專利名稱：：自身防腐的水性藥物組合物的制作方法自身防腐的水性藥物組合物相關(guān)申請的交叉參考本申請要求分別于2006年9月28日和2006年9月21日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號60/827,411和60/826,529的優(yōu)先斗又。
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：本發(fā)明涉及自身防腐的(self-preserved)藥物組合物，更特別的，本發(fā)明涉及提供水性的多劑量藥物組合物，其被配制為具有足夠的抗菌活性，以滿足美國藥典(USP)和其他國家的類似準(zhǔn)則的防腐效力要求，該藥物組合物不需要常規(guī)的抗菌性防腐劑，例如苯扎氯銨、聚季銨鹽-1、過氧化氫(例如過硼酸鈉)或含氯的試劑。這種自身防腐的能力是基于制劑成分的獨(dú)特組合和標(biāo)準(zhǔn)。許多藥物組合物需要是無菌的(即不含細(xì)菌、真菌和其他病原性微生物)。這類組合物的例子包括注射到人或其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)的溶液和懸液；局部應(yīng)用于傷口、擦傷、燒傷、疹、外科切口或其他皮膚受損病癥的霜?jiǎng)⑾磩?、溶液或其他制劑；以及多種類型的直接用于眼部(例如人工淚液、灌洗液和藥品)或應(yīng)用于與眼部接觸的裝置(例如隱形眼鏡)的組合物。上述類型的組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法在無菌條件下制備。然而，一旦打開產(chǎn)品包裝，內(nèi)含的組合物即暴露在空氣和其他可能的微生物污染源(例如人類患者的手)中，產(chǎn)品的無菌性可能受到影響。這類產(chǎn)品通常被患者多次使用，因此經(jīng)常被認(rèn)為具有"多劑量"的性質(zhì)。由于所述多劑量產(chǎn)品頻繁、重復(fù)地暴露于微生物污染風(fēng)險(xiǎn)下，需要采用某種手段來防止污染的發(fā)生。所用的手段可以是(i)防止組合物中微生物增殖的化學(xué)試劑，其在本文中稱為"抗菌性防腐劑"；或(ii)預(yù)防或減少微生物到達(dá)容器內(nèi)藥物組合物的風(fēng)險(xiǎn)的包裝系統(tǒng)?，F(xiàn)有的多劑量眼用組合物通常含有一種或多種抗菌性防腐劑，以防止細(xì)菌、真菌和其他微生物的增殖。所述組合物可以與角膜直接或間接接觸。角膜對于外源性化學(xué)試劑極為敏感，因此，為了使可能對角膜有害的影響最小化，優(yōu)選使用對角膜相對無毒的抗菌性防腐劑，并且在最低可能的濃度下(即實(shí)現(xiàn)其抗菌功能所需的最小量)使用該防腐劑?？咕苑栏瘎┑目咕Я蜐撛诙拘缘钠胶庥袝r(shí)很難獲得。更具體而言，用于防止眼用制劑被微生物污染的必需的抗菌劑濃度可能會(huì)造成對角膜和/或其他眼部組織的潛在毒性作用。采用更低濃度的抗菌劑通常有助于減少可能的毒性作用，但所述的更低濃度對于獲得需要的殺菌效力(即抗菌防腐)水平可能是不夠的。使用的抗菌防腐水平不足可以造成所述組合物可能的微生物污染以及由所述污染導(dǎo)致的眼部感染。這同樣是個(gè)嚴(yán)重的問題，因?yàn)橛摄~綠假單胞菌或其他毒性微生物引起的眼部感染可導(dǎo)致視覺功能的損失或甚至失明。因此，需要能提高抗菌劑活性的手段，這樣可采用很低濃度的試劑，而不增加可能的毒性作用或使患者承擔(dān)不可接受的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)和由其導(dǎo)致的眼部感染。眼用組合物通常制成等滲的緩沖溶液。一種提高所述組合物抗菌活性的方法是在組合物中包含多功能的成分。除了履行其基本功能外，這些多功能的成分還可用來提高組合物的整體抗菌活性。關(guān)于使用多功能成分增強(qiáng)眼用組合物的抗菌活性的更多
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可參考以下出版物1、美國專利號5，817，277(Mowrey-McKee等；氨基丁三醇)；2、美國專利號6，503，497(Chowhan等；硼酸鹽/多元醇^物)；3、美國專利號5，741，817(Chowhan等；低分子量氨基酸例如甘氨酸)；4、美國專利號6，319，464(Asgharian;低分子量氨基醇類)；5、美國專利申請公開號US2002/0122831A1(Mowrey-McKee等；二畫氨基多元醇)；6、美國專利號6，348，190(IUes等；鋅)；和7、JP2003-104870(鋅)。鋅增強(qiáng)藥物組合物(包括眼藥水)的抗菌活性的用途是公知的。參見例如以下的文章和專利公開物，以及上文所引用的美國專利號6，348,1卯和JP2003-104870:McCarthy,"MetalIonsandMicrobialInhibitors",Cosmetic&Toiletries,100:69-72(1985年2月)；Zedie等，"TheEffectsofSelectedMetalSaltsontheMicrobialActivitiesofAgentsusedinthePharmaceuticalandRelatedIndustries",MetalCompoundsinEnvironmentandLife,4:193-200(1992);Zeelie等，"EffectsofCopperandZincIonsontheGermicidalPropertiesofTwoPopularPharmaceuticalAntisepticAgents,CetylpyridiniumChlorideandPovidone畫iodine"，Analyst,123:503-507(1998年3月)；McCarthy等,"TheEffectofZincIonsontheAntimicrobialActivityofSelectedPreservatives",JournalofPharmacyandPharmacology,巻41(1989);美國專利號6,482，799(Tuse等)；美國專利號5，320,843(Raheja等)；美國專利號5,221,664(Berkowitz等)；美國專利號6，034，043(Fujiwara等)；美國專利號4,522,806(Muhlemann等)；美國專利號6,017,861(Fujiwara等)；和美國專利號6，121，315(Nair等)。本發(fā)明涉及提供含有鋅離子的改進(jìn)的防腐系統(tǒng)。本發(fā)明的組合物為多劑量的產(chǎn)品，其不需要常失見的抗菌性防腐劑(例如苯扎氯銨)并且仍然可防止微生物的污染。所述組合物在本領(lǐng)域內(nèi)稱為"無防腐劑的，，(參見例如頒發(fā)給Olejnik等人的美國專利號5，597，559)。由于組合物中一種或多種成分的固有的抗菌活性，使該組合物避免微生物的污6染，則該組合物在本領(lǐng)域中也稱為"自身防腐的，，(參見例如頒發(fā)給Muller等人的美國專利號6,492,361)。關(guān)于"無防腐劑的"或"自身防腐的，，藥物組合物的其他
