué)上可接受的前藥形式的本發(fā)明的化合物。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前藥"或"前藥，，表示在合理醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，與人和低等動物的組織接觸使用可以接受而沒有過分毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，與合理利/害比相稱，并且有效用于預(yù)期用途的本發(fā)明化合物的那些前藥。本發(fā)明的前藥可例如通過在血液中水解在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的母體化合物。前藥的詳盡討論t是供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems("f乍為新釋藥系統(tǒng)的前藥)，V.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,以及EdwardB.Roche編輯的BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物設(shè)計中的生4勿可逆載體)，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)。通過經(jīng)取得需要效果所必需的量和時間給予患者治療有效量的本發(fā)明的化合物，可治療或預(yù)防患者的疾病。術(shù)語"治療有效量"是指通過抑制DGAT-1以合理利害比有效改善疾病的適用于任何醫(yī)學(xué)治療的本發(fā)明化合物的足夠量。對于任何優(yōu)選患者的具體治療有效劑量水平取決于多種因素，包括要治療疾病和疾病的嚴(yán)重性；所用化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重，一般健康4犬況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時間；以及組合或同時治療使用的藥物。可單次或分開給藥的抑制DGAT-1活動所需的本發(fā)明化合物的總每日劑量可以為例如約0.01至50mg/kg體重的量。在更優(yōu)選的范圍中，本發(fā)明的化合物以約0.05至25mg/kg體重的量抑制DGAT-1的活動，可單次或分開給藥。單劑量組合物可包含組成每日劑量的本發(fā)明化合物的這種量或其因數(shù)劑量。一般治療方案包括給予需要這種治療的患者約lmg至約1,000mg化合物/天，分一次或多次給藥。由本文所述方法確定的化合物可作為唯一藥劑給藥，或者在組合不產(chǎn)生不可接受的不利作用時與一種或多種其他藥劑組合給藥。例如，本發(fā)明的化合物可與減肥藥組合，或者與已知的抗糖尿病藥或其他適應(yīng)藥等組合。因此，本發(fā)明也包括藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的由本文所述方法確定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的載體和一種或多種以上所述的藥劑。實(shí)施例除非另外提到，用ZorbaxSB-C187pM21.2x250mm柱進(jìn)行制備反相高效液相色譜(RP-HPLC),利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的CH3CN)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95。/。組分B梯度，30分鐘，15mL/min。實(shí)施例1反式「4;4-G-「2-(l-金剛烷基)-2-羥基乙氯基l-lH-吡唑-5-基l苯基)環(huán)己基l乙酸實(shí)施例1A2-(4-苯泉亞環(huán)己基)乙酸乙酯向裝配有攪拌棒、加料漏斗和礦物油打泡器的250mL三頸燒瓶加入4-苯基環(huán)己酮(6.01g，34.5mmo1)和N，N-二曱基曱酰胺(17mL)，并在冰浴中冷卻到0°C。然后分批加入NaH(1.55g,60%分散體，38.6mmo1)，并將混合物攪拌30分鐘。在此時間后，滴加6mLN,N-二曱基曱酰胺中的膦酰乙酸三乙酯(7.8mL，38.7mmo1)。在攪拌40分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入5。/。NaHS04,并用二氯甲烷萃取(x3)。將有機(jī)層合并，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并在真空中使溶劑蒸發(fā)。然后使殘余物吸收到8:1己烷/乙酸乙酯中，用相同的溶劑系統(tǒng)通過柱層析純化，得到7.2克標(biāo)題化合物，收率85%。NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.28(t，3H),1.55-1.75(叫2H)，2.00-2.15(m，3H),2.24-2.48(叫2H)，2.67-2.88(叫1H),3.88-4.031H)，4.17(q,/=7.12Hz，2H),5.68(s，1H)，7.17-7.24(叫3H),7.27-7.342H);MS(ESI)m/z245[M+H]+.實(shí)施例IB反式2-(4-苯基環(huán)己基)乙酸乙酯將實(shí)施例1A的產(chǎn)物(6.00g，24.7mmol)溶于60mL乙醇，并加入10%Pd/C(600mg)。將反應(yīng)混合物放在處于60psi的Par搖動器經(jīng)歷2小時。在此時間后，將催化劑過濾，并使溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。顧R(300MHz,CDC13)Sppm1.05-1.22(m,2H),1.22-1,30(m，3H),1.43-1.59(m,2H),1.64-1.752H),1.86-1.96(叫3H),2.24(d，風(fēng)44Hz,2H),2.40-2.49(m，1H)，4.15(q，>=7.35Hz,2H),7.17-7.23(m,3H),7.24-7.33(r^2H);MS(ESI)m/z247[M+H]4.實(shí)施例1C反式2-(4-(4-(氯羰基)苯基〗環(huán)己基)乙酸乙酯向0°C在30mL二氯曱烷中含實(shí)施例IB的產(chǎn)物(2.46g，lO.Ommol)和AlCl3(2.66g,20.0mmol)的溶液加入草酰氯(5mL，二氯曱烷中的2M溶液，lOmmol)。在室溫攪拌混合物30分鐘。在此時間后，將反應(yīng)混合物倒入在100mL水中含氯化鈣(3g)的冰冷溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，并用二氯甲烷萃取(2xl00mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并經(jīng)無水>琉酸鈉干燥。過濾后，在減壓下除去溶劑，得到的油通過快速層析(乙酸乙酉旨/己烷，1/8)純化，得到標(biāo)題化合物，為一種無色油。JH麗R(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.152H)，1.19(t，■/=7.063H),1.472H)，1.57-1.85(m，5H),2.22(d,■/=6.75Hz,2H),2.471H),4.07(q,/=7.06Hz,2H),7.35((!,/=8.29Hz,2H),7.85((!，/=8.29Hz,2H).實(shí)施例ID反式3-(4-(ns.4sV4-(2-乙氧基-2-氣代乙基)環(huán)己基)苯基V3-氣代丙酸乙酯向0°C10mL四氬呋喃中3-乙氧基-3-氧代丙酸(264mg，2.00mmo1)的溶液加入乙醇鎂(456mg,4.00mmo1)。在室溫N2下攪拌混合物過夜。然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將得到的白色粉末在真空中干燥2小時，然后倒入20mL四氬呋喃中。向0。C得到的懸浮體加入5mL四氬呋喃中實(shí)施例1C的產(chǎn)物(310mg,l.OOmmol)。在室溫攪拌混合物2小時。向反應(yīng)混合物加入水(50mL),然后用乙酸乙酯萃取(2xl00mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。殘余物在快速柱上純化，用己烷中的0-5%乙酸乙酯洗脫，提供標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-dg)5ppm1.OS-US(rn^8H),1.48(叫2H),1.57-1.86(叫5H),2.22(d，J=6.75Hz,2H),2.56(叫1H),4.02-4.15(叫6H),7.40((!，■/=8.29Hz,2H),7.87(d,J=8.29Hz,2H);MS(ESI)m/z361.1[M+H]+.實(shí)施例IE反式2-"ls.4s)-4-(4-〖5-羥基-lH-吡唑-3-基)苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯將1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中實(shí)施例ID的產(chǎn)物(70mg,0,20mmo1)、乙酸(0.1mL)和肼(350/。，在水中，0.2mL)的混合物在90-95。C加熱2小時。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物在乙酸乙酯中研磨。通過過濾作為白色沉淀收集標(biāo)題產(chǎn)物，并用乙酸乙酯洗滌。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.14(m^2H),1.18(t,7.06Hz,3H),1.47(m,2H)，1.53-1.87(m^5H)，2.21((!,■/=6.75Hz,2H),2.471H),4.06(q，■/=7.06Hz,2H)，5.79(s,1H),7.24(d，/=8.28Hz,2H),7.54(d,y=8.28Hz,2H);MS(ESI)m/z329.1[M+H]+.實(shí)施例IF反式「4-(4-B-「2-(l-金剛烷基V2-氧代乙氧基l-lH-吡唑-5-基i苯基)環(huán)己基l乙酸乙酯將N,N-二曱基曱酰胺中實(shí)施例IE的產(chǎn)物(33mg，O.lOmmol)、1-金剛烷基.溴曱基酮(26mg，0.1mmol)和碳酸鉀(14mg,O.lOmmol)的混合物在75°CN2下加熱6小時。反應(yīng)混合物通過celite過濾，用乙酸乙酯洗滌，濃縮，并在快速柱上純化(用己烷中的15%乙酸乙酯洗脫)，提供標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.14(叫2H),1,19(t,/=7.02Hz,3H)，1.48(叫2H),1.66-1.89(叫17H)，2.00(rn^3H),2.22(d，>/=6.71Hz,2H)，2.47機(jī)1H),4.06(q,/=6.71Hz,2H),5.06(s，2H),6.06(s,1H),7.28((!，■/=8.24Hz,2H),7.57(d，J=8.24Hz,2H),12.12(brs,1H);MS(ESI)m/z505.3[M+H]+.實(shí)施例1G反式「4-(443-「2-(l-金剛烷基)-2-羥基乙氧基l-lH-吡唑-5-基!苯基)環(huán)己基l乙酸乙酯將硼氫化鈉(38mg，O.lmmol)加入到在0。C保持的四氫呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中來自實(shí)施例1F的產(chǎn)物(25mg,0.05mmol)的溶液。經(jīng)30分鐘〗吏反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫攪拌l小時。在此時間后，通過加水(5mL)使反應(yīng)猝滅，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物合并，用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并濃縮成棕色油，棕色油通過快速柱純化(用己烷中的15%乙酸乙酯洗脫)，4是供標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz，DMSO-d6)Sppm1.12(m,2H)，1.19(t，/=7.32Hz,3H)，1.42-1.99(取22H),2.22(d,/=6.71Hz,2H)，2.47機(jī)1H)，3.89(dd,力=10.38Hz,力=7.94Hz，1H),4.02(m，1H)，4.06(q,/=7.32Hz,2H),4.24(dd,//=10.37Hz,力=2.74Hz,1H),4.71(s,1H),6.07(s,1H),7.28(d,8.24Hz,2H),7.59((!，/=8.24Hz,2H),12.21(brs,1H);MS(ESI)m/z507.4[M+H]+.實(shí)施例1H反式[4-(4-!3-f2-(l-金剛烷基V2-羥基乙氣基l-lH-吡唑-5-基i苯基)環(huán)己基l乙酸向閃爍管加入來自實(shí)施例1G的產(chǎn)物(18mg,0.036mmol)、氫氧化鋰一7)c合物(5mg，0.12mmol)和混合溶劑(2mL四氫呋喃，lmLH20)。將反應(yīng)容器在室溫?fù)u動器中放置過夜。在此時間后，將混合物用10%HC1酸化，濃縮，并用ZorbaxSB-C187pM21.2x250mm柱通過RP-HPLC純化(制備反相高壓液相色鐠)，利用220和254nMUV檢測分析(制備方法含有0.1%三氟乙酸的水和含有0.1%三氟乙酸的CH3CN,5-95。/。CH3CN梯度，30分鐘，15mL/min),從而提供標(biāo)題產(chǎn)物。麗R(500MHz，DMSO-d^)Sppml.l2(m^2H),1.42-1.86(叫19H),1.94機(jī)3H),2.14(d,/=7.01Hz,2H),2.47(m,1H),3.89(dd,力=10.38Hz,力=7.94Hz,1H),4.24(d山力=10.68Hz,力=2.74Hz,IH),4.70(d,■/=5.49Hz,2H),6.07(s,1H)，7.28((!，/=8.24Hz,2H),7.59(d，■/=8.24Hz,2H)，12.13(brs,2H);MS(ESI)m/z479.3[M+H]+.實(shí)施例2反式C4-(4-(3-「2-(l-金剛烷基)-2-氧代乙氧基l-lH-吡唑-5-基i苯基)環(huán)己基l乙酸用來自實(shí)施例1E的產(chǎn)物代替來自實(shí)施例1G的產(chǎn)物，用實(shí)施例1H中所述的方法制備標(biāo)題化合物。麗R(500MHz,DMSO-d6)Sppm1,122H),1.44-1.88(叫19H),2.00(m,3H),2,14(d，■/=7.02Hz,2H),2.471H)，5.06(s,2H)，6.06(s,1H),7.28(d，/=8.24Hz,2H),7.57(d，8.24Hz，2H),12.02(brs,1H),12.21(brs,1H);MS(ESI)m/z477.3[M+H〗+.實(shí)施例3反式[4-(443-「2-(4-甲氣基苯基V2-氣代乙氣基l-lH-吡唑-5-基l苯基)環(huán)己基l乙酸將N，N-二曱基甲酰胺中來自實(shí)施例1E的產(chǎn)物(33mg，0.1Ommol)、2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮(26mg,0.1mmol)和碳酸鉀(14mg,O.lOmmol)的混合物在75°CN2下加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻，通過celite過濾，用乙酸乙酯洗滌并濃縮。殘余物在快速柱上純化，用己烷中的15%乙酸乙酯洗脫。根據(jù)實(shí)施例1H所述的方法使分離的產(chǎn)物水解，提供標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz，DMSO-d6)Sppm1.13(m，2H),1.43-1.87(m^7H)，2.15(d,■/=7.01Hz，2H),2.47(叫1H),3.86(s,3H)'5.46(s，2H),6.13(s，H)，7.08(d,■/=9.6H;2H)，7.28(d，/=8.24Hz,2H),7.57(d,■/=8.24Hz,2H),7.98((!，■/=9.16Hz，2H)，12.25(brs,2H);MS(ESI)m/z449.2[M+H]+.實(shí)施例4反式{4-「4-(3-{「2-(三氟甲氧基〗芐基1氣基WH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基i乙酸用l-(溴曱基)-2-(三氟曱氧基)苯代替2-溴-l-(4-甲氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz，DMSO-dg)Sppm1.14(m,2H),1.472H),1.68-1.87(m，5H),2.14(d，>/=7.06Hz,2H),2.47(rn^1H),5.25(s，2H),6.14(s,1H),7.29(4/=8.29Hz,2H),7.38-7.53(m,3H),7.58((!,■/=8.24Hz,2H),7.66(dd,力=7.37Hz,力=1.85Hz,1H),12.32(brs，1H);MS(ESI)m/z475.2[M+H]+,實(shí)施例5反式M-r4-(3-H5-(三氟曱基V2-呋喃基1甲氣基}-4-{「5-(三氟曱基)-2-呋喃基l曱基i-lH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基》乙酸用2-(溴曱基)-5-(三氟曱基)呋喃代替2-溴-1-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-A)5ppm1.142H),1.47(m,2H)，1.68-1.87(叫5H),2.14((!，■/=7.06Hz，2H)，2.47(m,1H)，3.83(s,2H),5.25(s，2H),6.081H)，6.71(m,1H),6.98(m,1H),7.19(m，1H)，7.32(d,J-8.29Hz,2H),7.40(d,J=8.29Hz,2H)，11.98(brs,1H)，12.26(brs，1H);MS(ESI)m/z597.3[M+H]+.實(shí)施例6反式{4_「4"4_「2-(三氟甲氧基)芐基1-3-{「2-(三氟曱氣基)芐基l氧基i-lH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基1乙酸用l-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。畫R(500MHz,DMSO-de)5ppmU](m>2H),1.47(m,2H),1.66-1.875H),2.13(d,SH'J-6.76Hz),2.47(叫1H),3.83(s,2H),5.27(s，2H),7.05-7.48(n%12H),12.21(brs,H);MS(ESI)m/z649.4[M+H]+,實(shí)施例7反式(444-「3-(環(huán)己基甲氧基)-lH-吡唑-5-基l苯基i環(huán)己基)乙酸使用實(shí)施例1H所述的方法，由來自實(shí)施例72的產(chǎn)物制備標(biāo)題產(chǎn)物。'HNMR(500MHz,DMSO-d^Sppm0.98-1.8520H)，2.14(d,/=7.02Hz,2H),2.47(m^1H),3.88(m,2H),6.15(s，1H),7.29(4■/=8.24Hz,2H),7.59(d,/=8.24Hz，2H),12.11(brs,2H);MS(ESI)m/z397.2[M+H]+.實(shí)施例8反式M-「4-(34[3-(三氟曱氧基)芐基l氧基卜lH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基i乙酸用l-(溴曱基)-3-(三氟甲氧基)苯代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.13(m,2H),1.42-1.857H),2.14(d,J-7.02Hz,2H),2.47(m，1H),5.24(s,2H),6.16(s,1H),7.29(d,h8.24Hz，2H),7.30-7.34(m,1H)，7.43-7.55(m,3H),7.58(d,8.24Hz,2H)，12.00(brs,1H)，12.34(brs,1H);MS(ESI)m/z475.2[M+H]+.實(shí)施例9反式{4-「4-(3-{「5-(三氟甲基V2-呋喃基1甲氳泉WH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基i乙酸^_用實(shí)施例1H所述的方法，由實(shí)施例57的產(chǎn)物制備標(biāo)題產(chǎn)物。'HNMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.132H)，1.40-1.87(m,7H),2.14(d,/=6.75Hz,2H),2.47(叫1H)，5.21(s，2H)，6.15(s,1H),6.79(d,3.68Hz,1H),7.221H),7.29(d,■/=8.28Hz,2H),7.59(d,/=8.28Hz，2H)，12.40(brs,1H);MS(ESI)m/z449.2[M+H]+.