專(zhuān)利名稱(chēng)：：卡泊芬凈制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含藥物活性組分的用于預(yù)防和/或治療真菌感染和/或由所述感染產(chǎn)生的病癥的藥物組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及包含作為活性組分的化合物卡泊芬凈、具體的填充劑和少量或無(wú)額外的pH調(diào)節(jié)劑的組合物，其為液體或固體組合物，例如凍干組合物。已知其為有效的抗真菌藥和抗原生動(dòng)物藥。屬于棘球白素族的氮雜環(huán)六肽化合物卡泊芬凈具有CAS登記號(hào)162808-62-0和CAS名l-[(4R，5S)-5-[(2-氨基乙基)氨基-N、(10，12-二甲基-l-氧代十四烷基-4-羥基-L-鳥(niǎo)氨酸l-5-(3R)-3-羥基-L-鳥(niǎo)氨酸卜肺念定Bo(MerckIndexonline,2001-2005版，Merck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ，USA)?？ú捶覂粢愿鞣N藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，諸如，例如在歐洲專(zhuān)利EP0904098Bl中所述的二乙酸卡泊芬凈?？ú捶覂艏捌渲苽浞椒枋鲈诶鏦O94/21677和EP620232中，這些文獻(xiàn)中特別披露了在許多其它氮雜環(huán)六肽化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽中特別用于控制霉菌病感染的卡泊芬凈，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽或其它的酸加成鹽。已經(jīng)描述了卡泊芬凈(tris)-三氟乙酸鹽及其(tris)-鹽酸鹽。W096/24613中披露了制備卡泊芬凈且特別是卡泊芬凈二乙酸鹽的其它方法。卡泊芬凈可有效預(yù)防和/或治療因絲狀真菌和酵母，諸如曲霉菌屬的種類(lèi)(AspergiHussp.)、球孢菌屬的種類(lèi)(Coccidioidessp.)、芽生菌屬的種類(lèi)(Blastomycessp.)和/或假絲酵母屬的種類(lèi)(Candidasp.)導(dǎo)致的感染，并且用于預(yù)防和/或控制和/或治療諸如因杰氏肺嚢蟲(chóng)(Pneumocystisjiroveci)(以前分類(lèi)為卡氏肺嚢蟲(chóng)(Pneumocystiscarinii))導(dǎo)致的肺炎這類(lèi)感染?？梢酝ㄟ^(guò)腸胃外，例如經(jīng)靜脈內(nèi)，使用為凍干或液體制劑的組合物施用卡泊芬凈。歐洲專(zhuān)利EP0卯4098Bl或美國(guó)專(zhuān)利US5,952,300中披露了包含卡泊芬凈、25mM-50mM額外的乙酸鹽緩沖劑和填充劑諸如蔗糖和/或甘露糖醇或其混合物的凍干制劑。認(rèn)為所述的制劑因使用了乙酸鹽緩沖劑而不是酒石酸鹽緩沖劑而具有增強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性。據(jù)報(bào)導(dǎo)改變成乙酸鹽緩沖劑導(dǎo)致較少的降解產(chǎn)物并且產(chǎn)生具有延長(zhǎng)貯存期限的更穩(wěn)定的凍干制劑。凍干成用于腸胃外、特別是靜脈內(nèi)施用的終產(chǎn)品的液體制劑的制備是耗時(shí)的并且操作復(fù)雜，由此需要2步pH調(diào)節(jié)。另夕卜，據(jù)報(bào)導(dǎo)使用載體溶液，諸如，例如注射用水，或生理鹽水或5%葡萄糖水溶液再溶解這類(lèi)凍干藥物組合物可能導(dǎo)致在溶液中形成可見(jiàn)的和/或低于可見(jiàn)的顆粒，正如在涉及泮托拉唑注射劑的WO02/41919Ar中所述?？勺⑸涞娜芤?，諸如由無(wú)菌，例如凍干固體再溶解的溶液一般應(yīng)基本上不含可以用視力觀(guān)察到的顆粒。為了患者的安全，還需要這類(lèi)可注射溶液具有低數(shù)量的^f氐于可見(jiàn)的顆粒。這類(lèi)顆粒可以為外來(lái)的顆粒，例如來(lái)源于包含凍干產(chǎn)品的玻璃小瓶。這類(lèi)低于可見(jiàn)的顆粒例如可以導(dǎo)致靜脈內(nèi)接受再溶解產(chǎn)品的患者栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。已知乙二胺四乙酸(EDTA)或其鈉鹽一般用于減少預(yù)期用于腸胃外施用的常規(guī)藥物制劑中的顆粒形成，例如再溶解的凍干固體或隨時(shí)可用的液體液體制劑，諸如，例如如WO02/41919Al中對(duì)泮托拉唑制劑所述和US6，900，184B2中對(duì)含哌拉西林他唑巴坦的組合物所述。期望提供包含卡泊芬凈的液體或凍干組合物，它具有減少數(shù)量的低于可見(jiàn)的顆粒以便甚至在不添加任何額外的EDTA或相關(guān)物質(zhì)的情況下增加患者的安全性。此外，期望這類(lèi)組合物具有良好的穩(wěn)定性和長(zhǎng)的貯存期限并且可以通過(guò)簡(jiǎn)便和快速的方法進(jìn)行生產(chǎn)。