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可參考下述出版物Kabara等，Preservative-FreeandSelf-PreservingCosmeticsandDrugs-PrinciplesandPractice,第1章，1-14頁，MarcelDekker，Inc.(1997)。不含有常規(guī)的抗菌性防腐劑的本發(fā)明多劑量組合物在本文中稱為"自身防腐的"。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過采用極低濃度鋅離子的水性眼用組合物的自身防腐。本發(fā)明部分地基于以下發(fā)現(xiàn)為了利用低濃度鋅離子使具有眼科可接受的pH和滲透壓值的多劑量眼用組合物自身防腐，必須維持某些制劑參數(shù)。具體而言，用于維持pH在眼科的可接受范圍內(nèi)的緩沖陰離子濃度必須限定在15毫摩爾("mM")或更低，以避免干擾鋅離子的抗菌活性。此外，已確定本發(fā)明的含鋅組合物的抗菌活性可通過將鋅離子與硼酸鹽或硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物組合而進(jìn)一步增強(qiáng)，如果采用所述的組合，則非常優(yōu)選丙二醇，以避免其他多元醇(例如山梨醇)產(chǎn)生的陰離子類與鋅陽離子之間的離子相互作用。同樣，已經(jīng)確定，本發(fā)明基于鋅的防腐系統(tǒng)的效果可通過以下方式進(jìn)一步增強(qiáng)(i)限制本發(fā)明組合物中除鋅以外的多價(jià)金屬陽離子(例如鈣和鎂)的量；以及(ii)限制該組合物中離子化的鹽類(例如氯化鈉和氯化鉀)的量。正如下文中詳述的那樣，本發(fā)明的組合物優(yōu)選不含或基本上不含離子化的鹽類和鋅以外的多價(jià)金屬陽離子。本發(fā)明的自身防腐的多劑量組合物相對于現(xiàn)有的眼用制劑具有一些優(yōu)點(diǎn)，所述的現(xiàn)有制劑為(i)包裝成"單劑量"或"使用單位"的產(chǎn)品，以避免包含任何抗菌性防腐劑(例如BIONTEARS潤滑滴眼劑，由AlconLaboratories公司銷售)，或者(ii)借助所謂的"消失性"防腐劑來防腐，例如美國專利號5,424,078、5,736,165、6,024,954和5，858，346中所述基于亞氯酸鹽的系統(tǒng)(例如人工淚液產(chǎn)品"REFRESHTM淚液"，由Allergan銷售)，或美國專利號5,607,698、5,683,993、5,725,887和5，858，996中所述的含過氧化物的系統(tǒng)(例如人工淚液產(chǎn)品"GenTealTM淚液，，，由CIBAVision銷售)。與這些已有的產(chǎn)品不同，本發(fā)明的多劑量眼用組合物能夠在不使用任何常規(guī)抗菌性防腐劑例如亞氯酸鹽或過氧化氫的情況下，滿足USP防腐效力的要求以及其他國家的類似要求，包括日本藥典("JP")和歐洲藥典("EP")的防腐效力標(biāo)準(zhǔn)。上述討論的關(guān)于鋅的發(fā)現(xiàn)可用于增強(qiáng)多種類型藥物組合物的抗菌活性。但是，本發(fā)明特別涉及提供水性的眼藥水，其能在缺少常規(guī)抗菌性防腐劑例如苯扎氯銨("BAC")、聚季銨鹽-1、亞氯酸鹽或過氧化氫的情況下有效預(yù)防微生物的污染。附圖簡述圖1-3是顯示硼酸和各種多元醇的相互作用的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物含有0.04-0.9毫摩爾/升("mM")的鋅離子，優(yōu)選0.04-0.4mM，最優(yōu)選0.1-0.4mM。這種極低的濃度特別適合用于含有治療活性劑，例如用于控制眼內(nèi)壓的前列腺素類似物(例如曲伏前列素)的眼用藥物組合物，因?yàn)樵趹?yīng)用于眼時(shí)，較高濃度的鋅離子可產(chǎn)生收斂作用。所述的鋅離子優(yōu)選以氯化鋅形式提供，其濃度為0.0005-0.012重量/體積％("w/v%")，優(yōu)選0.0005-0.005w/v%，最優(yōu)選0.001-0.005w/v%。鋅可以以多種形式提供，例如氯化鋅、硫酸鋅、乙酸鋅或碳酸鋅。優(yōu)選使用氯化鋅。如上所述，本發(fā)明部分地基于以下發(fā)現(xiàn)用于緩沖本發(fā)明組合物的陰離子試劑可以干擾鋅發(fā)揮其抗菌活性。所述的干擾對于組合物維持足夠的抗菌活性能力以符合防腐效力標(biāo)準(zhǔn)可能是極為有害的，尤其是在本發(fā)明所采用的鋅濃度極低的情況下。因此，必須限制本發(fā)明組合物中的陰離子總濃度。特別的，優(yōu)選陰離子(尤其是緩沖陰離子)的總濃度應(yīng)當(dāng)限定為低于15mM、更優(yōu)選低于10mM、最優(yōu)選低于5mM的量。為了簡單清楚起見，在本專利申請中的緩沖陰離子濃度表示為存在的或調(diào)節(jié)pH至特定值所需的單價(jià)陽離子(例如鈉)濃度。如本文所用，與指定濃度(例如15mM)有關(guān)的術(shù)語"低于，，表示所述的成分(例如緩沖陰離子)在組合物中完全不存在或以低于所述限度(例如15mM)的濃度存在。已經(jīng)確定，多價(jià)的緩沖陰離子、特別是檸檬酸鹽和磷酸鹽對于本文所述基于鋅的防腐系統(tǒng)的抗菌活性具有顯著的副作用。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選不含除硼酸鹽-多元醇絡(luò)合物(該絡(luò)合物在某些條件下(例如pH和/或硼酸鹽:多元醇比例)可以是多價(jià)的)以外的任何多價(jià)緩沖陰離子，或基本上不含所述的緩沖陰離子。