實(shí)施例10反式(4-(4-f3"3-苯氣基丙氣基VlH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸用(3-溴丙氧基)苯代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.13(m'2H),1.43-1.87(n^7H),2.15(m>4H),2.47(叫1H),4.11(t，J=6.44Hz,2H),4.25(t,/=6.44Hz，2H)，6.08(s,1H),6.90-6.97(m,3H)，7.26-7.31(叫4H)，7.59(<!,/=8.28Hz,2H),12.40(brs,1H);MS(ESI)m/z435.2[M+H]+.實(shí)施例11反式〖4-{4-「3-〔4-苯氣基丁氧基)-lH-吡唑-5-基l苯基！環(huán)己基)乙酸用(4-溴丁氧基)苯代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H麗R(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.13(m,2H)，1.47(叫2H)，1.68-1.90(rr^9H),2.15(d，■/=7.02Hz,2H),2.47(叫1H)，4.02(m^2H),4.14(m,2H),6.08(s,1H)，6.92(m,3H)，7.27(m，4H)，7,57(￡!,/=8.24Hz,2H)，12.26(brs，1H);MS(ESI)m/z449.2[M+H]+.實(shí)施例12反式(4-"-「3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基甲氣基)-1^吡唑-5-基l笨基i環(huán)己基)乙酸使用實(shí)施例1H所述的方法，由實(shí)施例62的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。'H麗R(500MHz,固SO-de)S卯m1.14(m^2H),1.47(m,2H),1.67-1.88(m，5H)，2.14(d,>/=7.06Hz,2H),2.47(叫1H)，4.12(dd，力=11.66Hz，力=7.06Hz，1H),4.34機(jī)2H)，4.41(dd，力=11.66Hz,J2=2.45Hz,1H),4.57(叫1H)，6.14(s，1H),6.82-6.94機(jī)4H),7.29(d，/=8.28Hz,2H)，7.59(d,■/=8.28Hz，2H),12,3(brs,2H);MS(ESI)m/z449.2[M+H]+.實(shí)施例13反式MJ4-GJ「2-f二氟曱氣基)芐基l氣基"lH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基！乙酸用l-(溴曱基)-2-(二氟曱氧基)苯代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H蘭R(500MHz,DMSO-de)Sppm1.13(m，2H),1.48(rn^2H),1.57-1.86(叫5H),2.14(d,7.02Hz,2H),2.47(m,1H),5.21(s,2H),6.14(s，1H),7.22-7.31(叫5H),7.39-7.45(m，1H),7.56-7.61(rn^3H),12.25(brs,2H);MS(ESI)m/z457.2[M+H]+.實(shí)施例14反式(444-r3-〖環(huán)戊基甲氧基vm-吡唑-5-基i苯基)環(huán)己基)乙酸使用實(shí)施例1H所述的方法，由實(shí)施例56的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。力NMR(500MHz,DMSO-de)S卯mU3(m,2H),1.31(m,2H),1.44-1.83(m，13H),2.14((!,/=7.02Hz，2H),2.29(m,1H),2.47(m,1H),3.97(d，^7.02Hz,2H),6.07(s，1H),7.29((!，■/=8.24Hz,2H),7.68(d,J=8.24Hz,2H),12.11(brs,2H);MS(ESI)m/z383.2[M+H]+.實(shí)施例15反式(4-f4-「3-(環(huán)丁基曱氧基VlH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸用(溴曱基)環(huán)丁烷代替2-溴-l-(4-甲氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H麗R(500MHz，DMSO-d6)5ppm1.13(m,2H),1.48(m^2H),1.68-1.95(n%IOH)，2.05(叫1H)，2.14(d,■/=6.67Hz,2H),2.47(m,1H),2.70(m，1H)，4.05((!，/=6.75Hz,2H),6.06(s,1H)，7.28(d,/=8.29Hz,2H),7.58(d,/=8.29Hz,2H),12.25(brs，IH);MS(ESI)m/z369.1[M+H]+.實(shí)施例16反式(4-(4-r3-〖環(huán)己基氧基)-lH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸使用實(shí)施例1H所述的方法，由實(shí)施例47的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。!H恵R(500MHz,DMSO-de)Sppm1.13(m，2H),1.2-1.569H),1.67-1.86(叫7H),1.97(m,IH),2.14(d，/=7.02Hz,2H)，2.47(m，IH)，4.39IH)，6.06(s,IH),7,28(<!,/=8.24Hz,2H),7.58((!，/=8.24Hz,2H)，12.20(brs，IH);MS(ESI)m/z383.2[M+H]+.實(shí)施例17反式(zM4-「3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基VlH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸用2-(溴曱基)四氫-2H-吡喃代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。!HNMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.13(n^2H),1.30(m,IH)，1.42-1.86(叫12H),2.05IH)，2.14((!,■/=6.67Hz，2H),2.47(m,IH)，3.61(rn^IH),3.88(叫IH),4.00(d，■/=5.49Hz,2H),6.07(s,IH),7.28((!，■/=8.24Hz,2H),7.58(d,/=8.24Hz，2H),12.21(brs，2H);MS(ESI)m/z399.2[M+H]+.78實(shí)施例18反式「4-(443-「2-〖l-金剛烷基V2-氣代乙氣基l-lH-吡唑-5-基！苯基)環(huán)己基l乙酸乙酯根據(jù)實(shí)施例1F所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.14(叫2H)，1.19(t，J=7.02Hz，3H),1.48(m,2H)，1.66-1.89(m，17H),2.00(m,3H),2.22(d,</=6.71Hz，2H)，2.471H),4.06(q,J=6.71Hz，2H)，5.06(s,2H),6.06(s,1H),7.28(d，J=8.24Hz,2H),7.57(d，/=8.24Hz，2H)，12.12(brs，1H);MS(ESI)m/z505.3[M+H]+.實(shí)施例19反式(444-「5-〖環(huán)丁基甲氣基Vl-(環(huán)丁基甲基)-lH-吡唑-3-基l苯基l環(huán)己基)乙酸用(溴曱基)環(huán)丁烷代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.132H),1.47(m^2H)，1.66-2.12(叫17H),2.22(d,■/=7.02Hz,2H),2.45(叫1H),2.72(rn^2H),3.92((!,■/=6.72Hz,2H),4.08(d,■/=6.72Hz,2H)，6.09(s,1H)，7.21(d,>/=8.24Hz,2H)，7.62(d,J-8.24Hz,2H),11.77(brs,1H);MS(ESI)m/z437.3[M+H]+.實(shí)施例20反式(4-{4-「3-(芐基氧基)-1H-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸用芐基溴代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-de)5ppm1.13(m,2H),1.48(m,2H),1.65-1.87(m,5H),2.14(d,/=7.06Hz,2H),2.47(叫H),5.17(s,2H),6.13(s,1H)，7.28(d，/=8.29Hz，2H),7.31-7.47(m,5H)，7.60(d，/=8.29Hz,2H),12.22(brs，1H);MS(ESI)m/z391.2[M+H]+.實(shí)施例21反式(7M4-r3-〖環(huán)戊基氣基)-lH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸使用實(shí)施例1H所述的方法，由實(shí)施例61的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz，DMSO-de)S卯m1.13(m,2H),1.48(m,2H),1.53-1.91(m,13H),2.14((!,>/=7.01Hz,2H),2.47(m,1H),4.89(叫1H),6.04(s,1H),7.28(d,■/=8.24Hz,2H),7.58(d,J=8.24Hz,2H),12.12(brs,2H);MS(ESI)m/z369.2[M+H]+.實(shí)施例22反式(4-「4-(34「4-(三氟曱基)芐基l氣基卜lH-吡唑-5-基〗苯基l環(huán)己基)乙酸用l-(溴甲基)-4-(三氟曱基)苯代替2-溴-l-(4-甲氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。NMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.13(m,2H)，1.48機(jī)2H)，1.65-1.87(m^5H)，2.14(d,/=7.01Hz,2H),2.47(m,1H),5.29(s,2H),6.16(s,1H)，7.29(d>■/=8.24Hz,2H),7.58(d,J=8.24Hz,2H)，7.66(d，J=8.24Hz,2H),7.75(d,J=8.24Hz，2H)，12.03(brs,〗H),12.33(brs,H);MS(ESI)m/z459.2[M+H]+.實(shí)施例23反式「4-(4-{3-[(5-曱基異噁唑-3-基)甲氧基l-lH-吡唑-5-基i苯基)環(huán)己基l乙酸用4-(溴甲基)-5-曱基異噁唑代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.13(叫2H),1.48(m,2H),1.65-1.87(叫5H)，2.14(d乂=6.75Hz，2H),2.40(s,3H),2.47(m,IH),5.19(s,2H),6.14(s,IH),6.31(s,IH),7.29(d,8.24Hz,2H),7.59(d,/=8.24Hz,2H),12.02(brs,IH),12.36(brs,IH);MS(ESI)m/z3鄰.2[M+H]+.實(shí)施例24反式(4—「4-(lH-U,4-三唑-5-基)苯基l環(huán)己基l乙酸實(shí)施例24A反式2-〖4-〖4-氨基曱?；交?環(huán)己基)乙酸乙酯將氫氧化銨(高過量)加入到室溫來自實(shí)施例1C的產(chǎn)物(8.43g,27.3mmol)。沉淀出白色固體，過濾收集白色固體，并用水洗滌，得到標(biāo)題化合物(7.9g，100%)，為一種白色固體，將白色固體帶到下一步驟，無需進(jìn)一步純化。MS(DCI)m/z290.1[M+H]+.實(shí)施例24B反式W-r4-(lH-1.2.4-三唑-5-基)苯基l環(huán)己基l乙酸步驟A:將實(shí)施例24A的產(chǎn)物(250mg，粗)與過量N,N-二曱基甲酰胺二甲縮醛混合，并在ll(TC加熱1.5小時。在冷卻到室溫后，揮發(fā)物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，將殘余物放在高真空下1小時，得到標(biāo)題化合物，為一種棕色油(200mg)。將此物質(zhì)帶到下一步驟，無需進(jìn)一步純化。步驟B:將來自步驟A的產(chǎn)物(200mg，約0.60mmol)與冰乙酸(2.9ml)在壓力管中混合，并加入水合肼(34pL，0.70mmo1)。將管加蓋，并將反應(yīng)加熱到7(TC經(jīng)歷1.5小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，使殘余物通過硅膠塞，然后在室溫溶于乙醇。加入含水NaOH(lN),溶液變得混濁。將反應(yīng)在60。C加熱1.5小時，此時溶液變清。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將含水部分轉(zhuǎn)移到分液漏斗。石威性溶液用乙醚洗滌，含水層用1NHC1酸化。沉淀出白色固體，含水層用乙酸乙酯(3xl5mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到白色固體。將固體用乙酸乙酯/己烷研磨并過濾，提供標(biāo)題化合物，為一種白色固體。'H麗R(300MHz,甲醇Sppm1.11-1.30(m,2H),1.49-1.66(叫2H)，1.70-1.99(m,5H),2.23(d,Hz，1H)，2.43陽2.64(叫1H)，7.36(d,^8.14Hz,2H),7.90(d,J=8.14Hz,2H),8.31(s，1H);MS(ESI)m/z286[M+H]+.實(shí)施例25反式「4-(4-{5-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱氣基1-1-「(5-曱基異噁唑-3-基)曱基l-lH-吡唑-3-基)苯基)環(huán)己基l乙酸用3-(溴曱基)-5-甲基異嗯唑代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-d^)Sppm1.132H),1.48(m,2H),1.65-1.87(叫5H),2.4(d,■/=6.75Hz,2H)，2.31機(jī)3H),2.40(s,3H)，2.47(rn^1H),5.19(s，2H),5.26(s，2H),5.95(s,IH)，6.27(s,IH),6.31(s，1H),7.32(d,/=8.24Hz,2H),7.45(d,J=8,24Hz,2H),12.20(brs,1H);MS(ESI)m/z491.32[M+H]+.實(shí)施例26反式N-曱基-N-「(4-{4-「5-(三氟曱基V1H-吡唑-3-基)苯基l環(huán)己基)乙?；鵯甘氨酸實(shí)施例26A反式2-(4-(4-乙?；交?環(huán)己基)乙酸乙酯向具有攪拌棒的500mL圓底燒瓶加入實(shí)施例IB的產(chǎn)物(3g,12.2mmol)和60mL二氯曱烷。使反應(yīng)溶液冷卻到0°C，并分批加入AlCl3(4.86g,36.5mmol)。將混合物攪拌20分鐘，然后滴加乙酰氯(954jiL,13.4mmol)。在攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物緩慢倒入具有水水的燒杯中，并用120mL乙酸乙酯稀釋。使層分離，有機(jī)層用INNaHC03(x2)、鹽水(x2)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm1.04-1.172H),1.18(t,3H),1.39-1.62(m,3H),1.68-1.88(m,5H)，2.17-2.26(m,2H),2.52-2.57(s，3H),4.07(q,片12Hz,2H)，7.25-7.46(m,2H),7.77-7.942H);MS(ESI)m/z247[M十H]十.實(shí)施例26B反式(4-{4-「5-(三氟曱基VlH-吡唑-3-基l苯基！環(huán)己基)乙酸乙酯向50mL燒瓶加入6.6mL甲基.叔丁基醚和三氟乙酸乙酯(520uL，3.47mmol)。然后向此溶液緩慢加入533|aL乙醇鈉(21%,在乙醇中)，隨后經(jīng)5分鐘加入3mL曱基.叔丁基醚中的實(shí)施例26A的產(chǎn)物(1.00g，3.47mmol)。攪拌過夜后，溶液用飽和NH4C1猝滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取(x2)。然后使乙酸乙酯層蒸發(fā)至干，并使殘余物吸收在乙醇(5mL)中。加入2當(dāng)量水合肼(35%，在水中)，并將溶液加熱到70。C過夜。在此時間后，使溶液冷卻到室溫，并使溶劑在真空中蒸發(fā)。使殘余物吸收在1:1曱醇/DMSO中，并通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。82'H麗R(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.03-1.15(m,1H),1.19(t，J=7.12Hz,3H)，1.37-.602H),1.69-1.86(叫5H),2.15-2.272H)，4.07(q,J^7.12Hz,2H),6.96-7.22(m,1H),7.26-7.43(m^2H),7.63陽7.80(m,2H),13.98(s，1H);MS(ESI)m/z381[M十H廣.實(shí)施例26C反式(4-{4-「5-(三氟甲基VlH-吡唑-3-基l苯基！環(huán)己基)乙酸向圓底燒瓶加入來自實(shí)施例26B的產(chǎn)物(0.520g，1.36mmol)和6mL20%含水四氫呋喃。加入氫氧化鋰(114mg，2.72mmo1)，并在室溫攪拌反應(yīng)過夜。16小時后，反應(yīng)用1NHC1猝滅，混合物通過celite床過濾。使溶劑蒸發(fā)，通過硅膠層析純化(10-30%乙酸乙酉旨/己烷，具有1%乙酸)，得到標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm1.04-1.23(叫2H),1.41-1.57(叫2H),1.58-1.67(rn^1H),1.69-1.77(m,1H),1.78-1,88(m,4H),2.12-2.202H),7.05-7.17(m,1H),7.26-7.41(m,2H)，7.62-7.82(m,2H),12.00(s,1H)，13.89-14.07(叫1H);MS(ESI)m/z354[M+H]+.實(shí)施例26D反式N-甲基-N-[(4-{4-「3-(三氟曱基V1H-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙?；鵯甘氨酸曱酯向20mL閃爍管加入來自實(shí)施例26C的產(chǎn)物(30mg,0.085mmol)、2-(甲基氨基)乙酸曱酯(10.0mg，0.097mmol)和N,N-二曱基曱酰胺(0.85mL),隨后加入六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲鐠(39.0mg，0.102mmol)和二異丙基乙基胺(30.0fiL,0.176mmo1)。在室溫攪拌4小時后，^使溶劑蒸發(fā)，殘余物通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。NMR譜包括旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，報告主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。NMR(500MHz,DMSO-de)Sppm0.98-1.20(叫2H)，1.38-1.55(m,2H)，1.70-1.93(叫5H),2.20-2.33K2H),2.78-2.88(叫1H)，3.013.103H)，3.64(s，3H),4.08(s，2H),7.03-7.19(n%1H),7.28-7.412H),7.66-7.76(m,2H)，13.80-14.09(叫1H);MS(ESI)m/z438[M+H]+.實(shí)施例26E反式N-曱基-N-r""4-「5-(三氟曱基VlH-吡唑-3-基l苯基W不己基)乙?；鵯甘氨酸向20mL閃爍管加入來自實(shí)施例26D的產(chǎn)物(12mg，0.027mmol)、80。/。在水中的四氬呋喃和氬氧化鋰(2.00mg,0.048mmol)，并搖動6小時。在此時間后，反應(yīng)混合物用1NHC1酸化，過濾，并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題產(chǎn)物。NMR語包括旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，報告主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。'HNMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.02-1.20(m,2H),1.41-1.55(rn^2H),1.74-1.91(m,5H)，2.22-2.31(n%2H),2.78-2.80(叫1H),2.96-3.10(m,3H),3.98(s,2H)，7.05-7.19(m，1H),7.27-7.452H)，7.60-7.85(m，2H),13.98(s,1H);MS(ESI)m/z424[M+H]+.實(shí)施例27反式(444-「3-〖環(huán)丁基氧基)-lH-吡唑-5-基l苯基！環(huán)己基)乙酸將曱苯(2mL)中來自實(shí)施例1E的產(chǎn)物(40mg，0.12mmol)、環(huán)丁醇(15mg，0.15mmol)、1，l'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(30mg，0.12mmol)和三丁基膦(20mg，O.lmmol)的混合物在90°CN2下加熱6小時。將混合物濃縮，并在RP-HPLC上純化。根據(jù)實(shí)施例1H所述的方法使分離的產(chǎn)物水解，提供標(biāo)題化合物。!HNMR(500MHz，DMSO-d^)Sppm1.12(m,2H)，1.48(叫2H),1.53-1.867H)'2.03(m,2H)，2.14(d，/=7.01Hz,2H),2.362H),2.471H)，4.75(叫1H),6.02(s,1H),7.28(d,7=8.24Hz，2H),7.58(d，8.24Hz，2H),12.19(brs,2H);MS(ESI)m/z355.1[M+H]+.實(shí)施例28反式(4"4-「5-(三氟甲基)-lH-吡唑-3-基l苯基)環(huán)己基)乙酸根據(jù)實(shí)施例26C所述的方法制備標(biāo)題化合物。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm1.04-1.23(m,2H),1.41-1.57(m^2H),1.58-1.67(m,1H),1.69-1.77(m^1H),1.78-1.88(m,4H)，2.12-2.202H),7.05-7.17(m,1H)，7.26-7.412H)，7.62-7.82(叫2H),12.00(s，1H),13.89-14.07扭1H);MS(ESI)m/z354[M+H]+.實(shí)施例29反式(444-「3-(環(huán)丙基甲氧基VlH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸用(溴甲基)環(huán)丙烷代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。HNMR(500MHz,DMSO-d^)5卯m0.31(叫2H),0.55(t^2H)，1.13(叫2H),1.23(m,lH),1.48(叫2H),1.56-1.86(itu5H),2.14(d,■/=7.022H),2.471H),3.卯(d,/=7.02Hz,2H),6.06(s,1H),7.28(d，J-8.24Hz,2H)，7.58(d,/=8.24Hz,2H),12.20(brs,1H);MS(ESI)m/z355.1[M+H〗+.實(shí)施例30反式2-(4-{4-「3-(環(huán)己基甲氧基)-lH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)-N-羥基乙酰胺向閃爍管加入來自實(shí)施例72的產(chǎn)物(16mg，0.038mmo1)、氫氧化鈉(40mg，O.lOmmol)、羥胺(33mg,O.lmmol)和4mL甲醇。將管在室溫?fù)u動器上放置過夜。將混合物用10%HC1酸化，濃縮，并在RP-HPLC上純化，提供標(biāo)題化合物。、H鹿R(500MHz,DMS0-d6)5ppm0.97-1.84(叫20H),1.88(d,/=6.71Hz，2H),2.471H),3.88(m,2H),6.06(s,1H),7.298.24Hz，2H),7.59(d,■/=8.24Hz,2H)，8.67(brs，1H),10.35(s,1H),12.21(brs,1H);MS(ESI)m/z412.2[M+H]+.實(shí)施例31反式(4-{4-「3-(吡啶-2-基曱氣基VlH-吡唑-5-基l苯基P不己基)乙酸使用實(shí)施例1H所述的方法，由來自實(shí)施例67的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。NMR(500MHz,DMSO-de)8ppm1.13(m,2H),1.48(叫2H)，1.65-1.87(m,5H),2.14(d,J=6.75Hz,2H),2.47(m,1H),5.29(s，2H),6.17(s,1H)，7.28(d>■/=8.29H;2H),7.41(叫1H),7.58(rn^1H)，7.60(d,8.29Hz,2H)，7.92(叫1H),8.60(rn^IH)，12.20(brs，1H);MS(ESI)m/z392.1[M+H]+.實(shí)施例32反式(4-(4-「3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-lH-吡唑-5-基l苯基i環(huán)己基)乙酸使用實(shí)施例1H所述的方法，由實(shí)施例68的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。^NMR(500MHz，DMSO-de)S卯m1.13(m,2H),1.482H),1.61-1.918H),1.981H),2.14(d，J=6.75Hz,2H),2.47(取1H)，3.66(m>1H),3.78(叫1H),4.042H),4.141H),6.08(s,1H),7.28((!,■/=8.24Hz，2H),7.60((!,■/=8.24Hz，2H)，12.21(brs,2H);MS(ESI)m/z385.2[M+H]+.實(shí)施例33反式(4"4-「4-渙-3-〖環(huán)丁基甲氣基)-lH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙步驟A:將N,N-二曱基曱酰胺中實(shí)施例1E的產(chǎn)物(65mg,0.20mmol)、溴曱基環(huán)丁烷(30mg，0.20mmol)和碳酸鉀(28mg，0.20mmol)的混合物在75°CN2下加熱6小時。然后用4NHC1酸化反應(yīng)混合物，通過celite過濾并濃縮。步驟B:用如實(shí)施例1H所述的方法使來自步驟A的產(chǎn)物水解，提供標(biāo)題產(chǎn)物。!HNMR(500MHz,DMSO-d6)S卯m1.14(m，2H),1.502H),1.68-1.95(m,10H),2.07(m,1H),2.15(d,6.75Hz,2H),2.47機(jī)1H)，2.73(叫1H),4.16(d,J=6.75Hz,2H),7.35(d,J=8.28Hz,2H),7.62(d，J=8.28Hz，2H),12.56(brs,1H)，12.56(brs,1H);MS(ESI)m/z447.0[M+H]+.實(shí)施例34反式N-羥基-2-(4-M-[3-(三氟曱基VlH-吡唑-5-基l苯基y不己基)乙酰胺向閃爍管加入來自實(shí)施例28的產(chǎn)物(38mg，O.lmmol)、氫氧化鈉(40mg，O.lmmol)、鹽酸羥胺(33mg，O.lmmol)和4mL甲醇。將反應(yīng)管在室溫?fù)u動器中放置過夜。在此時間后，將混合物用10。/。HC1酸化，濃縮，并在RP-HPLC上純化，提供標(biāo)題化合物。lHNMR(500MHz,DMSO-&)Sppm1.102H),1.48(m,2H),1.67-1.85(叫5H),1.88(d,J=6.75Hz,2H)，2.47(叫H)，7.〗2(s,IH)，7.34(d，J=8.28Hz'2H),7.72(d,■/=8.24Hz,2H)，8.63(brs，1H),10.34(s，1H),13.96(brs,1H);MS(ESI)m/z366.1[M-H]+.實(shí)施例35反式N-(曱基磺?；鵙2-(4-M-[3-(三氟曱基VlH-吡唑-5-基l苯基i環(huán)己基)乙酰胺向20mL閃爍管加入來自實(shí)施例26C的產(chǎn)物(30mg，0.085mmol)、曱磺酰胺(9.00mg，0.088mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.85mL)，隨后加入六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N,N',N'-四曱基脲輸(39.0mg,0.102mmol)和二異丙基乙基胺(30inL，0.176mmol)。攪拌4小時后，使溶劑蒸發(fā)，殘余物通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.06-1.20(m,2H),1.43-1.57(m,2H),1.74-1.91(m,5H)，2.17-2.262H),2.41-2.46(叫1H),6,95-7.22(m,1H),7.23-7.44(m,2H),7.64-7.82(i^2H)，11.68(s,1H),13.98(s,1H);MS(ESI)m/z430[M+H]+.實(shí)施例36反式l-(74-r4-HH-吡唑-3-基〗苯基l環(huán)己基l乙酰基)-L-脯氨酸將氫氧化鋰一水合物(0.022g，0.5mmol)加入到室溫四氫呋喃(5mL)和水(2mL)中來自實(shí)施例63的產(chǎn)物(0.065g，0.16mmol)的攪拌溶液。將反應(yīng)在室溫攪拌12小時，然后通過加入1NHC1淬滅反應(yīng)。然后用乙酸乙酯萃取(3x25mL)，有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮并通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體。NMR(400MHz，DMSO-A)5ppm1.05-1.18(m,2H),1.40-1.51—2H),1.70-1.958H),2.11-2.273H),2.40-2.49機(jī)1H),3,50-3.57(m,2H),4.22(dd,/-8.9,4Hz,1H)，6.62(d,J-2.15Hz，IH),7.25(d，</=8.3Hz,2H)，7.65-7.69(叫3H);MS(ESI)m/e382.2(M+H).實(shí)施例37反式(4-「4"lH-吡唑-3-基)苯基l環(huán)己基l乙酸實(shí)施例37A反式mV2-〖4-(4-(3-(二甲基氨基)丙烯?；?笨基)環(huán)己基)乙酸乙將N,N-二曱基曱酰胺(20mL)中來自實(shí)施例26A的產(chǎn)物(2.14g，7.42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二曱縮醛(1.42g,U.9mmol)在100°C加熱16小時。將溶液冷卻至室溫，并經(jīng)10min加水(20mL)。過濾收集沉淀，用水洗滌(3x20mL),并在50。C真空中干燥24小時，得到粗產(chǎn)物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.11-1.21(m,5H)，1.43-1.55(m，2H),1.63-1.82(m,5H)，2.22((!，■/=6.76Hz,2H)，2.43-2.47(m,1H),2.90(s,3H),3.12(s，3H)，4.07(q,J=7.06Hz,2H),5.79(d,J=12.27Hz，1H),7.27(d,/=8.59Hz,2H)，7.67(d,/=12,27Hz,1H),7.79(d，/=8.59Hz,2H);MS(ESI)m/z344.1.0[M+H]+.實(shí)施例37B反式2-(4-(4-(lH-吡唑-3-基)笨基)環(huán)己基)乙酸乙酯將來自實(shí)施例37B的產(chǎn)物(1.2g，3.5mmol)溶于乙醇(20mL)，隨后加入35。/。含水肼(2.0g，22mmo1)。將溶液在80。C加熱2小時，然后蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物重新溶于乙酸乙酯(100mL),用H2O(2xl0mL)、鹽水(10mL)洗滌，并經(jīng)Na2S04干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，然后在快速柱上純化，用1:1乙酸乙酯/己烷洗脫，提供標(biāo)題化合物，為灰白色固體。'H麗R(500MHz，DMSO-d6)5ppm1.11-1.21(m,5H)，1.43-1.52(m,2H),1.70-1.82(m，5H),2.22(d，J=6.75Hz,2H)，2.46-2.49(m,1H),4.07(q，/=7.06Hz，2H)，6.63(d，J=1.84Hz,1H)，7.25(d,J=7.36Hz,2H),7.62-7.77(t^3H),12.77(br,s,1H);MS(ESI)m/z313.0[M+H]+.實(shí)施例37C反式M-「4-(lH-吡唑-3-基)苯基l環(huán)己基}乙酸向閃爍管加入來自實(shí)施例37B的產(chǎn)物(31.3mg，O.lOOmmol)、氫氧化鋰(21mg，0.50mmol)和10mL4:1四氬呋喃/水，并在室溫?fù)u動器中力文置過夜。通過加入4MHC1中和反應(yīng)，將所得混合物濃縮，通過RP-HPLC純化，提供標(biāo)題產(chǎn)物。!HNMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.07-1.17(m,2H)，1.42-1.53(m，2H),1.70-1.88(叫5H),2.14(d,J=6.75Hz，2H),2.44-2.48(rn^1H)，6.63(d，J=2.15Hz,1H)，7.26(d,/=7.97Hz,2H),7.65(d,/=2.15Hz,1H),7.68((!,/=7.97Hz,2H),12.46(br，s,2H);MS(ESI)m/z285.0[M+H]+.實(shí)施例38反式(4-M-「4-溴-3-(環(huán)丙基甲氣基V1H-吡唑-5-基l笨基l環(huán)己基)乙壘用(溴曱基)環(huán)丙烷代替(溴曱基)環(huán)丁烷，根據(jù)實(shí)施例33所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H蘭R(500MHz,DMSO-de)Sppm0.34(m,2H),0.56(m,2H),U4(m,2H),1.27(m,lH),1.48(m，2H),1.68-1.87(rn^5H),2.14(d，/=6.75Hz,2H),2.471H)，4.02(d，/=7.06Hz,2H),7.38(d，J=8.24Hz,2H),7.62((!,/=8.24Hz,2H),12.00(brs,1H),12.55(brs,IH);MS(ESI)m/z433.0[M+H]+.實(shí)施例39反式w-(4-D-「2-n-金剛烷基)-2-羥基乙氣基i-m-吡唑-5-基i苯基)環(huán)己基l乙酸乙酯根據(jù)實(shí)施例1G所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.12(叫2H),1.19(t,J=7.32Hz，3H),1.42-1.99(叫22H)，2.22(d,J-6.71Hz，2H),2.47(叫IH),3.89(dd，力=10.38Hz,J2=7.94Hz,IH)，4,02(叫IH)，4.06(q,/=7.32Hz,2H)，4.24(dd，■//=10.37Hz,力=2.74Hz,IH),4.71(s,IH),6.07(s,IH)，7.28(d,J=8.24Hz,2H)，7.59(d,J=8.24Hz,2H),12.21(brs,IH);MS(ESI)m/z507.4[M+H]+.實(shí)施例40反式N-甲基-N-f(444-r3"三氟甲基)-lH-吡唑-5-基l苯基！環(huán)己基)乙?；鵯甘氨酸曱酯向20mL閃爍管加入來自實(shí)施例26B的產(chǎn)物(30mg,0.085mmol)、2-(曱基氨基)乙酸曱酯(10.0mg,0.097mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.85mL)，隨后加入六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N',N'-四甲基脲輸(39.0mg，0.102mmol)和二異丙基乙基胺(30jxL，0.176mmo1)。攪拌4小時后，使溶劑蒸發(fā)，殘余物通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ESI)m/z438[M+H]+.實(shí)施例41反式f4-(4-D-r(6,7-二甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)甲氧基l-lH-吡唑-5-基i苯基)環(huán)己基]乙酸用4-(溴甲基)-6,7-二曱氧基-2H-苯并吡喃-2-酮代替2-溴-l-(4-曱氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)S卯m1.122H)，1.48(m,2H)，1.54-1.86(t^5H)，2.14(d,J=7.02Hz，2H)，2.47(m^1H),3.84(s,3H)，3.88(s,3H),5.51(s,2H),6.28(rn^1H),6.33(s,1H),7.12(s,1H),7.21(s,1H),7.30(d,./=8.24Hz,2H),7.61(d,/=8.24Hz,2H)，12.39(brs,1H);MS(ESI)m/z519.4[M+H]+.實(shí)施例42反式N-2H-四唑-5-基-2-〖444-「5-(三氟曱基VlH-吡唑-3-基1苯基}環(huán)己基)乙酰胺向20mL閃爍管加入來自實(shí)施例28的產(chǎn)物(30mg，0.085mmol)、2H-四唑-5-胺(8.00mg,0.088mmol)和N,N-二曱基甲酰胺(0.85mL),隨后加入六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四曱基脲錄(39.0mg，0.102mmol)和二異丙基乙基胺(30iiL,0.176mmo1)。攪拌4小時后，使溶劑蒸發(fā)，殘余物通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。!HNMR(500MHz,DMS0誦d6)5卯m1.06-1.26(m,2H),1.43-1.57(m，2H)，1.76-1.92(m,5H),2.36-2.41(m,2H),6.96-7.23(取1H),7.23-7.46(m,2H)，7.57-7.80(m,2H)，11.99(s,1H),13.98(s,1H),15.83(s，1H);MS(ESI)m/z420[M+H]+.實(shí)施例43反式M-「4-(3-似-(三氟甲氧基)芐基l氧基WH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基)乙酸甲酯將N,N-二曱基曱酰胺(mL)中實(shí)施例IE的產(chǎn)物(35mg,0.10mmo1)、H溴曱基>2-(三氟曱氧基)苯(26mg，0.1Ommol)和碳酸鉀(14mg,0.10mmol)的混合物在75。CN2下加熱6小時。在此時間后，使反應(yīng)冷卻到室溫，通過celite過濾，用乙酸乙酯洗滌，然后蒸發(fā)，得到油。油直接用混合溶劑(2mL四氫呋喃，lmLH20)中的氬氧化鋰一水合物(10mg，0.24mmol)處理，并在室溫?fù)u動過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，在不用酸化下使殘余物吸收在1:1甲醇/DMSO中，接著由剩余的非水解乙基酯生成甲基酯。經(jīng)過RP-HPLC純化得到標(biāo)題產(chǎn)物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)S卯m1.13(m,2H),1.47(m，2H)，1.70-1.87(m,5H),2.14((!，/=6.75Hz，2H),2.47(叫1H),3.60(s,3H),5.25(s，2H)，6.14(s，1H),7.29(d,J=8.28Hz，2H),7.38-7.53(m,3H),7.58((!，/=8.28Hz，2H),7.66(dd,力=7.37Hz,力=1.84Hz，1H)，12.32(brs，1H);MS(ESI)m/z489.3[M+H〗+.實(shí)施例44反式544-r4-(2-乙氣基-2-氧代乙基)環(huán)己基l苯基卜lH-吡唑-3-甲酸乙酯向-78。C20mL四氫呋喃中實(shí)施例26A的產(chǎn)物(0.9g,03mmol)的溶液加入二異丙基氨基鋰(3mL，四氫呋喃中的2M溶液，6mmo1)。將混合物在-78。C攪拌30分鐘，然后滴加5mL四氫呋喃中草酸二乙酯(0.46g，30mmol)的溶液。經(jīng)30分鐘4吏反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫攪?小時。在此時間后，將反應(yīng)倒入水冷水中(100mL)，然后用乙酸乙酯萃耳又(2xl00mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并經(jīng)無水碌u酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到的油在回流下用混合溶劑(50mL1,4-二氧雜環(huán)己烷，0.5mL酸性酸)中的肼(2mL,35%，在水中)處理2小時。