此外，期望卡泊芬凈的其它鹽為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供使用卡泊芬凈的可選擇鹽形式的可能性。所述的新的鹽應(yīng)是穩(wěn)定的，應(yīng)能夠進(jìn)行大規(guī)模制備并且在制備包含卡泊芬凈鹽的藥物組合物時(shí)應(yīng)易于操縱。發(fā)明概述本發(fā)明人目前令人意外地發(fā)現(xiàn)包含卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑、諸如適合于形成凍干餅狀物的填充劑的藥物組合物在僅有少量pH調(diào)節(jié)劑且甚至在基本上沒(méi)有任何額外pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑存在下，例如在沒(méi)有任何額外的乙酸鹽緩沖劑或任意其它已知為緩沖劑和/或具有緩沖容量的物質(zhì)存在下令人意外地穩(wěn)定。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，僅添加少量pH調(diào)節(jié)劑、諸如添加用量低于0.3摩爾當(dāng)量的所述卡泊芬凈鹽的乙酸足以獲得穩(wěn)定的制劑。本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，如果使用卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽，例如二乙酸卡泊芬凈，那么添加pH調(diào)節(jié)劑甚至不一定獲得穩(wěn)定的制劑。此外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物在凍干后用溶劑再溶解時(shí)，盡管不存在EDTA或相關(guān)化合物，但是仍然表現(xiàn)出顯著減少數(shù)量的低于可見(jiàn)的顆粒。甚至更令人意外地，本發(fā)明的組合物與包含EDTA鈉的組合物相比表現(xiàn)出更為減少數(shù)量的顆粒。因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含a)卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽，b)用量低于0.3摩爾當(dāng)量的所述卡泊芬凈鹽的額外pH調(diào)節(jié)劑，和c)有效形成凍干餅狀物的藥學(xué)可接受量的賦形劑，優(yōu)選填充劑。優(yōu)選卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽為二乙酸卡泊芬凈，且填充劑優(yōu)選由一種或多種填充劑組成，在本文中也稱(chēng)作填充糖類(lèi)，優(yōu)選甘露糖醇、蔑糖或其組合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明的組合物基本上不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑。另外，本發(fā)明提供了可通過(guò)凍干如上所述的本發(fā)明藥物組合物獲得的凍干粉。該凍干粉適合于再溶解成腸胃外、優(yōu)選靜脈內(nèi)施用的液體組合物。此外，本發(fā)明提供了可通過(guò)用水溶液再溶解所述凍干粉獲得的藥物組合物，所述的水溶液優(yōu)選蒸餾水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯甲酸曱酯和/或?qū)αu基苯曱酸丙酯和/或0.9%節(jié)醇的抑菌注射用水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽7JC(physiologicalsaline)，例:ft口0.9%氯4匕鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液，和/或林格乳酸鹽溶液。本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明組合物在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人因假絲酵母屬物種和/或曲霉屬物種和/或杰氏肺嚢蟲(chóng)導(dǎo)致的真菌感染或病癥的藥物、優(yōu)選靜脈內(nèi)藥物中的用途。本發(fā)明還提供了制備含卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟1)將填充劑或填充劑的組合溶于水；2)將卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽加入到步驟l)中獲得的溶液中并且溶解它；3)加入低于0.3摩爾當(dāng)量的所述卡泊芬凈鹽的額外的pH調(diào)節(jié)劑；4)過(guò)濾步驟3)中獲得的溶液；5)冷凍步驟4)中獲得的溶液，并且6)冷凍干燥冷凍的溶液。