如本文所用，術(shù)語"基本不含多價(jià)緩沖陰離子"表示所述組合物不含任何多價(jià)緩沖陰離子或者含有的所述陰離子量并不抑制組合物滿足所指定的防腐效力標(biāo)準(zhǔn)(例如USP、EP或JP)的能力。本發(fā)明組合物中的多價(jià)緩沖陰離子的量優(yōu)選低于5mM，所述濃度按照與上文附圖中所述相同的方式測定。如上所述，已經(jīng)確定，本發(fā)明基于鋅的防腐系統(tǒng)的抗菌活性也受到其他二價(jià)陽離子如鈣和鎂的不利影響。二價(jià)鋅離子(Zn2+)的抗菌活性是由于該離子能夠竟?fàn)幮越Y(jié)合和滅活對原核細(xì)胞的中樞代謝活動(dòng)起關(guān)鍵作用的大分子復(fù)合物。為了使Zn"達(dá)到該目的，首先必須讓它進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，然而其電荷密度阻止鋅離子以生理學(xué)顯著的速率擴(kuò)散通過細(xì)胞膜。因此，Zi^+離子進(jìn)入細(xì)胞的能力必須由膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)助。而與這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合可被多價(jià)金屬陽離子，特別是Mg"、Ca2+、Mn2+、Ni"和Co"竟?fàn)幮缘匾种啤Ｒ虼?，增加這些抑制性陽離子的胞外濃度會(huì)降低Zn2+離子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的能力，從而降低了其對微生物的細(xì)胞毒活性?？紤]到鋅以外的多價(jià)金屬陽離子的潛在干擾，本發(fā)明的組合物優(yōu)選不9含所述陽離子或基本上不含所述陽離子。如本文所用，術(shù)語"基本上不含鋅以外的多價(jià)金屬陽離子，，表示組合物不含所述陽離子或者含有的所述陽離子的量并不抑制組合物滿足所指定的防腐效力標(biāo)準(zhǔn)(例如USP、EP或JP)的能力。本發(fā)明組合物中除鋅以外的多價(jià)金屬陽離子的量優(yōu)選低于5mM。還已經(jīng)確定，離子化的鹽(例如氯化鈉和氯化鉀)對本文所述防腐系統(tǒng)的抗菌活性具有不利影響。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選不含離子化的鹽，或基本不含離子化的鹽。如本文所用，術(shù)語"基本上不含離子化的鹽"表示組合物不含任何離子化的鹽或者含有的離子化鹽的量并不抑制組合物滿足所指定的效力標(biāo)準(zhǔn)(例如USP、EP或JP)的能力。本發(fā)明組合物中所含離子化的鹽的量優(yōu)選低于50mM。如本文所用，術(shù)語"硼酸鹽"包括硼酸、硼酸鈉和硼酸鉀。使用含有二價(jià)陽離子的硼酸鹽(例如硼酸鈣)可通過與鋅離子竟?fàn)幖?xì)菌和其他微生物細(xì)胞壁上的結(jié)合位點(diǎn)而對鋅離子的抗菌作用產(chǎn)生不利影響，因此必須避免?；谕瑯拥睦碛?，本發(fā)明的自身防腐組合物優(yōu)選不含或基本不含其他來源的二價(jià)陽離子，例如氯化鉤。本發(fā)明的自身防腐組合物優(yōu)選含有一種或多種硼酸鹽，其含量為約0.1至約2.0。/ow/v，更優(yōu)選0.3-1.5%w/v，最優(yōu)選0.5-1.2w/v。如本文所用，術(shù)語"多元醇"包括任何在兩個(gè)彼此不為反式構(gòu)型的相鄰碳原子上各具有至少一個(gè)羥基的化合物。多元醇可以是線性或環(huán)狀的、取代或未取代的，或其混合物，只要所得絡(luò)合物為水溶性和可藥用的即可。這類化合物的例子包括糖類、糖醇類、糖酸類和糖醛酸類。優(yōu)選的多元醇為糖類、糖醇類和糖酸類，包括但不限于甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇。如上文所述，為限制陰離子的存在，特別優(yōu)選采用丙二醇。硼酸與多元醇例如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇相互作用，形成硼酸鹽多元醇絡(luò)合物。這類絡(luò)合物的類型和比例依賴于多元醇的彼此不為反式構(gòu)型的相鄰碳原子上OH基團(tuán)的數(shù)目。例如，丙二醇在兩個(gè)不為反式構(gòu)型的相鄰碳原子上僅各有一個(gè)OH基團(tuán)，因此，一分子的硼酸將與一分子或二分子的丙二醇作用形成絡(luò)合物，產(chǎn)生單價(jià)陰離子。然而，在山梨醇、甘露醇和其他糖類多元醇的情況下，該相互作用要復(fù)雜的多，因?yàn)橐环肿拥脑摱嘣伎梢耘c兩分子的硼酸鹽絡(luò)合，隨后進(jìn)一步與另外兩分子的多元醇絡(luò)合，產(chǎn)生多價(jià)陰離子。當(dāng)本發(fā)明的組合物中存在硼酸鹽時(shí)，所述組合物優(yōu)選還含有一種或多種總濃度為0.25-2.5%w/v的多元醇。所述多元醇優(yōu)選丙二醇，其濃度為0.25-1.80%w/v,優(yōu)選0.25-1.25%w/v。盡管不如丙二醇，但山梨醇和甘露醇也是優(yōu)選的多元醇，并且優(yōu)選所用濃度為0.05-0.75%w/v，更優(yōu)選0.05-0.5Yow/v。本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有硼酸鹽或硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物，最優(yōu)選硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物，其中絡(luò)合物的多元醇部分為丙二醇或丙二醇與山梨醇的組合。優(yōu)選丙二醇是基于以下發(fā)現(xiàn)山梨醇和其他多元醇在pH7.5或更低時(shí)更易于形成陰離子，而所述陰離子可干擾鋅的抗菌活性。圖l-3顯示，與丙二醇相比，山梨醇在硼酸存在下更傾向于形成陰離子。圖1-3中顯示的數(shù)據(jù)獲取如下制備含有給定濃度的硼酸和丙二醇或山梨醇或甘露醇的1Kg溶液，測定溶液的起始pH值。隨后加入1N的NaOH調(diào)節(jié)pH值。記錄用于調(diào)節(jié)pH至不同值所用的氫氧化鈉的累積量。