然后通過celite過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌，濃縮，并在快速柱上純化，用己烷中的5%乙酸乙酯洗脫，提供標(biāo)題化合物，為一種無色油。'H畫R(500MHz,DMSO-de)5ppm1.13(叫2H),1.19(t,/=7.02Hz，3H),1.32(t,/=7.02Hz,3H),1.49(叫2H)，1.70-1.87(叫5H),2.22(d,/=6.71Hz，2H)，2.47(叫1H)，4.07(q,■/=7.02Hz,2H),4.80(q，7.02Hz,2H),7.16(s，1H)，7.30(d,J=8.24Hz,2H)，7.74((!,■/=8.24Hz,2H),12.32(brs,1H);MS(ESI)m/z385.2[M+H]+.實(shí)施例45反式「4-(4"3-f(2-羥基環(huán)己基)氧基l-lH-吡唑-5-基l苯基〗環(huán)己基l乙'酸將甲苯(2mL)中實(shí)施例1E的產(chǎn)物(40mg,0.12mmo1)、環(huán)己烷-1，2-二醇(15mg，0.15mmo1)、U'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(30mg,0.12mmol)和三丁基膦(20mg，O.lmmol)的混合物在90°CN2下加熱6小時。將混合物濃縮，并在RP-HPLC上純化。根據(jù)實(shí)施例1H所述的方法使分離的產(chǎn)物水解，提供標(biāo)題產(chǎn)物。&NMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.06-1.87(m,17H),2.14((!,/=6.72Hz,2H),2.47(m,1H),3.83(叫1H),4.17(m，1H),6.06(s,m),7.28(d,J=8.24Hz，2H),7.31(m,1H)，7.60(d，《/=8.24Hz，2H),12.05(brs，1H);MS(ESI)m/z399.2[M+H]夂實(shí)施例46反式〖4-「4-(3-羥基-lH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基i乙酸用實(shí)施例1E的產(chǎn)物代替來自實(shí)施例1G的產(chǎn)物，用實(shí)施例1H中所述的方法制備標(biāo)題化合物。NMR(500MHz,DMSO-de)5ppm1.13(m，2H)，1.46(m,2H),1.53-1.87(m,5H),2.14(d，J=7.02Hz,2H),2.47(m,1H),5.86(s，1H),7.26(d,J=8.24Hz，2H),7.58(d,J=8.24Hz,2H);MS(ESI)m/z301.0[M十H廣實(shí)施例47反式(4_{4_「3_(環(huán)己基氣基VlH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸曱將甲苯(2mL)中實(shí)施例IE的產(chǎn)物(40mg,0.12mmol)、環(huán)己醇(15mg,0.15mmol)、U'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(30mg,0.12mmol)和三丁基膦(20mg,O.lmmol)的混合物在90°CN2下加熱6小時。通過celite過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌并濃縮。然后用混合溶劑(2mL四氫呋喃，lmLH20)t的氫氧化鋰一水合物(10mg,0.24mmol)使殘余物經(jīng)過水解。將其在室溫?fù)u動器中放置過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，在不用酸化下使殘余物吸收在1:1曱醇/DMSO中，接著由剩余的非水解乙基酯生成甲基酯。經(jīng)過RP-HPLC純化得到標(biāo)題產(chǎn)物。NMR(500MHz,DMSO-de)Sppm1.13(m,2H)，1.2-1.56(m,8H)，1.67-1.86(叫7H),1.97(m,2H),2.14(d，/=6.71Hz，2H),2.47(m,1H),3.60(s，3H),4.39(m,1H),6.06(s,1H),7.27(d,/=8.24Hz,2H),7.58(d,J=8.24Hz,2H),12.20(brs,1H);MS(ESI)m/z383.2[M+H]+.實(shí)施例48反式「4-〖4-{2-「(3-曱氣基苯基)氨基1-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基1乙酸實(shí)施例48A反式{4-「4-(溴乙?；?苯基1環(huán)己基}乙酸乙酯向0。C在10mL二氯曱烷中含實(shí)施例IB的產(chǎn)物(1.5g，6.1mmol)和AlCl3(2.4g,18mmol)的溶液加入溴代乙酰溴(bromoactylbromide)(0.55mL，6.2mmol)。在室溫攪拌混合物30分鐘至1小時。在由薄層層析監(jiān)測反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物倒入水冷水中(100mL)，并用二氯曱烷萃取(2xl00mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到的油通過快速層析(乙酸乙酯/己烷，1/8)純化，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體。NMR(500MHz,DMSO-c^)Sppm1.132H),1.19(t,J=7.06Hz,3H),1.50(m,2H),1.70-1.85(m,5H)，2.22(d,J=6.75Hz,2H),2.56(m,1H),4.07(q,/=7.06Hz，3H)，4.88(s,2H),7.41(d,■/=8.28Hz，2H)，8.92(d，J=8.28Hz,2H);MS(ESI)m/z367.1[M+H]+.實(shí)施例48B反式「4-(4-{2-[〖3-甲氣基苯基)氨基1-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基1乙酸將l-(3-曱氧基苯基)-2-硫脲(0.01g，0.054mmol)加入到乙醇(0.5mL)中實(shí)施例48A的產(chǎn)物(0.02g，0.054mmol)的溶液，并在80。C加熱1小時。然后在真空中除去溶劑，使殘余物吸收在四氫呋(lmL)和水(0,5mL)中。將氫氧化鋰一水合物(0.005g,O.lmmol)加入到反應(yīng)混合物，并在5(TC攪拌3小時。然后除去溶劑，殘余物通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.09-1.18(m,2H)，1.45-1.54(m,2H),1.62-1.69(叫1H),1.70-1.77(m,1H),1.80-1.88(1^4H),2.13((!,>/=7Hz,2H)，3.78(s,3H),6.54(dd，J^8.24,1.83Hz,1H),7.10-7.16(叫1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.29((!,/=8.24Hz，2H),7.51-7.56(m,1H)，7.79-7.83(d,8.24Hz,2H)，10.25(s,1H).12.05(s,1H);MS(ESI)m/e423.2(M+H).實(shí)施例49反式(4-{4-「5-(三氟甲基)-lH-吡唑-3-基l苯基！環(huán)己基)乙酸乙酯用如實(shí)施例26B所述的方法制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例50反式2-甲基-N-r(4-M-r5-(三氟曱基)-m-吡唑-3-基i苯基i環(huán)己基)乙?；鵬丙氨酸向20mL閃爍管加入來自實(shí)施例73的產(chǎn)物(12.0mg，0.027mmo1)、二氯曱烷(lmL)和三氟乙酸(0.5mL)，并在室溫?fù)u動反應(yīng)容器6小時。在此時間后，使反應(yīng)溶劑蒸發(fā)，殘余物吸收在曱苯中，蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物。NMR(500MHz,DMSO-de)S卯m1.02-U5(m,2H)，1.23-1.30(m,1H),1.31-1.35(m,6H)'1.40-1.53(m,2H)，1.70-1.78(m，1H)，1.76-1.87(m,4H),.92-2.03(m，2H)，6.97陽7.21(m,1H)，7.24-7.46(m,2H),7.60-7.83(m,2H)，8.00(s,1H)，13.99(s,1H);MS(ESI)m/z438[M+H]+.實(shí)施例51反式(4-f4-(4-乙基-l-曱基-m-吡唑-3-基)苯基l環(huán)己基i乙酸向具有攪拌棒的100mL圓底燒瓶加入實(shí)施例IB的產(chǎn)物(0.5g,2.03mmol)和16mL二氯曱烷。使反應(yīng)溶液冷卻到(TC，并分批加入AlCl3(0.811g,6.09mmo1)。將混合物攪拌20分鐘，然后滴加丁酰氯(251^L，2.44mmo1)。在攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物緩慢倒入具有水水的燒杯中，并用120mL乙酸乙酯稀釋。使層分離，有機(jī)層用1NNaHC03(x2)、鹽水(x2)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑得到清94油。然后將此物質(zhì)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL),并加入140pL二甲基曱酰胺二甲縮醛。然后將反應(yīng)溶液加熱到95°C,并在此溫度攪拌10小時。在此時間后，4吏反應(yīng)溶液冷卻到室溫，并使溶劑蒸發(fā)。4吏殘余物溶于5mL乙醇，并加入甲肼(108(aL，2.03mmo1)。將溶液力口熱到回流6小時。使溶劑蒸發(fā)，溶于4:1四氫呋喃氾20,隨后加入氫氧化鋰(100mg，2.38mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?fù)u動10小時(TLC指示水解完成)，然后過濾。使溶劑蒸發(fā)，殘余物吸收在1:1DMSO/曱醇中，并通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm1.06-1.12(叫1H),1.12-1.18(m，3H),1.37-1.55(m,2H),1.55-1.68(m，1H)，1.69-1.78(叫1H),1.78-1.88(叫4H),2.09-2.19(m,2H),2.41-2.48(rn^1H),2.53-2.62(m,2H)，3.76-3.84(叫3H),7.20-7.28(i^2H),7.45-7.55(m，3H);MS(ESI)m/z327[M+H]+.實(shí)施例52反式(4-H-「3-(四氫-2H-吡喃-4-基曱氣基VlH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸用4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃代替(溴曱基)環(huán)丁烷，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。,H麗R(500MHz，DMSO-d6)SppmU3(叫2H)，1.31(m,2H),1.48(叫2H),1.55-1.86(m,7H)，2.00(tn，1H),2.14(d，/=6.71Hz,2H)，2.47(m，1H),3.32(m,2H),3.87(m，2H),3.94(d,/=6.40Hz,2H),6.08(s，1H),7.27(d乂-8.24Hz，2H),7.58(d,J=8.24Hz,2H),12.20(brs，1H);MS(ESI)m/z383.2[M+H]+.實(shí)施例53反式f4-M-f4-溴-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-lH-吡唑-5-基l苯基i環(huán)己基)乙酸用4-(溴曱基)四氫-2H-吡喃代替(溴曱基)環(huán)丁烷，根據(jù)實(shí)施例33所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H雨R(500MHz,DMSO-d6)5卯m1,142H)，1.34(叫2H),1.48(m，2H),〗.61-1.88(叫7H),2.03(m,1H),2.14(d,J=7.06Hz,2H),2.47(m,1H),3.36(m,2H),3.87(m,2H),4.04(d，=6.44Hz，2H)，7.37(d,J=8.28Hz,2H),7.62(d，/=8.28Hz，2H),11.99(brs，1H)，12.57(brs，1H);MS(ESI)m/z477.0[M+H]+.實(shí)施例54反式{444-(2-{「2-(三氟甲基)笨基1氨基}-1,3-噻唑-4-基〗苯基1環(huán)己基}乙酸用l-(2-三氟曱基苯基)-2-硫脲代替實(shí)施例48B中的l-(3-甲氧基苯基)-2-硫脲，根據(jù)實(shí)施例48B所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H雨R(500MHz,DMSO-de)Sppm1.07-1.18(m,2H),1.43-1.52(m,2H),1.57-1.67機(jī)1H),1.70-1.77(m,1H),1.80-1.88(m，4H),2.14(d,J=6.7Hz,2H)，7.20-7.25(m,3H),7.32(t，■/=8.24Hz,1H),7.68-7.75(m,4H),8.13(d，/=8.24Hz,1H),9.46(s,1H),12.02(s,1H);MS(ESI)m/e461.2(M+H).實(shí)施例55反式[4-(4-{2-[(3,5-二氯苯基)氨基1-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基l乙用l-(3，5-二氯苯基)-2-硫脲代替實(shí)施例48B中的l-(3-甲氧基苯基)-2-硫脲，根據(jù)實(shí)施例48B所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.07-U8(叫2H)，1.43-1.52(m,2H),1.57-1.69(m,1H)，1.70-L77(叫1H)，1.80-1.88(m,4H),2.14(d，>/=7Hz,2H),7.14(叫1H)，7.32(t,J=8.24Hz,1H),7.36-7.40(m,1H)，7.75-7.85(m，4H),10.68(s,1H),12.02(s,1H);MS(ESI)m/e461.1(M+H).實(shí)施例56反式(4-!4-[3-(環(huán)戊基甲氣基VlH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸甲用(溴曱基)環(huán)戊烷代替l-(溴曱基)-2-(三氟甲氧基)苯，根據(jù)實(shí)施例43所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.14(叫2H),1.31(m,2H),1.44-1.83(rt^13H),2.24(d,J=6.71Hz，2H),2.29(m,1H),2.47(叫1H),3.60(s,3H)，3.95(d,J=7.02Hz,2H)，6.07(s，1H),7.29(d,8.24Hz,2H),7,68((!,/=8,24Hz,2H),12.11(brs，2H);MS(ESI)m/z383.2[M+H]+.實(shí)施例57反式(4-「4-(3-U5-(三氟甲基V2-呋喃基l曱氧基卜lH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基i乙酸乙酯用2-(溴甲基)-5-(三氟曱基)呋喃代替l-金剛烷基.溴甲基酮，根據(jù)實(shí)施例1F所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H顧R(500MHz,DMSO-de)Sppm1.15(m,2H)，l.9(t,J=7,06Hz,3H),1.48(m,2H)，1.71-1.85(m,5H),2.22(d，/=6.75Hz,2H),2.47(m,1H),4.07(q，J=7.06Hz，2H)，5.21(s,2H),6.15(s,1H),6.79(d,J=3.68Hz,1H),7.22(m，1H),7.29(d，J-8.282H)，7.59(d乂二8.28Hz,2H),12.35(brs,1H);MS(ESI)m/z477.3[M+H〗+.實(shí)施例58反式「4-(4-{2-「(2-氯苯基)氨基1-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基1乙酸用l-(2-氯苯基)-2-硫脲代替實(shí)施例48B中的1-(3-曱氧基苯基)-2-硫脲，根據(jù)實(shí)施例48B所述的方法制備標(biāo)題化合物。NMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.07-U8(叫2H),1.43-1.52(m，2H),1.57-1.67(m,1H),1.70-1.77(叫1H)，1.80-1.88(叫4H),2.14(d,/=7Hz,2H)，7.06(dt,J=8，1.53Hz,1H),7.27(d,8.24Hz,2H),7.29(s,IH)，7.38(dt，/=8,1.53Hz,1H),7.48(dd,J=8,1.53Hz,1H),7.78(d，J-8.24Hz,1H),8.47(d,J=8.24Hz,1H),9.66(s,1H),12.02(s,1H);MS(ESI)m/e427.1(M+H).實(shí)施例59反式(4-M-「l,2-雙(環(huán)丁基曱基V5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-3-基l苯基P不己基〗乙酸用(溴甲基)環(huán)丁烷代替2-溴-l-(4-甲氧基苯基)乙酮，根據(jù)實(shí)施例3所述的方法制備標(biāo)題化合物。97畫R(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.14(m,2H),1.48(m,2H),1.55-1.9415H)，2.04(m,2H)，2.15(d,/=6.7]Hz,2H),2.47(m,IH)，2.69-2.72(rn^2H)，3.92(47=7.02Hz，2H),4.02(d，J=6.71Hz,2H),5.71(s,1H),7.334H),12.00(brs,1H);MS(ESI)m/z437.3[M+H]+.實(shí)施例60反式M-「4-〖2-(「3-〖三氟曱基)苯基l氨基W,3-噻唑-4-基)苯基l環(huán)己基}乙酸用l-(3-三氟曱基苯基)-2-硫脲代替實(shí)施例48B中的l-(3-曱氧基苯基)-2-硫脲，根據(jù)實(shí)施例48B所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-^)5卯m].07-1.18(m,2H),1.43-1.52(叫2H),1.57-1.67機(jī)1H),1.70-1.77(m^1H),1.80-1.88(m,4H)，2.15(d,7取2H),7.25-7.35(叫3H),7.35(s，1H),7.57(d,/=7.9Hz,1H),7.80-7.90(m，3H),8.38(s，1H),10.63(s,1H)，12.02(s，1H);MS(ESI)m/e461.2(M+H).實(shí)施例61反式〖4-M-f3-〖環(huán)戊基氣基)-lH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸曱酯用環(huán)戊醇代替環(huán)己醇，根據(jù)實(shí)施例47所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H雨R(500MHz，DMSO-d6)S卯m1.13(叫2H),1.48(m,2H),1.53-1.91(m,13H)，2.24(d'J=6,72Hz,2H),2.47(m,1H),3.60(s,3H),4.89(m^1H),6.04(s，1H)，7.28(d,/=8.24Hz,2H),7.58(d，/=8.24Hz，2H),12.00(brs，2H);MS(ESI)m/z383.2[M+H]+.實(shí)施例62反式(4_{4_「3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基甲氣基)-111-吡唑-5-基l苯基p不己基)乙酸乙酯用2-(溴曱基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧芑代替1-金剛烷基'溴甲基酮，根據(jù)實(shí)施例1F所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)S卯m1.15(m,2H)'1.19(t,/=7.06Hz,3H),1.48(叫2H),1.71-1.85(m,5H)，2.24((!