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了按照上述方法制"卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的方法，其中不包括步驟3)。另外，本發(fā)明提供了可通過(guò)上述方法獲得的組合物。本發(fā)明的藥物組合物令人意外地穩(wěn)定，即它們包含與包含額外大量乙酸或乙酸鹽緩沖劑的常規(guī)組合物中觀(guān)察到的相差無(wú)幾乃至低于它們的低數(shù)量的總體雜質(zhì)。此外，本發(fā)明的組合物與乙酸鹽緩沖的常規(guī)制劑和/或含EDTA的制劑相比表現(xiàn)出減少數(shù)量的低于可見(jiàn)的顆粒。有利的是，本發(fā)明的組合物可直接通過(guò)比現(xiàn)有技術(shù)的方法更為簡(jiǎn)便的方法生產(chǎn)。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示按照實(shí)施例6中所述方法使用超純水再溶解后凍干組合物1-5的總雜質(zhì)。超純水為獲自超純水純化系統(tǒng)，例如具有UV-燈和超濾的MilliporeGradientA10的水。超純水具有與USP和Ph.Eur,的注射用水相差無(wú)幾的特性。按照實(shí)施例1制備組合物1。該組合物包含大量額外的乙酸鹽緩沖劑并且按照EP0904098Bl的實(shí)施例1制備。按照實(shí)施例2生產(chǎn)組合物2。使用少量乙酸將pH調(diào)整至pH6.0，此后凍干。按照實(shí)施例3生產(chǎn)組合物3。使用極低量乙酸將pH調(diào)整至pH6,5，此后凍干。按照實(shí)施例4生產(chǎn)組合物4。將二乙酸卡泊芬凈溶于甘露糖醇和蔗糖的水溶液。不進(jìn)行進(jìn)一步pH調(diào)整。按照實(shí)施例5生產(chǎn)組合物5。加入EDTA鈉二水合物至終濃度為0.8mg/ml，此后凍干。在圖1中，Y-軸表示通過(guò)HPLC測(cè)定的以。/o計(jì)的相對(duì)峰面積的總雜質(zhì)。X-軸表示將相應(yīng)凍干組合物在5。C下儲(chǔ)存了所示的周數(shù)。圖2顯示卡泊芬凈的測(cè)定結(jié)果。在2-8。C下將凍干組合物儲(chǔ)存X-軸所示的周數(shù)后按照實(shí)施例7中所述的方法間接測(cè)定如圖1中所定義的組合物1-5。Y-軸表示在該測(cè)定法中測(cè)定的以通過(guò)HPLC測(cè)定的。/。計(jì)的相對(duì)峰面積表示的卡泊芬凈量。圖3顯示每瓶具有>10pm大小的如圖1中所定義的組合物1-5的低于可見(jiàn)的顆粒的量。在約5。C下將凍干組合物儲(chǔ)存X-軸所示的周數(shù)后按照實(shí)施例11中所述的方法間接測(cè)定顆粒數(shù)量。在再溶解凍干樣品后直接進(jìn)行顆粒測(cè)定。Y-軸表示每瓶顆粒中〉10Mm的低于可見(jiàn)的顆粒數(shù)量。圖4顯示每瓶具有>25Um大小的如圖1中所述的組合物1-5的低于可見(jiàn)的顆粒的量。在2-8'C下將凍干組合物儲(chǔ)存X-軸所示的周數(shù)后按照實(shí)施例11中所述的方法測(cè)定顆粒數(shù)量。在再溶解凍干樣品后直接進(jìn)行顆粒測(cè)定。Y-軸表示每瓶顆粒中〉25jum的低于可見(jiàn)的顆粒數(shù)量。在圖l-4中，X-軸上的O值意指在凍干后直接進(jìn)行分析。圖5顯示如實(shí)施例17中所述制備的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶的X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖。圖6顯示如實(shí)施例21中所述制備的藥物組合物中包含的無(wú)定形丙酸卡泊芬凈的X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖。在圖5和6中，橫坐標(biāo)表示以度計(jì)的e/2e值(CuKa-發(fā)射)，且縱坐標(biāo)表示每秒的計(jì)數(shù)(cps)。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含作為藥物活性組分的卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽、合適的和/或有效形成凍干餅狀物的藥學(xué)上可接受的賦形劑和用量低于0.3摩爾當(dāng)量所述卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選用量低于0.2摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選低于0.1摩爾當(dāng)量的額外的pH調(diào)節(jié)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含作為藥物活性組分的卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽和合適的和/或有效形成凍千餅狀物的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該組合物基本上不含或完全不含額外的pH調(diào)節(jié)劑。