如上所述，硼酸與含有數(shù)個(gè)羥基基團(tuán)的化合物如甘露醇和山梨醇作用并形成離子絡(luò)合物，然而，硼酸和丙二醇之間的相互作用要比其他多元醇受到更多的限制。這可以通過用于調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉量表現(xiàn)出來，如圖1所示。山梨醇和甘露醇顯著地使與降低pH所需的氫氧化鈉量有關(guān)的曲線偏移，而丙二醇僅使曲線輕微偏移。這一點(diǎn)在圖2中進(jìn)一步得到證實(shí)。本發(fā)明特別涉及提供多劑量、自身防腐的眼用組合物，其不需要常規(guī)抗菌性防腐劑就具有足夠的抗菌活性，以使組合物滿足USP防腐效力要求以及水性藥物組合物的其他防腐效力標(biāo)準(zhǔn)。下表中給出了美國和其他國家/地區(qū)的多劑量眼藥水的防腐效力標(biāo)準(zhǔn)防腐效力試驗(yàn)("PET")標(biāo)準(zhǔn)(相對于時(shí)間的微生物接種物的對數(shù)級下降)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>歐洲藥典中有兩個(gè)防腐效力標(biāo)準(zhǔn)"A"和"B"。上述USP27所確定的標(biāo)準(zhǔn)基本上與USP之前版本所述的要求一致，尤其是USP24、USP25和USP26。本發(fā)明的組合物還可以任選地包含一種或多種低分子量氨基醇作為緩沖劑?？捎糜诒景l(fā)明的氨基醇是水溶性的，并且分子量為約60至約200。以下化合物是可用于本發(fā)明的低分子量氨基醇的代表2-氨基-2-甲基-l-丙醇(AMP)、2-二甲氨基-甲基-l-丙醇(DMAMP)、2-氨基-2-乙基-l,3-丙二醇(AEPD)、2-氨基-2-曱基-l，3-丙二醇(AMPD)、2-氨基-l-丁醇(AB)。"AMP(95%)"是指95%純度的AMP和5%的水，是本發(fā)明最優(yōu)選的低分子量氨基醇。這些氨基醇可從AngusChemical公司(BuffaloGrove,伊利諾伊州)商購獲得。氨基丁三醇也可用于本發(fā)明的組合物中。所用氨基醇的量依賴于所選擇的氨基醇的分子量，以及該組合物中的其他成分存在與否(例如螯合劑、緩沖劑和/或張度劑)。所述氨基醇通常以增強(qiáng)本文所述的水性自身防腐藥物組合物的抗菌活性所必需的量存在。對于特定組合物來說，所需的氨基醇量可通過比較試驗(yàn)確定。上述氨基醇也可用于本發(fā)明的組合物以中和硼酸鹽或硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物的pH值，或使組合物到達(dá)所需的pH水平。用于該目的的氨基醇的量為具體所選硼酸鹽或硼酸鹽/多元醇混合物及其濃度的函數(shù)。通常，本發(fā)明自身防腐的組合物可任選含有一種或多種氨基醇，其總濃度為約0.01至約2.0重量/體積％("%w/v")，優(yōu)選0.1-1.0%Wv。本文所述的鋅、鋅/硼酸鹽、鋅/多元醇和鋅/硼酸鹽/多元醇系統(tǒng)可包含于多種類型藥物組合物中，以增強(qiáng)抗菌活性并且使所述組合物自身防腐，例如眼用、耳用、鼻用和皮膚用的組合物，但在眼用組合物中特別有效。所述組合物的例子包括眼用藥物組合物，例如用于治療青光眼、感染、過敏或炎癥的局部組合物；處理隱形眼鏡的組合物，例如清潔產(chǎn)品和提高佩戴隱形目艮鏡的患者眼睛舒適度的產(chǎn)品；以及各種其他類型的眼用組合物，例如眼睛潤滑產(chǎn)品、人工淚液、收斂劑等等。所述組合物可以是水性或非水性的，但通常是水性的。本發(fā)明的組合物可以包含各種類型的治療劑，然而，本發(fā)明最有效的相關(guān)治療劑為非離子的，因?yàn)榉请x子的試劑不干擾溶液中鋅陽離子的抗菌活性。陽離子治療劑也可用于所述組合物，尤其是當(dāng)所述試劑以游離堿形式或具有單價(jià)陰離子的鹽例如鹽酸鹽的形式包含在組合物中時(shí)。包含在組合物中的單價(jià)陰離子鹽形式的陽離子治療劑可能干擾本文所述鋅防腐系統(tǒng)的抗菌活性，這取決于所述陰離子的濃度。當(dāng)選擇適用于本發(fā)明組合物的治療劑時(shí)，必須考慮這種干擾。類似的，也可考慮陰離子治療劑的使用；然而，所述試劑可干擾鋅離子的活性，這取決于該試劑濃度和其解離常數(shù)。本發(fā)明眼用組合物中可含有的治療劑例子包括前列腺素類似物(例如拉坦前列素、曲伏前列素和烏諾前列酮)，降血壓的脂類(例如比馬前列素)和糖皮質(zhì)激素類(例如潑尼松龍、地塞米松和氯替潑諾)。本發(fā)明特別涉及提供自身防腐、多劑量的眼用組合物，所述組合物用于治療其中角膜或鄰近的眼組織發(fā)炎的病癥，或者需要頻繁使用該組合物的病癥，例如治療干眼癥患者。因此，本發(fā)明的自身防腐組合物在人工淚液、眼用潤滑劑以及其他用于治療干眼癥和其他涉及眼睛發(fā)炎或不適的癥狀的組合物領(lǐng)域中特別有效。本發(fā)明的組合物通常制成無菌水溶液。本發(fā)明的組合物還配制成與眼睛和/或其他用該組合物治療的組織相容的形式。直接用于眼睛的眼用組合物應(yīng)當(dāng)配制成pH值和張力與眼睛相容的形式。組合物的pH范圍為4-9，優(yōu)選5.5-8.5,最優(yōu)選5.5-8.0。已經(jīng)證實(shí)孩支堿性的pH能增加本發(fā)明組合物的抗菌活性。因此，優(yōu)選采用7.0-8.0范圍內(nèi)的pH。組合物的重量摩爾滲透壓濃度為200-350毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)，優(yōu)選250-330mOsm/kg。如上所述，優(yōu)選使用非離子的重量摩爾滲透壓濃度調(diào)節(jié)劑，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)離子鹽如氯化鈉能降低本文所述基于鋅的防腐系統(tǒng)的抗菌活性。特別優(yōu)選采用丙二醇、甘油、木糖醇或其組合作為非離子的重量摩爾滲透壓濃度調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的組合物也可采用硼酸作為重量摩爾滲透壓濃度調(diào)節(jié)劑。如果采用硼酸，其在組合物中以離子和非離子的混合物存在。