，/=6.75Hz，2H),2.47(m,1H),4.07(q,J-7.06Hz,2H)，4.12(dd,力-11.35Hz,力=7.06Hz，IH)，4.34(叫2H),4.41(dd,^=11.35Hz,J2=2.45Hz，1H),4.57(m,1H),6.14(s,1H),6.82-6.94(叫4H),7.29(d,/=8.28Hz,2H)，7.59(d,■/=8.28Hz,2H)，12.33(brs,1H);MS(ESI)m/z477.3[M+H〗+.實(shí)施例63反式l-(74-「4-nH-吡唑-3-基)苯基l環(huán)己基}乙?；鵙L-脯氨酸曱酯將L-脯氨酸曱酯鹽酸鹽(0.03g，0.18mmol)加入到室溫N，N-二曱基曱酰胺(4mL)中實(shí)施例37C的產(chǎn)物(0.05g,0.17mmo1)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(0.042§，0.22mmo1)、1-羥基苯并三唑水合物(0.03g,0.22mmol)和N-甲基嗎啉(0.1mL，0.87mmo1)的攪拌溶液。將反應(yīng)在室溫攪拌12小時，然后通過加水淬滅反應(yīng)。然后用乙酸乙酯萃取(3x25mL)，有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04),濃縮得到標(biāo)題化合物，為一種清油。'H麗R(500MHz，DMSO-^)5卯m1.09-1.18(m,2H)，1.40-1.51(m，2H),1.75-1.866H)，1.88-1.94(m,2H),2.13-2.27(m,3H)，2.40-2.49(叫1H),3.51-3.58(m,2H),3.61(s,3H),4.30(dd,J=10,5Hz,1H)，6.64(d,J=3Hz,1H),7.27(d，J=10Hz,2H)，7.66-7.72(m,3H).實(shí)施例64反式『4-(4-{2-「(2-曱基苯基)氨基1-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基1乙藍(lán)用l-(2-曱基苯基)-2-硫脲代替實(shí)施例48B中的l-(3-甲氧基苯基)-2-硫脲，根據(jù)實(shí)施例48B所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-^)Sppm1.07-1.162H),1.43-1.52(m,2H),1.57-1.67(m,1H)，1.70-1.77(叫1H),1.80-1.88(m，4H)，2.14(d,■/=7Hz,2H)，2.29(s,3H),7.00-7.05(m,1H),7.15-7.19(叫2H),7.20-7.25(叫3H)，7.75(d，/=8.24Hz,2H),7.99(d,/=8.24Hz,1H),9.30(s,1H),12.02(s,1H);MS(ESI)m/e407.2(M+H).實(shí)施例65反式[4-(4-(2-f(4-氯苯基)氨基l-13-噻唑-4-基l苯基)環(huán)己基l乙酸用l-(4-氯苯基)-2-硫脲代替實(shí)施例48B中的1-(3-曱氧基苯基)-2-硫脲，根據(jù)實(shí)施例48B所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-^)5ppm1.07-1.18(叫2H),1.43-1.52(m,2H)，1.57-1.67(叫1H),1.70-1.77(叫1H),1.80-1.88(n^4H),2.15(d,/=7Hz,2H)，7.27-7.29(叫3H),7.39(d,>/=9Hz，2H),7.75(d，9Hz,2H)，7.81((!,/=8.24Hz，2H),10.4(s,1H),12.03(s，1H);MS(ESI)m/e427.1(M+H).實(shí)施例66反式「4-(4-{2-「(3-氯苯基)氨基1-1,3-噻唑-4-基}苯基〗環(huán)己基l乙酸用l-(3-氯苯基)-2-硫脲代替實(shí)施例48B中的1-(3-甲氧基苯基)-2-硫脲，根據(jù)實(shí)施例48B所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz，DMSO-^)cppm1.07-1.18(叫2H)，1.43-1.52(m,2H)，1.57-1.67(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.80-1.88(m,4H)，2.15(d,J=7Hz,2H),7.00(dd,/=8，1.53Hz,1H)，7.30(d，《/=8.24Hz,2H),7.36(t,J=8Hz,1H),7.57(dd力8，1.53Hz，1H),7.80(d，■/=8.24Hz,2H),7.98(t，J=1.53Hz,1H),10.48(s，1H),12.03(s,1H);MS(ESI)m/e427.1(M+H).實(shí)施例67反式〖4-"-r3-(吡啶-2-基曱氣基vm-吡唑-5-基i苯基t環(huán)己基)乙酸乙酯用2-(溴曱基)吡啶代替l-金剛烷基.溴曱基酮，根據(jù)實(shí)施例1F所述的方法制備標(biāo)題化合物。&NMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.14(m，2H)，1.19(t,J=7.32Hz,3H),1.48(m,2H),1.71-1.85(m,5H)，2.22(d'J=6.71Hz,2H),2.47(m，IH)，4.07(q,</=7.32Hz,2H)，5.80(s，2H),6.18(s,IH)，7.29(d，y=8.28Hz,2H),7.43(叫IH),7.59(叫3H),7.94(m,IH),8.61(叫IH),12.33(brs，IH);MS(ESI)m/z420.2[M+H]+.實(shí)施例68反式(444-「3-(四氫呋喃-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基l苯基l環(huán)己基)乙酸乙酯用2-(溴曱基)四氫呋喃代替l-金剛烷基.溴曱基酮，根據(jù)實(shí)施例IF所述的方法制備標(biāo)題化合物。'HNMR(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.13(叫2H),U9《，7.02Hz,3H),〗.48(m,2H),1.61-1.91(m,8H),1.98(m,IH)，2.22(d，7=6.75取2H),2.47(m^IH)，3.67(叫IH)，3.78(m,1H),4.04(m，2H)'4.07(q,7.02Hz，3H),4.14(叫IH)，6.08(s,1H),7.28(d,■/=8.24Hz,2H),7.58(d,/=8.24Hz，2H),12.21(brs,1H);MS(ESI)m/z413.2[M+H]+.實(shí)施例69反式〖4-{4-「3-(四氫-2H-吡喃-4-基氣基)-lH-吡唑-5-基l苯基〉環(huán)己基)乙酸將甲苯(2mL)中實(shí)施例1E的產(chǎn)物(40mg,0.12mmol)、四氫-2H-吡喃-4-醇(15mg,0.15mmol)、1,l'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(30mg,0.12mmol)和三丁基膦(20mg，O.lmmol)的混合物在90°CN2下加熱6小時。將混合物濃縮，在RP-HPLC上純化，根據(jù)實(shí)施例1H所述的方法使分離的產(chǎn)物水解，提供標(biāo)題產(chǎn)物。'H雇R(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.13(m,2H)，1.482H)，1.622H)，1.67-1.88(m,5H),2.02(叫2H),2.14(d,/=7.01Hz,2H),2.47(rn^1H)，3.46(m,2H),3.85(m,2H),4.62(m,1H),6.10(s,1H)，7.28(d，■/=8.24Hz，2H),7.58(d,h8.24Hz,2H),12.16(brs,2H);MS(ESI)m/z385.1[M+H]+.實(shí)施例70反式(4-{4-「2-(曱酖基氨基V1.3-噁唑-4-基1苯基}環(huán)己基)乙酸乙酯將N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中來自實(shí)施例48A的產(chǎn)物(100mg,0.27mmol)和脲(33mg，0.54mmol)的混合物在90-95°CNz下加熱2小時。將混合物濃縮，并在RP-HPLC上純化，提供標(biāo)題產(chǎn)物。'H麗R(500MHz,DMSO-d6)5ppm1.13(m,2H),1.19(t，>/=7.05Hz,3H)，1.48(m，2H)，1.69-1.85(m,5H),2.22(d,J=6.75Hz,2H)>2,47(叫1H),4.07(q，/=7.05Hz,3H),4.14(m,1H),7.28((!，■/=8.29Hz,2H),7.63(d,8.29Hz,2H),8.29(s，1H),8.95(brs,1H),11.50(brs，1H);MS(ESI)m/z356.9[M+H]+.實(shí)施例71反式l-((4-[4-(lH-吡唑-3-基)苯基l環(huán)己基}乙?；?-L-脯氨酰胺用L-脯氨酰胺代替實(shí)施例63中的L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽，根據(jù)實(shí)施例63所述的方法制備標(biāo)題化合物。(400MHz,DMSO-d6)5ppm1.05-U8(m,2H)'1.40-1.51(m，2H)，1.70-1.95(m,8H),2.H-2.27(m,3H),2.40-2.49(m，1H),3.34-3.62(m,2H)，4.22(dd，J-8.9，4Hz，1H)，6.65(d,/=2.15Hz,1H),7.27(d,./=8.3Hz,2H),7.65-7.69(叫3H);MS(ESI)m/e381.2(M+H).實(shí)施例72反式(444-「3-(環(huán)己基甲氧基VlH-吡唑-5-基l笨基！環(huán)己基)乙酸乙用(溴甲基)環(huán)己烷代替l-金剛烷基'溴甲基酮，根據(jù)實(shí)施例IF所述的方法制備標(biāo)題化合物。畫R(500MHz,DMSO-d6)Sppm0.96-i.84(m,23H),2.22(d,J=6.71Hz，2H)，2.47(m,1H),3.89(m,2H),4.067.02Hz,2H)，6.06(s，1H),7.29(d，>/=8.24Hz，2H)，7.59(d,J=8.24Hz,2H),12.21(brs,1H);MS(ESI)m/z425.2[M+H]+.實(shí)施例73反式2-曱基-N-f(4-M-「3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基l笨基l環(huán)己基)乙酰基1丙氨酸4又丁酯向20mL閃爍管加入來自實(shí)施例28的產(chǎn)物(30mg,0.085mmol)、2-氨基-2-曱基丙酸叔丁酯(15.0mg,0.088mmol)和N,N-二曱基曱酰胺(0.85mL)，隨后加入六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲鏡(39.0mg，0.102mmol)和二異丙基乙基胺(30iiL,0.176mmo1)。攪拌4小時后，使溶劑蒸發(fā)，殘余物通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。'HNMR(500MHz,DMSO-&)5ppm1.01陽1.16(叫2H),1.26-1.316H),U5(s,9H),1.40-L53(m，2H)，1.68-1.77(m,1H),1.77-1.90(叫4H)，1,93-2.02(叫2H),8.01(s,1H),13.98(s，〗H);MS(JESI)m/z494[M+H]+.實(shí)施例74反式(4-(4-f2-(曱?；被鵐,3-噁唑-4-基1苯基}環(huán)己基)乙酸102使用實(shí)施例1H所述的方法，由實(shí)施例70的產(chǎn)物水解得到標(biāo)題化合物。NMR(500MHz，DMSO-de)Sppm1.13(m,2H),1.48(m,2H),1.63-1.915H),2.15(d，J=7.06Hz,2H)，2.47(rn^1H)，4.07(q,J:7.05Hz,3H)，4.14(m,1H),7.28(d，J=8.28Hz,2H)，7.63(d，J-8.28Hz,2H),8.29(s，1H)，8.96(brs,1H),11.64(brs,2H);MS(ESI)ra/z329.0[M+H]+.實(shí)施例75反式「4-〖4"2-「(2-氟苯基)氨基1-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基1乙酸用l-(2-氟苯基)-2-硫脲代替實(shí)施例48B中的1-(3-甲氧基苯基)-2-硫脲，根據(jù)實(shí)施例48B所述的方法制備標(biāo)題化合物。)HNMR(500MHz,DMSO-^)6ppm1.07-1.18(m,2H),1.43-1.52(m,2H),1.57-1.67(叫1H),1.70-1.77(叫1H),1.80-1.88(m,4H),2.15(d,J=7Hz，2H)，7.00機(jī)1H),7.20-7.26(m，2H),7.27-7.33(m，3H),7.79(d,■/=8.24Hz,2H),8.59(t，《/=7.32Hz，1H)，10.04(s，1H)，12.03(s,1H);MS(ESI)m/e411.1(M+H).實(shí)施例76反式(4-「4"4-溴一3-(「(2RV3-羥基-2-曱基丙基l氣基WH-吡唑-5-基)苯基l環(huán)己基)乙酸乙酯用(R)-3-溴-2-曱基丙-l-醇代替(溴曱基)環(huán)丁烷，根據(jù)實(shí)施例33的步驟A所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H麗R(500MHz,DMSO-ds)S卯m0.95(d,J=7.02Hz,2H),1.14(m,2H)，1.19(t,/=7.02Hz，3H),1.50K2H)，1.71-1.84(m,6H),2.01(叫1H),2.23(d,J=7.02Hz,2H),2.47(m,1H),3.39(m,1H),3.42(m,1H),4.02(dd,力=10.06Hz,J2=6.40Hz,1H),4.07(q,7.02Hz,2H),4.16(d《力=10.06力=6.40Hz，1H)，7.37(d,/=8.24Hz,2H)，7.62(d,J=8.24Hz，2H),12.57(brs,1H);MS(ESI)m/z481.0[M+H]+.實(shí)施例77HNMR(300MHz,CDC13)Sppm1.29(t,/=7.12Hz，3H)，1.55-1.69(叫2H),1.95-2.0(m,3H)，2.27-2.43(m，2H)，2.67-2.81(叫1H)，3.89-4.00(叫1H),4.16(q,J=7.12Hz,2H)，5.04(s,2H),5.67(s，1H),6.91(d，J=8.82Hz,2H),7.12(d，/=8.82Hz,2H),7.28-7.46(m,5H);MS(DCI)m/z368CM+NH4)+.實(shí)施例77C「4-f4-羥基苯基)環(huán)己基l乙酸乙酯用來自實(shí)施例77B的產(chǎn)物代替來自實(shí)施例1A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例IB所述的方式使標(biāo)題化合物氬化。產(chǎn)物為反式和順式異構(gòu)體的混合物，比率為78:22。'HNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.14和1.64(叫2H)，1.27和1.26(t,J=7.1Hz,3H),1,84和2.30(m^1H),1.87(m,2H),1.45(m,2H),1.87和1.67(m,2H),1.84和2.3(m,1H),2.23和2.42(d，J=6.7Hz，2H),4.14(q,片lHz,2H),6.76(d,月.5Hz,2H)，7.06(d，J=8.5Hz,2H);MS(DCI)m/z280(M十肌)+,實(shí)施例77D2-(4-(4-(三氟曱基磺?；鶜饣?苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯將來自實(shí)施例77C的產(chǎn)物(1.83g,6.99mmol)、4-(二曱基氨基)吡，定(85mg，0.7mmol)和吡啶(15mL)在反應(yīng)燒瓶中混合，并冷卻到0。C。通過注射器加入三氟乙酸肝(1.88mL，11.18mmol)。在反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯和1NHC1。合并的乙酸乙酯萃耳又物經(jīng)Na2S04干燥，并濃縮。粗混合物通過快速層析純化(5%,然后10-14%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)S卯m1.09-1.21(m,2H),1.27(t,J=7.12Hz,3H)，1.48(dd,J=12.38,2.54Hz,2H)，1.80-1.96(叫3H),2.24((1,7=6.78Hz,15H),2.39-2.44(m,5H),2.44-2.65(m,1H),4.15(q,7=7.23Hz，2H),7.15-7.21(m,2H)，7.23-7.32(m，2H);MS(DCI)m/z412(M+NH4)+.實(shí)施例77E2-(4-(4-〖4,4,5,5-四曱基-U,2-二氣雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)環(huán)己基)乙酉臾乙酯將三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(60mg，0.131mmol)和三環(huán)己基膦(1M，313mL，0.313mmol)在氮?dú)庀?mL二氧雜環(huán)己烷中混合30分鐘。然后加入4,4，4',4',5,5，5'，5'-八甲基-2,2'-聯(lián)(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(738mg,3.13mmo1)、乙酸鉀(385mg,3.92mmol)和來自實(shí)施例77D的產(chǎn)物(1.03g,2.61mmo1)。將混合物加熱到回流，并攪拌過夜。然后4吏混合物冷卻到室溫，用75%乙酸乙酯/己烷稀釋，并且過濾。將濾液濃縮，然后使所得殘余物通過快速層析純化(3%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)物被10-15%未反應(yīng)的三氟曱磺酸酯原料污染。MS(DCI)m/z390(M+NH4)+.實(shí)施例77F「4"4'-羥基-l,'-聯(lián)苯-4-基)環(huán)己基l乙酸將來自實(shí)施例77E的產(chǎn)物(65mg，0.157mmol)、[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)(9.9mg，0.0122mmol)、4-碘苯酚(38,3mg，0.174mmol)和Na2CO3(40.6mg，0.383mmol)在微波反應(yīng)管內(nèi)1.5mL7:2:3/1,2-二甲氧基乙烷:乙醇:1120中混合。將混合物加熱到IO(TC，并攪拌20分鐘。將混合物冷卻到室溫，然后溶于約2mLl:l/DMSO:四氫呋喃。將混合物過濾，濾液通過反相HPLC純化。然后根據(jù)實(shí)施例1H的方法使分離的產(chǎn)物水解，得到標(biāo)題化合物。!HNMR(500MHz,DMSO-dg)Sppm1.06-1.19(m>4H),1.38-1.53(m,2H),1.55-1.69(m,2H),1.68-1.87(m,3H),2.15(d,/=7.02Hz,2H),2.34-2.48(m,1H),6.82(d,J-8.54Hz,2H),7.21-7.34(m,2H),7.39-7.54(rn^2H),9.47(s,1H),12.02(s,1H);MS(ESI)m/z309(M-H)..實(shí)施例78〖4"4'-「({[2-氟-5-(三氟曱基〗苯基1氨基}羰基)氨基1-1,1'-聯(lián)苯-4-基}環(huán)己基)乙酸用l-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-碘苯基)脲代替碘苯酚，隨后以類似于實(shí)施例1H所述的方式水解，根據(jù)實(shí)施例77F所述的方法制備標(biāo)題化合物。'H麗R(300MHz,CF3COOD)Sppm〗.29-1.48(叫3H),1.49—1.81(m，2H),1.80-1.98(m，2H),2.11(mHz,3H),2.46-2.70(m,1H)，2.79和2.69(d，J=7.81Hz,1H),7.27-7.57(叫4H)，7.58-7.73，2H),7.81(dd,/=8.54,2.20Hz,2H)，8.09(d,J-7.32Hz,1H);MS(ESI)m/z515(M+H)+.實(shí)施例79「4-(4-吡。