本文所用的"基本上不含"或，，完全不含，，應(yīng)理解為意指不添加額外量的pH調(diào)節(jié)劑，例如乙酸或乙酸鹽緩沖劑以便形成本發(fā)明的組合物。應(yīng)理解本發(fā)明所述的藥物組合物還不含任何額外添加的緩沖劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)"卡泊芬凈"意指如式I化合物所示的卡泊芬凈游離堿。例如，卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽描述在EP0620232中?？ú捶覂舻乃帉W(xué)上可接受的鹽為包含在本發(fā)明組合物中的藥物活性組分。本發(fā)明還包括其溶劑合物和/或水合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽"意指卡泊芬凈的無(wú)毒性鹽，并且包括通常通過(guò)卡泊芬凈的游離堿與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)制備的一、二和三酸形式。適合于用作酸加成鹽和提供季銨鹽的陰離子的藥學(xué)上可接受的鹽為由酸形成的那些，所述的酸諸如鹽酸、氬溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、馬來(lái)酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋(píng)果酸、谷氨酸、樸酸等，并且包括與BergeS.M,，BighleyL.D.，Monkhousel).C.:"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalSciences,66(1)，1977，pp.1-19中所列藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的其它酸，和StrickJeyR.G.:"ParenteralFormulationsofSmallMoleculesTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)畫(huà)PartI";PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology,53(6)，1999，32t349中所列的鹽形式中的抗衡離子相關(guān)的酸。優(yōu)選卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽為與有機(jī)酸的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸選自乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、乳酸、谷氨酸、樸酸。最優(yōu)選卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽為卡泊芬凈二乙酸鹽、丙酸鹽或乳酸鹽。本發(fā)明組合物中包含的賦形劑優(yōu)選為有效形成凍干餅狀物的填充劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)"有效形成凍干餅狀物的填充劑"應(yīng)理解為意指該填充劑大量添加到制劑或組合物中，在冷凍干燥即凍干時(shí)產(chǎn)生良好形成的餅狀物。這類(lèi)填充劑還可以稱(chēng)作穩(wěn)定試劑或穩(wěn)定劑，因?yàn)樗€具有穩(wěn)定作用并且還使凍干產(chǎn)品或組合物有一定的量。合適的填充劑包括，但不以任何方式限于多羥基糖醇類(lèi)，例如三羥基或高級(jí)醇類(lèi)，諸如甘油、赤蘚醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇；乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、葡聚糖、羥乙基淀粉、蔗聚糖或明膠或其混合物等。優(yōu)選的填充劑為甘露糖醇和蔗糖或其混合物。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含另一種，例如一種或多種藥學(xué)上可接腐劑、碳水化合物、蠟、水溶性和/或可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。合適的溶劑或稀釋劑包括，但不限于含水溶劑，優(yōu)選水，例如蒸餾水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯曱酸甲酯和/或?qū)αu基苯曱酸丙酯和/或0.9%千醇的抑菌注射用水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline),例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液，和/或#乳酸鹽溶液，其中％為重量百分比。這些溶一步稀釋由此獲得的再溶解溶液。