本發(fā)明的組合物可含有多種類型的藥用賦形劑，例如表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑等，前提是所述賦形劑為非離子的。并不優(yōu)選使用陽離子或陰離子形式的賦形劑，因?yàn)檫@些離子試劑可以干擾本文所述的基于鋅的防腐系統(tǒng)。對于陰離子賦形劑來說尤其如此。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選不含或基本上不含陰離子賦形劑。當(dāng)使用陽離子或陰離子賦形劑時(shí)，組合物中含有賦形劑的量必須限定為一定的量，該量不能抑制組合物滿足適用的防腐效力要求(例如USP、JP和/或EP)的能力并且可以滿足調(diào)節(jié)制劑性質(zhì)所需。例如，非離子表面活性劑聚氧乙烯40氫化蓖麻油可用于溶解或穩(wěn)定藥物，例如曲伏前列素。但是，已證實(shí)陰離子化合物12-羥基硬脂酸是賦形劑聚氧乙烯40氫化蓖麻油的雜質(zhì)和潛在的降解產(chǎn)物，其與鋅相互作用并形成顆粒。為了避免含有這些成分的組合物在商品儲(chǔ)存期內(nèi)形成顆粒，該組合物的pH應(yīng)當(dāng)為5,0-6.0，優(yōu)選為5.5-5.9。這些發(fā)現(xiàn)在下文的實(shí)施例Y中進(jìn)一步闡述。如果需要的話，在本發(fā)明組合物中可以存在一種或多種常規(guī)的抗菌性防腐劑(例如苯扎氯銨和聚季銨鹽-l),但所述組合物優(yōu)選不含任何常規(guī)的抗菌性防腐劑。若采用的話，所述防腐劑可以以常規(guī)的量存在，但考慮到本發(fā)明組合物的自身防腐性質(zhì)，這些常規(guī)的抗菌性防腐劑也可以比僅存在常規(guī)抗菌性防腐劑時(shí)滿足防腐效力要求所需的濃度更低的濃度存在。由于本發(fā)明的組合物可以是自身防腐的組合物，如果任選地含有抗菌性防腐劑，則其含量可以是單獨(dú)作為抗菌性防腐劑無效的量。但是，整個(gè)組合物應(yīng)當(dāng)具有足夠的抗菌活性，以滿足USP/FDA/ISO防腐效力的要求。如果存在常規(guī)的抗菌性防腐劑，其優(yōu)選為非陰離子的，如果其為陰離子的，則優(yōu)選其含量足夠低以至于基本上不干擾本文所述防腐系統(tǒng)的抗菌活性。申請人特別將所有引用的參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文，而且，當(dāng)某一數(shù)量、濃度或其他數(shù)值或參數(shù)以范圍、優(yōu)選的范圍或上限優(yōu)選值和下限優(yōu)選值列出的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)理解為具體公開了由任何一對的上限或優(yōu)選值和任何下限或優(yōu)選值所組成的所有范圍，而不論該范圍是否分別公開。當(dāng)本文引用了數(shù)值的范圍時(shí)，除非另有說明，否則該范圍意味著包括其端點(diǎn)以及該范圍內(nèi)的所有整數(shù)和分?jǐn)?shù)。當(dāng)限定了某一范圍時(shí)，并不意味著本發(fā)明的范圍限制于所述的具體數(shù)值。在考慮本文公開的本發(fā)明說明書和實(shí)施例的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的其他實(shí)施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。應(yīng)當(dāng)了解，本發(fā)明的說明書和實(shí)施例僅僅是示范性的，本發(fā)明的真正范圍和主旨由以下權(quán)利要求及其等同內(nèi)容來說明。15以下實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明所選擇的實(shí)施方案。這些實(shí)施例中所示的制劑是使用眼用藥物組合物領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的方法制備。下文實(shí)施例所述的抗菌防腐效力是按照美國藥典24版(USP)的1A類產(chǎn)品所述的方法，采用微生物計(jì)數(shù)試驗(yàn)測定的。樣品用已知水平的下述菌種接種革蘭氏陽性的營養(yǎng)菌(金黃色葡萄球菌ATCC6538)、革蘭氏陰性的營養(yǎng)菌(銅綠假單胞菌ATCC9027和大腸桿菌ATCC8739)、酵母(白色假絲酵母ATCC10231)和霉菌(黑曲霉ATCC16404)。隨后在特定的間隔取樣，以確定所述抗菌防腐系統(tǒng)能否殺滅或抑制特意引入該制劑的微生物的增殖?？咕钚缘乃交蛐ЯQ定了其是否符合所述類別的制劑的USP防腐效力標(biāo)準(zhǔn)。在某些例子中，PET篩選試驗(yàn)僅進(jìn)行7天，而不是14或28天，同時(shí)按照歐洲藥典B的標(biāo)準(zhǔn)另外加入6和24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)來評價(jià)防腐效力。這種改進(jìn)的PET篩選試驗(yàn)被證明是用于測定組合物是否符合USP或歐洲藥典B標(biāo)準(zhǔn)的可靠試驗(yàn)。表1美國IA類產(chǎn)品的防腐標(biāo))I塞，以生物群體的對數(shù)減少量表示<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>NI=在該時(shí)間點(diǎn)或任何后續(xù)時(shí)間點(diǎn)無增加NA=所適用的標(biāo)準(zhǔn)(例如美國藥典或歐洲藥典B)中非必須的時(shí)間點(diǎn)如表1所示，USP24的抗菌效力試驗(yàn)要求含有IA類產(chǎn)品的組合物具有足夠的抗菌活性，其使最初約105-106的細(xì)菌接種物在7天內(nèi)下降1個(gè)對數(shù)(即微生物群體減少90%),在14天內(nèi)下降3個(gè)對數(shù)(即微生物群體減少99.9%),并且要求微生物群體在14天后不能有任何增加。對于真菌，美國藥典標(biāo)準(zhǔn)要求所述組合物在整個(gè)28天試驗(yàn)期內(nèi)使起始接種物的群體維持在停滯狀態(tài)(即不生長)。IA類產(chǎn)品為注射劑或其他胃腸外制劑，包括乳劑、耳用產(chǎn)品、無菌鼻用產(chǎn)品以及眼用產(chǎn)品，其用水性基質(zhì)或溶媒制備。