秦-2-基苯基〗環(huán)己基l乙酸用2-氯吡嗓代替捵苯酚，根據(jù)實(shí)施例77F所述的方法制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d)S卯m1.06-1.23(m,2H)，1.44-1.57(m,2H),1.59-1.90(m,5H),2.16(d,J=7.02Hz，2H),2.52-2.60(m,1H)，7.40(d,J=8.24Hz,2H),8.05(d，>/=8.24Hz,2H)，8.58(d，月.44Hz,1H)，8.69(dd,7=2.59,1.68Hz,1H),9.22(d，凡53Hz，1H),12.03(s，1H);MS(ESI)m/z297(M+H)+.實(shí)施例80反式(4-「4-r7-氨基-3-苯基吡唑并「l,5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基}乙鱉實(shí)施例80A反式2-4-(4-(羥基甲基)苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯將硼氫化鈉(2.2g，58.32mmol)—次加入到無水四氬呋喃(100mL)中實(shí)施例1C的產(chǎn)物(5.99g,19.44mmol)的攪拌冷卻(0。C)溶液。使所得溶液溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌另?2小時。將溶液冷卻(0。C)，并用0.1N鹽酸猝滅反應(yīng)?；旌衔镉靡颐押退♂專⑹瓜喾蛛x。有機(jī)相用鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾后，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用己烷中的30%乙酸乙酯通過硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油。實(shí)施例80B反式2-4-(4-(氰基曱基)苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯步驟1將二氯甲烷(1OmL)中的四溴化碳(5.3g，15.8mmo1)滴加到二氯曱烷(60mL)中實(shí)施例80A的產(chǎn)物(3.37g，12.20mmol)和三苯膦(4.2g,15.86mmol)的攪拌冷卻(0。C)溶液。在使溶劑蒸發(fā)前，將所得溶液攪拌另外2小時。加乙醚沉淀出氧化三苯膦，混合物通過;圭月交墊過濾，用乙醚洗滌。將濾液濃縮，將產(chǎn)物用于步驟2，無需進(jìn)一步純化。步驟2將氰化鈉(3.50g,69.65mmol)—次加入到無水DMSO(30mL)中來自步驟1的產(chǎn)物(12.20mmol)的攪拌溶液。在冷卻并用乙醚和水分配前，將得到的深棕色溶液加熱(50。C)5小時。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且過濾。殘余物用己烷中的30%乙酸乙酯通過硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物，為一種無色油，油在放置時固化。實(shí)施例80C反式2-f-4-(4-((ZVl-氰基-2-(二曱基氨基)乙烯基)苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯將l-叔丁氧基-N,N,N'，N'-四曱基曱烷二胺(2,55mL，12.34mmo1)滴加到無水曱苯(30mL)中實(shí)施例80B的產(chǎn)物(1.76g,6.17mmol)的攪拌加熱(120。C)溶液。在濃縮前，將所得溶液加熱另外3小時。殘余物用己烷中的50%乙酸乙酯通過硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物，為一種淺黃色油，油在放置時固化。實(shí)施例80D反式M-「4-(7-氨基-3-苯基吡唑并「1.5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基}乙酸將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(40mg,0.117mmol)和4-苯基-lH-吡唑-5-胺(56mg，0.351mmo1)在曱苯(lmL)和乙酸(0.5mL)中加熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C，20分鐘)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇(3mL)。加入氫氧化鈉(lmL，1N)，并將溶液加熱1小時(50。C)。除非另外才是到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV;險測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。'H雨R(300MHz,甲醇Sppm1.02-1.41(m,2H)，U3-1.32(m,2H),1.45-1.73(m,2H),1.73-2.097=12,21Hz,5H),2.24(d,Hz，1H)，2.60(t，7=12.21Hz,1H),2.73(s,3H),7.25-7.30(m，1H),7.41-7.50(m>6H),7.88(s，1H)，7.91(s,1H),8.15(s，1H)，8.46(s,1H).MS(ESI)m/z247.3[M+H].實(shí)施例81(4-r4-(7-氨基-5-甲基「l,2,41三唑并ri,5-al嘧啶-6-基)笨基l環(huán)己基l乙酸實(shí)施例81AM-f4-f7-氨基-5-甲基「l,2,41三唑并「l,5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基i乙酸乙酯將6-碘-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(205mg，0.745mmo1)、實(shí)施例77E的產(chǎn)物(308mg,0.745mmo1)、[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)(128mg，0.149mmo1)、碳酸鈉(174mg，1.64mmol)和1,2-二甲氧基乙烷乙醇N,N-二甲基曱酰胺水(1.75:0.5:0.75:0.3mL)在微波反應(yīng)管中混合，并加熱到110°C(PersonalChemistryMicrowave)經(jīng)歷15分鐘?；旌衔锿ㄟ^Celite塞過濾，濾液通過反相HPLC純化(使用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min),提供標(biāo)題化合物。實(shí)施例81B(4-r4-(7-氨基-5-曱基「l,2,41三唑并[l,5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基i乙酸將實(shí)施例81A的產(chǎn)物溶于曱醇。加入氫氧化鈉(過量，1N)，并將溶液加熱1小時(50。C)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95。/o組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為7:3/反式:順式混合物。'HNMR(400MHz，甲醇-^()Sppm8.53(s,1H)，7.43-7.532H),7.27-7.34(叫2H),2.60-2.65(m,1H),2.48和2.25(d,J=7.1Hz，2H),2.30(s,3H),1.96-1.98(m，3.3H)，1.76-1.79(叫2.3H),1.58-1.64(叫1.7H),1.20-1.281.7H).MS(ESI)附/z366(M+H)+.實(shí)施例82反式(4"4-「7-氨基-2-(曱基硫基)「l,2.41三唑并「l,5-al嘧啶-6-基l苯基l環(huán)己基)乙酸將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(40mg，0.117mmol)和3-(曱基硫基)-111-1，2，4-三唑-5-胺(50mg,0.35mmo1)在曱苯(lmL)和乙酸(0.5mL)中加熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C,20分鐘)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于曱醇(3mL)。加入氫氧化鈉(lmL,1N)，并將溶液加熱1小時(50°C)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。&雨R(300MHz,甲醇-^0Sppm1.16.1.31(m,2H),1.71-1.81(m，J-3.73Hz,2H),1.89-2.01(叫J=11.87Hz,4H),2.20-2.28(m,2H),2.44-2.50(m,2H)，2.68-2.71(叫1H),2.73(s，3H)，7.31-7.41(叫3H)，7.33-7.41(叫1H),7.44(d,J=6.78Hz,2H),8.18(d，J=1.70Hz,1H),MS(ESI)m/z278.2[M+H].實(shí)施例83反式M-「4-(7-氨基-2-噻吩-2-基吡唑并「l,5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基}乙酸將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(40mg，0.117mmol)和3-(噻吩-2-基)-lH-吡哇誦5-胺(60mg，0.35mmol)在曱苯(lmL)和乙酸(0.5mL)中加熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C，20分鐘)。然后使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于曱醇(3mL)。加入氫氧化鈉(lmL,1N)，并將溶液加熱1小時(50。C)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1。/。三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。NMR(300MHz,甲醇-i4)5ppm1.09-1.38(叫2H)，1.41-1.73(叫2H),1.78-2.05(m,■7=12.21Hz，5H)，2.25(d,7=6.78Hz，2H),2.48-2.69(m，1H)，7.20(dd,J-5.09，3.73Hz,1H)，7.36-7.53(m,5H),7.61(dd，j^5.09，1.02Hz，1H),7.77(dd,月.73,1.02Hz,1H),8.16(s,1H).MS(ESI)m/z433.3[M十H].實(shí)施例84反式M-「4-(7-氨基-2-環(huán)丙基吡唑并n,5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基)乙酸將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(40mg，0.117mmol)和3-環(huán)丙基-lH-吡唑-5-胺(42mg，0.35mmo1)在曱苯(lmL)和乙酸(0.5mL)中加熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C，20分鐘)。然后使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇(3mL)。加入氫氧化鈉(lmL，IN),并將溶液加熱1小時(50。C)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色鐠(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.P/。三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。'HNMR(300MHz,甲醇-^)S卯m0.96-1.09(m,2H),1.10-1.19(叫2H),1.17-1.38(叫2H),1.49-1.69(m,2H),1.70-2.05(m,5H),2.22(無1H),2.09-2.35(m,3H),2.49-2.71(m，1H)，6.28(s，1H),7.27-7.61(m,4H),8.09(s,1H).MS(ESI)m/z391.3[M+H].實(shí)施例85反式{4-f4-(7-ao「l,2,41三唑并「l,5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基l乙酸將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(57mg,0.167mmol)和1H，l，2，4-三唑-5-胺(42mg，0.50mmo1)在曱苯(lmL)和乙酸(0.5mL)中力口熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C，20分鐘)。使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇(3mL)。加入氫氧化鈉(lmL，IN),并將溶液加熱1小時(50。C)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1。/。三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。!HN織(300MHz,甲醇-A)5ppm1.02-1.38(叫2H)1.50-1.72(m,2H)1.79-2.08(m,7H)2.25(d,J=7.12Hz,2H)2.51-2.80(m,"3.57,11.02Hz,1H)7.45(s,2H)8.34(s,1H)8.72(s,IH).MS(ESI)m/z352.2[M+H].實(shí)施例86反式M-f4-(5-氨基咪唑并「l,2-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基l乙酸乙酯將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(57mg,0.167mmol)、2-氨基咪唑硫酸鹽(130mg,0.50mmol)和乙酸鈉(0.2g)在N，N-二曱基曱酰胺(2mL)中加熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C，20分鐘)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色i普(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95。/o組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。!HNMR(300MHz，甲醇-A)S卯m1.09-1.37(叫5H),1.48-1.70(叫2H),1.78-2.05(m,7H),2.27(d,J^6.78Hz,2H),2.51-2.69(m,J-12.21，12.21Hz,1H),4.14(q，風(fēng)12Hz,2H)，7.43(s,4H)，7.93(d，J=2.71Hz,1H),8.07(d,J=2.71Hz,1H)，8.31(s,1H).MS(ESI)m/z379.2[M+H].實(shí)施例87反式(4-f4-「7-氨基-2-(4-氟苯基)吡唑并fl,5-al嘧啶-6-基l苯基i環(huán)己基)乙酸將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(57mg，0.167mmol)和3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-5漏胺(9011^，0.50mmol)在曱苯(lmL)和乙酸(0.5mL)中加熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C,20分鐘)。然后使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于曱醇(3mL)。加入氬氧化鈉(lmL,1N)，并將溶液加熱1小時(50。C)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。'H雨R(300MHz,甲醇5ppm1.03-1.37(m,2H),1.48-1.72(m，2H),1.70-2.06(m,7H),2.25(d,J=7.12Hz,2H),2.53-2.74(叫J=11.70,11.70Hz,1H),6.93(s,1H),7.25(t,風(fēng)82Hz,2H),7.36-7.58(m,4H),8.01-8.27(m，4H).MS(ESI)m/z445.3[M+H].實(shí)施例88反式(4-r4-(7-氨基-2-曱基吡唑并「l,5-al嘧啶-6-基〗苯基l環(huán)己基i乙將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(57mg,0.167mmol)和3-曱基-lH-吡唑-5-胺(50mg,0.50mmo1)在曱苯(lmL)和乙酸(0,5mL)中力口熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C,20分鐘)。然后使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于曱醇(3mL)。加入氫氧化鈉(lmL，IN),并將溶液加熱1小時(50。C)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1。/。三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。'HNMR(300MHz,甲醇-d4)5ppml.04-1.36(m，2H),1.49-1.69(m,/=12.66,12.66,12.66Hz,2H),1.68-2.08(m,7H)，2.24(d,J^7.12Hz,2H),2.53(s,3H),2.55陽2.77(m，1H),6.40(s，1H),7.12-7.65(m,4H)，8.12(s,1H).MS(ESI)m/z365.2[M十H].實(shí)施例89反式{4_「4_(7_氨基-2-羥基吡唑并「1,5-31嘧啶-6-基)苯基)環(huán)己基}乙將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(57mg,0.167mmol)和5-氨基-lH-吡唑-3-醇(50mg，0.50mmol)在曱苯(lmL)和乙酸(0.5mL)中力p熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C，20分鐘)。然后使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于曱醇(3mL)。加入氫氧化鈉(lmL，IN),并將溶液加熱1小時(50。C)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色語(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1。/。三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。'HNMR(300MHz,甲醇-A)SppmL02-1.41(m,2H),1.13-1.32(m,2H),1.45-1.73(叫2H),1.73-2.09(m,J=12.21Hz,5H)，2.24(d,7=7.12Hz,1H),2.60(t,7=12.21Hz,1H),6.52(d,J=2.03Hz,1H)，7.38-7.51(叫4H),8.22(s,1H).MS(ESI)m/z367.2[M+H].反式244-「4"7-氨基吡唑并[1,5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基卜N-甲基乙酰胺向?qū)嵤├?2的產(chǎn)物(40mg，0.114mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.05mL，0.25mmol)的無水N，N-二曱基曱酰胺溶液(2mL)加入六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四曱基脲輸(56mg,0.148mmo1)。在加入曱基胺的溶液(0.5mL,2M,在四氪呋喃中)前，將所得溶液攪拌l小時。除非另外提到，在使溶劑蒸發(fā)前將所得溶液攪拌另外1小時，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。麗R(300MHz,甲醇-A)Sppm1.02-1.41(m,2H),1.13-1.32(m,2H),1.45-1.73(m，2H),1.73-2.09(m,J-12.21Hz,5H),2.24(d，J=7.12Hz,1H),2.60(t,J=12.21Hz，1H),2.73(s,3H)，6.52(d,J=2.03Hz,1H),7.38-7.51(m,4H),8.16(s,1H),8.20(d,J=2.37Hz,1H).MS(ESI)m/z350.2[M+H].實(shí)施例91反式244-「4-(7-氨基吡唑并「1.5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基}-乙酰胺向?qū)嵤├?2的產(chǎn)物(40mg,0.114mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.05mL，0.25mmol)的無水N，N-二甲基曱酰胺溶液(2mL)加入六氟磷酸0(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N',N'-四甲基脲鐠(56mg，0.148mmo1)。