本文所用的術(shù)語(yǔ)pH調(diào)節(jié)劑應(yīng)理解為意指適合于將液體組合物，例如溶液的pH調(diào)整至所需值，諸如至藥學(xué)上可接受的pH值，例如至約5-約8,例如約5-約7.5的pH值的化合物或物質(zhì)。pH調(diào)節(jié)劑應(yīng)理解為包括緩沖劑或"緩沖液"或"緩沖系統(tǒng)"。本文所用的術(shù)語(yǔ)，'緩沖劑"或"緩沖液"或"緩沖系統(tǒng)"應(yīng)理解為可互換使用并且意指一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，它們有助于將液體組合物，例如溶液的pH值維持在對(duì)緩沖系統(tǒng)而言特定的范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的賦形劑"應(yīng)理解為意指無(wú)毒性的賦形劑。因此，在本發(fā)明組合物中包含的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不以任何方限于如本文所述與形成卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、馬來(lái)酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋(píng)果酸、谷氨酸、樸酸等，與BergeS.M.等，1977(參見(jiàn)上文)中所列藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的其它酸；與StrickleyR.G.，1999(參見(jiàn)上文)所列的鹽形式中的抗衡離子相關(guān)的酸；有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、三(羥甲基)-氨基甲烷或緩沖劑，諸如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、氮基酸等或如StrickleyR.G,,1999(參見(jiàn)上文)中所列的那些。/ml-約200mg/ml，優(yōu)選約20mg/ml-約60mg/ml，最優(yōu)選42mg/ml,在該組合物為液體組合物的情況下，即還包含例如水。賦形劑優(yōu)選為填充劑，其存在量約10mg/ml-約200mg/ml，優(yōu)選用量約40mg/ml-約60mg/ml，更優(yōu)選用量約50mg/ml。優(yōu)選本發(fā)明的組合物包含甘露糖醇和蔗糖的混合物，其中甘露糖醇的存在量約10mg/ml-約200mg/ml，優(yōu)選約10mg/ml-約30mg/ml，最優(yōu)選約20mg/ml，且蔗糖的存在量約10mg/ml-約200mg/ml，優(yōu)選約20mg/ml-約40mg/ml，最優(yōu)選約30mg/ml。上述以mg/ml計(jì)的濃度涉及液體形式的本發(fā)明組合物，即還包含例如水。在本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中包含的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選以藥學(xué)上可接受的量使用，該量對(duì)凍干前將液體形式的本發(fā)明組合物的pH值調(diào)整至約5-約7，優(yōu)選約5.5-約6.5，更優(yōu)選至約6.0而言是必不可少的。就如下所述的被凍干的本發(fā)明組合物而言，pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選以有效提供液體組合物中約5-約8，優(yōu)選約6-約7.5的pH值的量使用，所述的液體組合物在使用溶劑，例如水再溶解凍干組合物后獲得。構(gòu)成本發(fā)明組合物的優(yōu)選的pH調(diào)節(jié)劑為乙酸或鹽酸。在本發(fā)明所述優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物包含用量低于0.3摩爾當(dāng)量的卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的所述鹽的額外的pH調(diào)節(jié)劑?？ú捶覂酐}與額外的pH調(diào)節(jié)劑的摩爾比優(yōu)選大于2:1,諸如大于3:1，優(yōu)選大于4:1，5:1，8:1或10:1，特別是大于25:1。因此，在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明的藥物組合物包含a)約0.1mg/ml-約500mg/ml，例如約10mg/ml-約200mg/ml,優(yōu)選約20mg/ml-約60mg/ml,更優(yōu)選約42mg/ml的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈；b)藥學(xué)可接受量的pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選乙酸，它可有效提供約5-約7,優(yōu)選約5.5-約6.5，更優(yōu)選約6.0的pH值；c)約10mg/ml—約200mg/ml，優(yōu)選約40mg/ml-約60mg/ml,更優(yōu)選約50mg/ml的賦形劑，其為填充劑，優(yōu)選填充劑和/或填充糖的混合物，其可有效形成凍干餅狀物；和水。