計(jì)算微生物群體的誤差界限通常為+/-0.5個(gè)對數(shù)。因此，本文所用的有關(guān)上述USP標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語"停滯，，表示與起始群體相比，群體增加不能超過0.5個(gè)對數(shù)。實(shí)施例A-E評價(jià)實(shí)施例A-E的制劑，以確定緩沖陰離子對防腐效力的影響。如下文中所詳述的那樣，實(shí)施例A和B的制劑不含緩沖劑。盡管這些制劑滿足USP防腐效力的要求，然而為了防止商品有效期(即，多達(dá)兩年或更長時(shí)間)內(nèi)pH值的偏差，仍然很需要存在緩沖系統(tǒng)。實(shí)施例C的制劑包含硼酸鹽/多元醇緩沖系統(tǒng)，但該系統(tǒng)具有最小的緩沖容量。正如實(shí)施例A和B的制劑一樣，實(shí)施例C的制劑滿足了USP的要求。實(shí)施例D和E的制劑含有顯著更高濃度的緩沖劑，因而具有更大的緩沖容量。然而，相對大量的緩沖陰離子的存在導(dǎo)致所述制劑不能滿足防腐效力的要求。因此，實(shí)施例A-E的比較說明有效緩沖系統(tǒng)的需要和滿足防腐效力要求所需的抗菌活性之間必須平衡。實(shí)施例A的制劑不含任何緩沖成分。該制劑中用于調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉量(0.2mM)是最小的，說明緩沖陰離子濃度很低。該制劑含有0.18mM鋅(0.0025%氯化鋅)，滿足了USP防腐標(biāo)準(zhǔn)，但由于缺乏緩沖容量，從商業(yè)角度看是不合適的。雖然實(shí)施例B的制劑中含有硼酸，但由于硼酸(單獨(dú))的pKa要遠(yuǎn)高于6，其并不具有緩沖容量。該制劑中用來調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉量是很小的(0.3mM)。該制劑含有0.18mM鋅(0.0025。/o氯化鋅)，滿足了USP防腐標(biāo)準(zhǔn)，但由于缺乏緩沖容量，從商業(yè)角度看是不合適的。實(shí)施例C的制劑包含兩種賦形劑硼酸和丙二醇，二者一起顯著增加氧化鈉量(0.5mM)要高于實(shí)施例A和B的制劑，但與本文所指定的限度(即，低于15mM，更優(yōu)選低于5mM)相比仍很低。該制劑含有0.18mM鋅(0.0025。/。氯化鋅)，滿足了USP防腐標(biāo)準(zhǔn)，但從商業(yè)生存力的角度看，其緩沖容量仍不理想。實(shí)施例D和E的制劑中以所示的量添加硼酸和山梨醇，提供了有效的緩沖容量，但也導(dǎo)致了很高的緩沖陰離子濃度(即，分別為77和49mM)。實(shí)施例D不符合對第7天和14天的金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的USP防腐標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例E不符合對第14天的金黃色葡萄球菌和第7天和14天的大腸桿菌的USP防腐標(biāo)準(zhǔn)。這些結(jié)果證明，添加的大量緩沖陰離子破壞了組合物的防腐活性。因此，盡管實(shí)施例D和E制劑的緩沖系統(tǒng)是有商業(yè)生存力的，但其防腐系統(tǒng)并不滿足USP的要求，因此不能接受為符合USP要求或美國以外的國家類似要求的商品。實(shí)施例ABCDEFID107339107340107431106737106757批號04-3715204-37160-104-3729004-3617104-36176成分濃度(w/v。/。)曲伏前列素0據(jù)0.0040細(xì)0.0040.004聚氧乙烯40氫化0.50.50.50.50.5蓖麻油(HCO-40)氯化鋅0.00250扁50.00250扁50.0025硼酸無110.5山梨醇0.25無無3.83.2丙二醇0.75無0.75無無氫氧化鈉和/或鹽調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)pH至調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)pH酸至6.06.0至6.0至6.0至6.0純凈水QS100%QS100%QS100%QS100%QS100%18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例F-J在這些實(shí)施例中，山梨醇的量被降至1%，同時(shí)使硼酸的濃度維持在1%，以降低緩沖陰離子的濃度。此外，實(shí)施例G、I和J含有0.75。/。的丙二醇。所有5個(gè)實(shí)施例中的陰離子緩沖濃度為約19mM。實(shí)施例F和G的組合物含有0.18mM鋅。其具有遠(yuǎn)高于上述實(shí)施例D和E制劑的抗金黃色葡萄球菌的活性。特別的，實(shí)施例F和G的組合物符合USP關(guān)于金黃色葡萄球菌的防腐標(biāo)準(zhǔn)。然而，盡管在鋅離子濃度為0.18mM(實(shí)施例F和G)以及0.36mM(實(shí)施例H和I)時(shí)，與實(shí)施例D和E相比對大腸桿菌的抗菌活性得到改善，但其在第14天不足以持續(xù)滿足USP防腐標(biāo)準(zhǔn)。將鋅濃度增加到1.8mM(實(shí)施例J)改善了溶液的抗菌活性，從而使其符合USP標(biāo)準(zhǔn)。然而，如上所述，高濃度的鋅在眼用產(chǎn)品中并非是優(yōu)選的，因?yàn)樵谶@些濃度下鋅可能具有收斂作用。所有實(shí)施例F-J的制劑含有19mM的陰離子緩沖濃度，其超過了本文所述的15mM的優(yōu)選限度。而這些組合物(即使在相對高濃度的鋅的情況下)不能持續(xù)的滿足或優(yōu)于USP防腐效力要求，也進(jìn)一步說明了限制緩沖陰離子濃度的重要性。