在加入氨的溶液(0.5mL,2M,在異丙醇中)前，將所得溶液攪拌l小時。除非另外提到，在使溶劑蒸發(fā)前將所得溶液攪拌另外1小時，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色譜(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV一企測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95%組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。'HNMR(300MHz,甲醇Sppm1.02-1.41(m,2H),1.13-1.32(m，2H),1.45-1.73(m,2H)，1.73-2.09(叫J=12.21Hz,5H),2.24(d，/=7.12Hz，1H),2.60(t，J=12.21Hz，1H),6.52(4J=2.03Hz,1H),7.38-7.51(m，4H),8.16(s,1H),8.20(d,/=2.37Hz,1H).MS(ESI)m/z350.2[M+H].實(shí)施例92反式M-f4-(7-氨基吡唑并「l,5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基}乙酸將實(shí)施例80C的產(chǎn)物(57mg，0.167mmol)和lH-吡唑-5-胺(42mg，0.50mmo1)在甲苯(lmL)和乙酸(0.5mL)中加熱(PersonalChemistryMicrowave,150°C，20分鐘)。然后使溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于曱醇(3mL)。加入氫氧化鈉(lmL，1N)，并將溶液加熱1小時(5(TC)。除非另外提到，使溶劑蒸發(fā)，殘余物用ZorbaxSB-C187M21.2x250mm柱通過制備反相高壓液相色語(RP-HPLC)純化，利用220和254nMUV檢測分析，用包含組分A(含有0.1%三氟乙酸的水)和組分B(含有0.1%三氟乙酸的乙腈)的溶劑系統(tǒng)洗脫，5-95。/。組分B梯度，30分鐘，15mL/min。蒸發(fā)后，標(biāo)題化合物分離，為一種固體。NMR(300MHz,甲醇-A)5卯m1.02-1.41(m，2H)，1.13-1.32(m,2H),1.45-1.73(m,2H),1.73-2.09(m，J=12.21Hz,5H)，2.24(d,J=7.I2Hz,1H),2.60(t，/=12.21Hz,1H),6.52(d，J=2.03Hz，1H),7.38-7.51(m,4H),8.16(s,1H),8.20(d，J=2.37Hz,1H).MS(ESI)m/z351.2[M+H].實(shí)施例93(4-[5-(5-([2-(三氟曱氧基)千基]氧基卜lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}乙酸實(shí)施例93A6-(l,4-二氧雜螺「4.51癸-7-烯-8-基)煙酸甲酯將6-溴煙酸曱酯(2.11g，9.78mmol)、1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基硼酸(2g,10.86mmol)、乙酸釔(II)(109mg，0.48mmol)、二環(huán)己基(2'，6'-二曱氧基聯(lián)苯-2-基)膦(0.40g，0.97mmol)和磷酸鉀(6.2g，29.1mmol)放入Schlenk管，將管i欠在真空下，并用氬填充。加入二氧雜環(huán)己烷(30mL)煙酸曱酯將氫氧化鈀/碳(lg，20%重量Pd)加入到曱醇(40mL)和乙酸乙酯(10mL)中實(shí)施例93A的產(chǎn)物(2.66g，9.66mmol)的溶液。將混合物放在真空下，用氫(氣球)填充，并在通過Celite墊過濾(用甲醇洗滌)前攪拌3小時。使溶劑蒸發(fā)，將產(chǎn)物溶于二氯曱烷，并經(jīng)Na2S04干燥。在過濾和濃縮后，將標(biāo)題化合物分離為^L黃色固體，將化合物用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。實(shí)施例93C3-(6-(l,4-二氣雜螺「4.51癸-8-基)吡啶-3-基V3-氧代丙酸叔丁酯將乙酸叔丁酯(2.40mL,17.82mmol)加入到無水四氫呋喃(10mL)中六曱基二硅基氨基鋰(17.8mL，1M,在四氬呋喃中)的攪拌冷卻(-78。C)溶液。在-78。C攪拌30分鐘后，將四氳呋喃中實(shí)施例93B的產(chǎn)物(2.47g，8.9mmol)的溶液滴加入溶液。在用氯化按幹滅反應(yīng)并溫?zé)岬绞覝厍?，將所得混合物攪拌另一小時。混合物用乙醚和水分配，并使相分離。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(辟u酸鎂)，過濾并濃縮。殘余物用己烷中的30%乙酸乙酯通過硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色油。實(shí)施例93D3-(6-(l,4-二氧雜螺r4.51癸-8-基)p比啶-3-基VlH-吡唑-5-醇將水合肼(5mL)加入到二氧雜環(huán)己烷(10mL)中實(shí)施例93C的產(chǎn)物(1.07g，2.96mmol)的溶液。在冷卻并用四氫呋喃和鹽水分配前，使得到的溶液回流3小時。水相用6N鹽酸酸化至pH2,并用四氫呋喃/乙酸乙酯混合物重復(fù)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，提供淺棕色固體。實(shí)施例93E2-(1,4-二氧雜螺「4.51癸-8-基)-5-(5-(2-(三氟曱氧基)芐基氧基)-111-吡唑-3-基H匕咬將l-(溴曱基)-2-(三氟甲氧基)苯(0.4g，1.57mmol)滴加到正回流的無水丙酮(7mL)中實(shí)施例93D的產(chǎn)物(0.43g，1.42mmol)和碳酸鉀(0.16g,U3mmol)的攪拌溶液。在溶劑蒸發(fā)并且殘余物用鹽水和乙酸乙酯分配前，將所得溶液加熱另外1小時(50。C)。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。殘余物用己烷中的0至100%乙酸乙酯通過硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物，為一種黃色油。實(shí)施例93F4-(5-(5-(2-〖三氟甲氧基)芐基氣基VlH-吡唑-3-基)吡啶-2-基)環(huán)己里將氯化銦(0.11g，0.536mmol)加入到甲醇(3mL)和水(3mL)中實(shí)施例93E的產(chǎn)物(0.255g，0.536mmol)的溶液。在使曱醇蒸發(fā)前，將所得溶液加熱5小時(85。C)。殘余物用乙酸乙酯和水分配，將有才幾相用鹽水洗滌，干燥(石克酸鎂)，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物用于以下步驟，無需進(jìn)一步純化。實(shí)施例93G2-(4-(5-(5-(2-(三氟甲氧基)芐基氣基VlH-吡唑-3-基)吡啶-2-基)亞環(huán)己基)乙酸乙酯將2-(二曱氧基磷?；?乙酸曱酯(0.76ml，3.77mmol)滴加到無水N,N-二曱基曱酰胺(10mL)中氫化鈉(0.15g，3.76mmol)的攪拌冷卻((TC)懸浮液。在室溫攪拌30分鐘后，將實(shí)施例93F的產(chǎn)物(0.748g，1.71mmo1)的N,N-二曱基甲酰胺溶液加到0。C。加入后，使溶液溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^夜。反應(yīng)用飽和氯化銨溶液猝滅，并用乙酸乙酯萃取。合并的有;t幾相用鹽水洗滌，干燥(碌b酸鎂)，過濾并濃縮。殘余物用己烷中的O至80%乙酸乙酯通過硅>9交層析純化，得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體。實(shí)施例93H(4-r5-(54「2-(三氟曱氣基)芐基l氣基卜lH-吡唑-3-基〗吡啶-2-基l環(huán)己基i乙酸在氫氧化釔/碳(0.1g，20。/。重量Pd)和氫(氣球)存在下在甲醇(10mL)中攪拌實(shí)施例93G的產(chǎn)物(0.439g,0.87mmo1)5小時。將混合物過濾，濃縮，殘余物溶于曱醇(10mL)和1N氫氧化鈉(3mL)，并在5CTC攪拌2小時。使甲醇蒸發(fā)，將混合物酸化(pH2),并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用二氯曱烷中的O至15%曱醇通過硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物，為一種油。NMR(500MHz，曱醇-山)Sppm1.18-1.37(m,2H)，1,60-2.14(m,8H),2.22-2.29(m,1H),2.28-2.37(m,1H)，2.47(d,^7.63Hz,1H),2.80-3.13(m,1H),5.31(s,2H),6.33(s，1H)，7.28-7.52(m,5H),7.66(d,^7.63Hz,1H),7.81(dd,^12.66,8,39Hz，1H).MS(ESI)m/z476.2[M+H].實(shí)施例94反式{4_「4_(7—氨基-5-曱基吡唑并「l,5-al嘧啶-6-基〗苯基l環(huán)己基i乙'H顧R(500MHz,畫SO-rf6)SppmU0-1.21(叫2H)，1.46-1.59(m,2H),1.62-1.71(m,1H),1.72-1.80(m,1H),1.83-1.92(m,3H),2.09-2.13(m，3H),2.14-2.18(叫2H),2.53-2.58(m,1H)，6.32(d,2.14Hz,1H),6.88(s，2H),7.17-7.31(m,2H),7.33-7.45(m,2H),8.06(d乂-2.14Hz,1H),，12.0(s，1H);MS(ESI)m/z365[M+H]+.HO-NH2HCI/Et3N80°CN、NH2實(shí)施例95反式3-g4-[4-r7-氨基吡唑并n,5-al嘧啶-6-基)笨基l環(huán)己基}曱基)-l,2,4-噁二唑5(4H)-酮'HNMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm1.12-1.25(m,2H),1.42-1.56(m,2H)，1.70-1.78(m,1H)，1.79-1.92(m,4H)，2.44((1,7=7.32Hz,2H),2.53-2.59(m,1H),6.44(d,■7=2.44Hz,1H)，7.29-7.49(m,6H)，8.05-8.16(m,2H),12.0(s,1H);MS(ESI)m/z391[M+H]+.實(shí)施例96反式5-(M-f4-(7-氨基吡唑并「1.5-al嘧啶-6-基)苯基l環(huán)己基}曱基)-l丄4-噁二唑-2(3HV酮'HNMR(300MHz,DMSO-A)S卯m1.06-1.32(m,2H),1.42-1.60(m,2H),1.65-1.79(m,2H),1.77-1.92(m,4H),2.37-2,47(叫1H),2.51-2.59(叫1H),6.44(d,>7=2.37Hz,1H)，7.33-7.48(m,6H)，8.03-8.19(m,2H),12.1(s，1H);MS(ESI)m/z391[M+H]+.應(yīng)了解，前面詳述和附隨實(shí)施例4又為說明性，不應(yīng)理解為對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍只由附加權(quán)利要求及其相當(dāng)限定。可在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下進(jìn)行許多變化和改進(jìn)，包括但不限于與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法相關(guān)的那些變化和改進(jìn)。NH-i'NH權(quán)利要求1.一種具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合其中Q為任選用1、2或3個由T表示的取代基取代的苯基或單環(huán)雜芳基，其中各個T獨(dú)立為烷基、烯基、炔基、鹵素、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-C(O)N(R1)2、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、-(CRgRh)t-CN、-(CRgRh)t-NO2、-(CRgRh)t-OR1、-(CRgRh)t-OC(O)(R2)、-(CRgRh)t-N(Rw)(R1)、-(CRgRh)t-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)N(R1)2、-(CRgRh)t-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRgRh)t-C(O)O(R1)、-(CRgRh)t-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRgRh)t-C(O)R1、-(CRgRh)t-SR1、-(CRgRh)t-S(O)R2、-(CRgRh)t-S(O)2R2、-(CRgRh)t-S(O)2N(Rw)(R1)或鹵代烷基；或者，兩個相鄰的T取代基與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自苯基、雜環(huán)和雜芳基的單環(huán)，其中各環(huán)任選進(jìn)一步用1、2或3個選自氧代、烷基、烯基、炔基、鹵素、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-C(O)N(R1)2、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、-(CRgRh)t-CN、-(CRgRh)t-NO2、-(CRgRh)t-OR1、-(CRgRh)t-OC(O)(R2)、-(CRgRh)t-N(Rw)(R1)、-(CRgRh)t-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)N(R1)2、-(CRgRh)t-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRgRh)t-C(O)O(R1)、-(CRgRh)t-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRgRh)t-C(O)R1、-(CRgRh)t-SR1、-(CRgRh)t-S(O)R2、-(CRgRh)t-S(O)2R2、-(CRgRh)t-S(O)2N(Rw)(R1)和鹵代烷基的取代基取代；A為苯基或選自雜芳基和雜環(huán)的4-、5-、6-或7-元單環(huán)，其中各個A獨(dú)立未取代或進(jìn)一步用1、2、3、4或5個由Ra表示的取代基取代，Ra選自氧代、-N(Rw)C(O)H、烷基、烯基、炔基、鹵素、-NO2、-CN、鹵代烷基、G1、-(CReRf)q-G1、-Y1-Y3、-Y1-(CReRf)q-Y3、-Y1-(CReRf)q-Y2-Y3和-Y1-(CReRf)q-Y2-(CReRf)q-Y3；或者A為式(a)其中Va為C(R4)，Vb為N或C(R5)，并且Vc為N；或者Va為N，Vb為C(R5)，并且Vc為N或C(R6)；R4為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、-CN、-ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-N(Rb)(Rd)或雜環(huán)，R5為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-CN、-ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；R6為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；或者R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成未取代或進(jìn)一步用1、2、3或4個選自烷基、鹵素、-CN、-ORb、-SRb和鹵代烷基的取代基取代的苯基環(huán)；R7為氫、烷基、鹵素、-CN或鹵代烷基；G1為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基或芳基；Y1和Y2在各出現(xiàn)處分別獨(dú)立為O、S、S(O)、S(O)2、N(Rw)、-C(O)、-OC(O)-、-N(Rw)C(O)-、-N(Rw)S(O)2-、-N(Rw)C(O)N(Rw)-、-OC(O)N(Rw)-、-N(Rw)C(O)O-、-C(O)O-、-C(O)N(Rw)-或-S(O)2N(Rw)-；其中-OC(O)-、-N(Rw)C(O)-、-N(Rw)S(O)2-、-N(Rw)C(O)N(Rw)-、-OC(O)N(Rw)-、-N(Rw)C(O)O-、-C(O)O-、-C(O)N(Rw)-和-S(O)2N(Rw)-部分的右側(cè)連接到-(CReRf)q-或Y3；Y3在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基或芳基；r和s獨(dú)立為1或2；X為X1、-(CRkRm)u-X1、-(CRkRm)u-C(O)-X2或-C(O)-X2，X1在各出現(xiàn)處獨(dú)立為雜環(huán)或雜芳基；X2在各出現(xiàn)處獨(dú)立為雜芳基、雜環(huán)、-OR11、-N(Rw)(R3)、-N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11、-N(Rw)-(CRnRq)w-OR11或-N(Rw)-(CRnRq)w-S(O)2R12；R11在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基、鹵代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；R12在各出現(xiàn)處為烷基、鹵代烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；其中由G1、Y3、X1、X2、R4、R5、R6、R11和R12表示的環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、芳基烷基的芳基部分和雜芳基烷基的雜芳基部分分別任選進(jìn)一步用1、2、3、4或5個選自烷基、烯基、炔基、鹵素、氧代、亞乙二氧基、亞甲二氧基、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、鹵代烷基、-(CRgRh)v-CN、-(CRgRh)v-NO2、-(CRgRh)v-OR1、-(CRgRh)v-OC(O)(R2)、-(CRgRh)v-N(Rw)(R1)、-(CRgRh)v-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRgRh)v-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRgRh)v-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRgRh)v-C(O)O(R1)、-(CRgRh)v-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRgRh)v-C(O)R1、-(CRgRh)v-SR1、-(CRgRh)v-S(O)R2、-(CRgRh)v-S(O)2R2、-(CRgRh)v-S(O)2N(Rw)(R1)和鹵代烷基的取代基取代；q、t、u、v和w在各出現(xiàn)處分別獨(dú)立為1、2、3、4、5或6；R3為氫、烷基、鹵代烷基、-OH、-S(O)2R1、-C(O)OR1、雜環(huán)或雜芳基，其中雜芳基通過環(huán)碳原子連接到氮原子，雜環(huán)和雜芳基任選進(jìn)一步用1或2個選自烷基、鹵素、鹵代烷基、-C(O)OR1、-OR1和-N(Rw)(R1)的取代基取代；Rb、Rd、Rx、Ry、Rza、Rzb、Rw、Re、Rg、Rh、Rk、Rm、Rn、Rq和R1在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基或鹵代烷基；Rc和R2在各出現(xiàn)處獨(dú)立為烷基或鹵代烷基；并且Rf在各出現(xiàn)處獨(dú)立為氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、-OH、-O(烷基)或-O(鹵代烷基)。2.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkR"VC(0)-X2或C(0)-X2。3.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkR")u-C(0)-X2，Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個T取代的苯基。