實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>氳氧化鈉和/或鹽酸調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)pH至6.0至6.0至6.0至6.0至6.0純凈水QS100%QS100%QS100%(JS100%QS100%重量摩爾滲透壓濃度——279204288291需要調(diào)節(jié)緩沖陰離子19mM19mM19mM19mM19mMpH的單價(jià)陽離子(Na)濃度微生物對數(shù)下降金黃色葡萄球菌7天2.12.21.73.44.414天3.74.44.03.75.128天5.05.25.05.05.1銅綠假單胞菌7天2.63.23.03.44.914天4,65.14.74.64.928天5.05.15.05.04.9大腸桿菌7天1.71.71.41,53.414天2.32.83.02.34.928天5.15.25.15.14.9白色假絲酵母7天0.20.30.20.20.714天0.10.40.20.91.028天0.40.70.61.31.2黑曲霉7天3.02.73,03.03,421<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例K-N在這些實(shí)施例中，山梨醇的含量被降至0.25%,同時(shí)使硼酸的濃度保持在1%，以降低緩沖陰離子的濃度。此外，實(shí)施例L-N的組合物含有0.750/。的丙二醇。實(shí)施例K和L的制劑陰離子緩沖濃度為約4mM，其在本文中所述低于5raM的優(yōu)選范圍內(nèi)。相對于實(shí)施例F-J的制劑，在鋅濃度為0.18mM(0.0025w/v"/。)時(shí)這些組合物的抗大腸桿菌活性得到顯著改善，并且所述組合物符合USP防腐標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)施例M和N中，在維持USP防腐效力的同時(shí)，pH分別調(diào)節(jié)至5.5和6.5。本發(fā)明的代表性組合物，即實(shí)施例K-N的制劑所獲得的結(jié)果進(jìn)一步表明限制緩沖陰離子濃度對滿足防腐效力要求的重要性。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例O和P在這些實(shí)施例中降低了硼酸的量。制劑符合USP的防腐標(biāo)準(zhǔn)，是代表<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例Q和R評價(jià)了舍有或不含硼酸的包含0.18mM鋅(0.0025%氯化鋅)的制劑的防腐效果。結(jié)果顯示，含硼^/多元醇的抗菌活性更高。然而，即使不含硼酸，實(shí)施例R的制劑也表現(xiàn)出足夠滿足USP的防腐效力要求的活性。實(shí)施例R的制劑滿足防腐效力要求的能力被認(rèn)為部分地基于以下原因所述制劑(i)不含任何多價(jià)陰離子緩沖劑以及(ii)含有非離子的試劑(即丙二醇)作為主要的重量摩爾滲透壓濃度調(diào)節(jié)劑。實(shí)施例Q和R的制劑是代表性的本發(fā)明組合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*該制劑不含任何緩沖陰離子。但其含有緩沖陽離子氨基丁三醇。pH用8.8mM的HCl調(diào)節(jié)。NT=未試驗(yàn)。實(shí)施例Q和S比較實(shí)施例Q和S的制劑證明，在低水平的多價(jià)金屬陽離子即鉀存在下，含有0.18mM鋅(0.0025。/。氯化鋅)的制劑的防腐效力下降。然而，實(shí)施例S的制劑中多價(jià)金屬陽離子的量(即2.3mM)低于本文所述的上限(即，低于5mM)，并沒有達(dá)到足以顯著抑制該制劑防腐效力的程度。實(shí)施例Q和S的制劑是代表性的本發(fā)明組合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>比較從實(shí)施例Q、T和U的制劑得到的結(jié)果顯示，當(dāng)氯化鋅濃度從0.18mM鋅(0.0025°/。氯化鋅)升高到1.8mM鋅(0.025。/。氯化鋅)時(shí)，防腐效力得到改善。所有三種制劑都滿足USP防腐效力要求。然而，實(shí)施例Q的制劑(0.18mM鋅)并沒有清楚的滿足歐洲藥典B的要求。實(shí)施例T和U的制劑(分別為0.88和1.8mM鋅)清楚的滿足了歐洲藥典B的要求；但是采用較高濃度的鋅(即實(shí)施例U中的1.8mM)是不合適的，因?yàn)楫?dāng)其用于眼部時(shí)這種濃度可以產(chǎn)生收斂作用。實(shí)施例U的制劑中使用的鋅濃度超出了本文所指定的范圍(即0.04-0.9mM)。因此，實(shí)施例Q和T的制劑是代表性的本發(fā)明組合物，而實(shí)施例U的制劑是用于比較的。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>比較從實(shí)施例U、V和W的制劑得到的結(jié)果證明了pH對于本發(fā)明基于鋅的防腐系統(tǒng)抗菌活性的影響。特別的，甚至在高濃度的鋅(即1.8mM)下，實(shí)施例V的制劑(pH5.5)也不滿足歐洲藥典B的防腐效力要求，但當(dāng)pH增加到6.5(實(shí)施例W)或7.5(實(shí)施例U)時(shí)，該制劑就能滿足所述要求。這些結(jié)果顯示，正如上文所述的那樣，本發(fā)明的組合物優(yōu)選使用微堿性的pH。當(dāng)本發(fā)明組合物中的鋅濃度低于1.8mM時(shí)，這項(xiàng)優(yōu)選尤為重要。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>NT:未試驗(yàn)實(shí)施例X實(shí)施例X的制劑是代表性的本發(fā)明組合物，其含有的鋅濃度為0.29mM,具有堿性pH，并且滿足USP和歐洲藥典B的防腐效力要求。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了上述在本發(fā)明組合物中優(yōu)選使用微堿性pH的根據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>性。結(jié)果如下表Y-2所示，當(dāng)pH下降時(shí)，需要更高水平的HSA以形成顆粒。因此，對于含有表面活性劑HCO-40和鋅離子的組合物來說，優(yōu)選較低的pH，這樣所述組合物可以在其整個(gè)有效期內(nèi)保持不形成顆粒物。所述組合物優(yōu)選的pH范圍為5.0-6.0。所述組合物最優(yōu)選的pH范圍為5.5-5.9。表Y畫l用于研究pH對二-12-羥基硬脂酸鋅顆粒物形成的影響的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>b將pH調(diào)節(jié)至5.5-6.5之間的預(yù)定值。表Y-2在室溫下新配制的含HSA的組合物樣品中，pH與顆粒物形成(通過顯微觀察)之間的關(guān)系_<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>根據(jù)對白色晶體顆粒的顯微觀察。肉眼可見到顆粒；因此未作顯4敫檢查。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實(shí)施例AA和AB的制劑含有硼酸鹽/多元醇緩沖液，而實(shí)施例AC和AD的制劑中分別含有檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖液。所有的制劑均含有0.11mM鋅(0.0015%氯化鋅)。實(shí)施例AA和AB的制劑是代表性的本發(fā)明組合物，其滿足USP關(guān)于待檢微生物的防腐效力要求。實(shí)施例AC和AD的制劑不滿足USP對所有待檢微生物的防腐效力要求。實(shí)施例AC和AD的制劑含有濃度超過5mM的多價(jià)緩沖陰離子(即分別為檸檬酸鹽和磷酸鹽)。該結(jié)果顯示了在本發(fā)明的組合物中限制多價(jià)緩沖陰離子濃度的重要性。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*根據(jù)pKa和所用的緩沖液濃度計(jì)算權(quán)利要求1.多劑量、自身防腐的眼用組合物，其包含濃度為0.04-0.9mM的鋅離子，其中所述組合物中陰離子濃度低于15mM。2.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中該組合物還包含抗菌有效量的硼酸鹽。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物還包含硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物。4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物中使用的多元醇為丙二醇。5.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物中使用的多元醇為丙二醇和山梨醇。6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物包含濃度為0.04-0.4mM的鋅離子。7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中該組合物中的緩沖陰離子濃度低于5mM。8.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中該組合物中除鋅以外的多價(jià)金屬陽離子的濃度低于5mM。9.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中該組合物中離子化的鹽的濃度低于50mM。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中(i)組合物中鋅離子的濃度為0.1-0.4mM;(ii)組合物中多價(jià)緩沖陰離子的濃度低于5mM;(iii)組合物中多價(jià)金屬陽離子的濃度低于5mM;以及(iv)組合物中離子化鹽的濃度低于50mM。11.通過在組合物中包含鋅離子來提高水性眼用組合物抗菌活性的方法，改進(jìn)之處包括組合物中使用的鋅離子濃度為0.04-0.9mM，并且將組合物中緩沖陰離子的濃度限定為低于15mM。12.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中改進(jìn)之處還包括在所迷組合物中包含硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物中使用的多元醇為丙二醇。14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述組合物中的鋅離子濃度為0.04-0.4mM。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中緩沖陰離子的濃度低于5mM。16.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中改進(jìn)之處還包括將組合物中除鋅以外的多價(jià)陽離子濃度限定為低于5mM。17.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中改進(jìn)之處還包括將組合物中離子化鹽的濃度限定為低于50mM。18.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所使用的鋅離子濃度為0.1-0.4mM，組合物中的多價(jià)緩沖陰離子濃度限定為低于5mM，組合物中除鋅以外的多價(jià)金屬陽離子濃度限定為低于5mM，并且組合物中離子化鹽的濃度限定為低于50mM。全文摘要本發(fā)明涉及提供多劑量、自身防腐的眼用組合物。所述組合物在不需要常規(guī)的抗菌性防腐劑例如苯扎氯銨存在下即具有足以滿足USP防腐效力要求以及類似的防腐標(biāo)準(zhǔn)(例如EP和JP)的抗菌活性。所述組合物通過含有鋅離子的平衡的離子緩沖系統(tǒng)進(jìn)行有效防腐，鋅離子濃度為0.04-0.9mM，優(yōu)選0.04-0.4mM。所述的平衡緩沖系統(tǒng)的一方面是使緩沖陰離子的量限制在15mM或更低的濃度，優(yōu)選5mM或更低的濃度。在優(yōu)選的實(shí)施方案里，所述組合物還含有硼酸鹽，或最優(yōu)選一種或多種硼酸鹽/多元醇絡(luò)合物。在這些絡(luò)合物中非常優(yōu)選使用丙二醇作為多元醇。限制除鋅以外的二價(jià)金屬和離子化鹽的量被確定為對于使所述平衡緩沖系統(tǒng)抗菌活性的最大化也很重要。文檔編號A61K47/26GK101516332SQ200780035124公開日2009年8月26日申請日期2007年9月20日優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日發(fā)明者B·P·卡布拉,L·W·施內(nèi)德爾,M·A·喬罕,韓維新申請人:愛爾康研究有限公司