4.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkR"VC(0)-X2;Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個T取代的苯基；A為任選進(jìn)一步用1、2、3、4或5個由Ra表示的取代基取代的苯基；并且r和s為2。5.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkR"VC(0)-X2;Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個T取代的苯基；r和s為之，并且A為任選進(jìn)一步用1、2、3、4或5個由Ra表示的取代基取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基。6.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkR"VC(0)-X2，Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個T取代的苯基；r和s為2,并且A為式(a)。7.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkR"VC(0)-X2，Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個T取代的單環(huán)雜芳基；r和s為2，并且A為任選進(jìn)一步用1、2、3、4或5個由IT表示的取代基取代的苯基。8.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkR"VC(0)-X2，Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個T取代的單環(huán)雜芳基；r和s為2，并且A為任選進(jìn)一步用1、2、3、4或5個由Ra表示的取代基取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基。9.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中X為-(CRkfT)u-C(0)-X2，Q為任選進(jìn)一步用1、2或3個T取代的單環(huán)雜芳基；r和s為2,并且A為式(a)。10.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，所述化合物選自反式[4-(4-。-[2-(l-金剛烷基)-2-羥基乙氧基]-lH-吡唑-5-基》苯基)環(huán)己基]乙酸；反式[4-(4-(3-[2-(l-金剛烷基)-2-氧代乙氧基]-lH-p比唑-5-基)苯基)環(huán)己基]乙酸；反式[4-(4-{3-[2-(4-曱氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-lH-吡唑-5-基》苯基)環(huán)己基]乙酸；反式{4-[4-(3-{[2-(三氟甲氧基)芐基]氧基}-111-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4_[4_(3_{[5_(三氟甲基)-2-呋喃基]曱氧基}-4-{[5-(三氟曱基)-2-呋喃基]甲基}-lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4_[4-(4-[2-(三氟曱氧基)芐基]-3-{[2-(三氟曱氧基)芐基]氧基HH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)己基甲氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式{4_[4-(3-{[3-(三氟甲氧基)千基]氧基}-111-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4_[4_(3-{[5-(三氟曱基)-2-呋喃基]甲氧基卜lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-(4-[3-(3-苯氧基丙氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基p不己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(4-苯氧基丁氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[3-(2，3-二氫-l,4-苯并二氧芑-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式{4-[4-(3-{[2-(二氟曱氧基)芐基]氧基HH-他唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4_{4_[3_(環(huán)戊基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基!環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)丁基曱氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)己基氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基〉環(huán)己基)乙酸；反式[4_(4-{3-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙氧基]-111-吡唑-5-基}苯基)環(huán)己基]乙酸乙酯；反式(4-{4-[5-(環(huán)丁基曱氧基)-1-(環(huán)丁基甲基)-lH-p比唑-3-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(千基氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)戊基氧基)-出-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式{4_[4_(3_{[4-(三氟曱基)芐基]氧基}-111-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式[4-(4-p-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱氧基]-lH-吡唑-5-基》苯基)環(huán)己基]乙酸；反式{4-[4-(111-1,2,4-三唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式[4_(4_{5_[(5-曱基異噁唑-3-基)曱氧基]-1-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱基]-lH-吡唑-3-基)苯基)環(huán)己基]乙酸；反式N-甲基-N-[(4-(4-[5-(三氟甲基)-lH-吡唑-3-基]苯基)環(huán)己基)乙?；鵠甘氨酸；反式(4-{4-[3-(環(huán)丁基氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[5-(三氟甲基)-lH-吡唑-3-基]苯基)環(huán)己基)乙酸；反式(4-《4-[3-(環(huán)丙基甲氧基HH-吡唑-5-基]苯基卩不己基)乙酸；反式2-(4-(4-[3-(環(huán)己基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基P不己基)-N-羥基乙酰胺；反式(4-{4-[3-(吡啶-2-基曱氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[3-(四氫呋喃-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基P不己基)乙酸；反式(4-{4-[4-溴-3-(環(huán)丁基曱氧基)-1H-p比唑-5-基]苯基！環(huán)己基)乙酸；反式N-羥基-2-(4H-[3-(三氟曱基)-lH-吡唑-S-基]苯基p不己基)乙酰胺；反式N-(曱基磺?；?-2-(4-(4-[3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酰胺；反式1-({4-[4-(111-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基}乙?；?-L-脯氨酸；反式H-[4-(lH-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-{4-[4-溴-3-(環(huán)丙基曱氧基)-111-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式[4-(4-{3-[2-(1-金剛烷基)-2-羥基乙氧基]-冚-吡唑-5-基}苯基)環(huán)己基]乙酸乙酯；反式N-曱基-N-[(4-H-[3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]苯基p不己基)乙酰基]甘氨酸曱酯；反式[4-(4-{3-[(6,7-二曱氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)曱氧基]-lH-吡唑-5-基》苯基)環(huán)己基]乙酸；反式N-2H-四唑-5-基-2-(4-(4-[5-(三氟曱基)-lH-吡唑-3-基]苯基》環(huán)己基)乙酰胺；反式{4-[4-(3-{[2-(三氟曱氧基)芐基]氧基卜lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸甲酯；反式5-{4-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)環(huán)己基]苯基}-111-吡唑-3-甲酸乙酯；反式[4-(4-{3-[(2-羥基環(huán)己基)氧基]-lH-吡唑-5-基》苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-[4-(3-羥基-lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-^-[3-(環(huán)己基氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基p不己基)乙酸甲酯；甲氧基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-(4-[5-(三氟甲基)-lH-吡唑-3-基]苯基》環(huán)己基)乙酸乙酯；反式2-曱基-N-[(t(4-[5-(三氟甲基)-lH-吡唑-3-基]苯基》環(huán)己基)乙酰基]丙氨酸；反式{4-[4-(4-乙基-1-曱基-111-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-《4-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式(4-(4-[4-溴-3-(四氫-2H-吡喃-4-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基H，3-噻唑-4-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式[4-(4-{2-[(3,5-二氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-(4-[3-(環(huán)戊基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸曱酯；反式{4_[4-(3-{[5-(三氟曱基)-2-呋喃基]甲氧基}-111-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基)乙酸乙酯；反式[4-(4-{2-[(2-氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-(4-[l，2-雙(環(huán)丁基曱基)-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-3-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式{4-[4-(2-{[3-(三氟曱基)苯基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-(4—[3-(環(huán)戊基氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸甲酯；反式(4_{4-[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑-2-基曱氧基)-舊-吡唑-5-基]苯基}環(huán)己基)乙酸乙酯；反式l-(H-[4-(lH-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基〉乙?；?-L-脯氨酸曱酯；反式[4-(4-{2-[(2-曱基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式[4-(4-{2-[(4-氯苯基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式[4-(4-{2-[(3-氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-(4-[3-(吡啶-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸乙酯；反式(4-H-[3-(四氫呋喃-2-基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基H不己基)乙酸乙酯；反式(4-(4-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙酸；反式(4-{4-[2-(曱?；被?-1,3-噁唑-4-基]苯基}環(huán)己基)乙酸乙酯；反式1-({4-[4-(111-吡唑-3-基)苯基]環(huán)己基}乙?；?-L-脯氨酰胺；反式(4-(4-[3-(環(huán)己基曱氧基)-lH-吡唑-5-基]笨基》環(huán)己基)乙酸乙酯；反式2-甲基-N-[(4-(4-[3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]苯基》環(huán)己基)乙?；鵠丙氨酸叔丁酯；反式(4-{4-[2-(曱?；被?-1,3-噁唑-4-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式[4-(4-{2-[(2-氟苯基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯基)環(huán)己基]乙酸；反式(4-[4-(4-溴-3-([(2R)-3-羥基-2-曱基丙基]氧基)-lH-吡唑-5-基)苯基]環(huán)己基}乙酸乙酯；[4-(4'-羥基-i,i'-聯(lián)苯-4-基)環(huán)己基]乙酸；(4—{4'_[({[2-氟-5-(三氟曱基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1,1'-聯(lián)苯-4-基}環(huán)己基)乙酸；[4-(4_吡嗪_2-基苯基)環(huán)己基]乙酸；(4-{4-[5-(三氟甲基)-111-1，2,4-三唑-3-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；3-(4-{4-[5-(三氟甲基)-lH-吡唑-3-基]苯基》環(huán)己基)丙酸；2-(4-[4-(lH-l，2，4-三唑-3-基)苯基]環(huán)己基}丙酸；反式{4-[4-(7-氨基-3-苯基吡唑并[1,5-3]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；{4-[4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-3]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-(4-[7-氨基-2-(曱基硫基)[l，2,4]三唑并[l,5-a]嘧啶-6-基〗苯基}環(huán)己基)乙酸；反式H-[4-(7-氨基-2-噻吩-2-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式(4-[4-(7-氨基-2-環(huán)丙基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基)乙酸；反式{4-[4-(7-氨基[1,2,4]三唑并[1，5-司嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4-[4-(5-氨基咪唑并[1,2-3]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸乙酯；反式(4-{4-[7-氨基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5力]嘧啶-6-基]苯基}環(huán)己基)乙酸；反式(4-[4-(7-氨基-2-甲基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式{4_[4_(7_氨基-2-羥基吡唑并[1,5-&]嘧啶-6-基)苯基)環(huán)己基}乙酸；反式2-(4-[4-(7-氨基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基VN-曱基乙酰胺；反式2-《4-[4-(7-氨基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基)乙酰胺；反式{4_[4_(7-氨基吡唑并[1，5力]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；{4-[5-(5-{[2-(三氟曱氧基)芐基]氧基}-舊-吡唑-3-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}乙酸；反式H-[4-(7-氨基-5-曱基吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；反式3-({4-[4-(7-氨基吡唑并[1,5力]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}曱基)-l，2，4-噁二唑-5(4H)-S同；和反式5-((4-[4-(7-氨基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)苯基]環(huán)己基}甲基)-1，3,4-嗨二唑-2(3H)-酮。11.一種治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給予需要的受試者權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的步驟。12.權(quán)利要求11的方法，所述方法進(jìn)一步包括與一種或多種選自非諾貝特、利莫納班、西布曲明、奧利司他、煙酸和抑制素的藥劑共同給藥的步驟。13.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體的組合。14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種選自非諾貝特、利莫納班、西布曲明、奧利司他、抑制素和煙酸的藥劑與藥學(xué)上可接受的載體的組合。15.—種治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給予需要的受試者權(quán)利要求13的藥物組合物的步驟。16.—種治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給予需要的受試者權(quán)利要求14的藥物組合物的步驟。17.權(quán)利要求1的具有式(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，(Ib)其中p為0、1、2或3，并且A、T、Rx、Ry、Rza、Rzb和X如權(quán)利要求1所限定。18.權(quán)利要求1的具有式(IIa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中p為0、1、2或3，并且Va、Vb、Ve、R7、T、Rx、Ry、Rza、R:和X如一又利要求1所限定。全文摘要式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。式(I)的藥物組合物及治療或預(yù)防代謝疾病或病癥的相關(guān)方法。文檔編號A61K31/17GK101636155SQ200780050654公開日2010年1月27日申請日期2007年11月26日優(yōu)先權(quán)日2006年11月29日發(fā)明者A·J·索爾斯,B·X·劉,G·趙,J·高,P·R·金,R·R·尹加,T·M·漢森,V·葉,Z·裴,Z·辛申請人:艾博特公司