優(yōu)選填充糖的混合物由20mg/ml的甘露糖醇和30mg/ml的蔗糖的混合物組成。優(yōu)選本發(fā)明的組合物包含用量為46.6mg/ml的二乙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于以堿計(jì)算的42mg/ml的卡泊芬凈。卡泊芬凈鹽與額外的pH調(diào)節(jié)劑的摩爾比優(yōu)選大于2:1，諸如大于3:1，優(yōu)選大于4:1，5:1，8:1或10:1，特別是大于25:1。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含上述成分a)、c)和水，但基本上不含或完全不含額外的pH調(diào)節(jié)劑。上述液體組合物的pH值為約5-約7，優(yōu)選約5.5-約6.5，更優(yōu)選約6.0。優(yōu)選將如上所述的本發(fā)明藥物組合物，即其液體形式，例如水溶液形式以約1m卜約3ml，更優(yōu)選約1.25ml或約1.75ml/瓶的用量灌裝入小瓶。如上所述的本發(fā)明藥物組合物適合于凍干，例如可以?xún)?yōu)選按照下述方法凍干在上述小瓶，例如玻璃小瓶中，以便獲得凍干粉。以mg為單位以堿計(jì)算的卡泊芬凈、pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選乙酸(如果存在這類(lèi)額外的pH調(diào)節(jié)劑)、和填充劑優(yōu)選甘露糖醇和蔗糖的混合物表示的一支這類(lèi)小瓶?jī)?nèi)的所述凍干粉的優(yōu)選實(shí)施方案的組成易于通過(guò)將如上所示的mg/ml濃度乘以1.25或可選擇地乘以1.75進(jìn)行計(jì)算。因此，本發(fā)明還提供了可通過(guò)凍干上述藥物組合物獲得的凍干粉，所述的藥物組合物適合于再溶解成用于腸胃外、優(yōu)選靜脈內(nèi)施用的液體組合物。凍干粉形式的本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選實(shí)施方案包含且優(yōu)選由如下組分組成i)相當(dāng)于52,5mg卡泊芬凈堿的58.28mg二乙酸卡泊芬凈，約25mg的甘露糖醇，約37.5mg的蔗糖和額外的約例如0.1mg-1.4mg，優(yōu)選約0.1mg-約0.7mg用于pH調(diào)節(jié)的乙酸；或ii)相當(dāng)于52.5mg卡泊芬凈堿的58.28mg二乙酸卡泊芬凈，約25mg的甘露糖醇和約37.5mg的蔗糖；或iii)相當(dāng)于73.5mg卡泊芬凈堿的81.59mg的二乙酸卡泊芬凈，約43.75mg的甘露糖醇，約52.5mg的蔗糖，和額外的約例如0.16mg-約2mg，優(yōu)選約0.16mg-約lmg用于pH調(diào)節(jié)的乙酸；或iv)相當(dāng)于73.5mg卡泊芬凈堿的81.59mg二乙酸卡泊芬凈，約43.75mg的甘露糖醇和約52,5mg的蔗糖。在用約10.5ml如本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍干粉時(shí)，存在于優(yōu)選實(shí)施方案i)和iii)中并且為如上所述的pH調(diào)節(jié)劑的額外的乙酸以有效獲得約5-約8，優(yōu)選約6-約7.5的pH值的量存在。本發(fā)明的藥物組合物由此可以為固體形式，例如粉末形式，諸如凍干粉形式，例如凍干餅狀物形式，適合于制備用于腸胃外施用的液體，諸如用于皮下、靜脈內(nèi)、,內(nèi)或肌內(nèi)施用的可注射制劑。因此，可以在腸胃外施用前通過(guò)添加本文所述的相容性稀釋劑和/或溶劑，例如通過(guò)添加水溶液，優(yōu)選蒸餾水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯曱酸丙酯和/或0.9%芐醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline),例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液，例如通過(guò)將適量的所述溶劑或稀釋劑直接加入到用于凍干的小瓶、例如玻璃小瓶中，再溶解所述凍干粉或餅狀物(優(yōu)選可通過(guò)凍干上述液體藥物組合物獲得)。本發(fā)明由此在一個(gè)優(yōu)選的方面中提供了可通過(guò)用10.5ml水溶液，優(yōu)選蒸餾水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯甲酸曱酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯和/或0.9%千醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline),例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解本發(fā)明的凍干粉獲得的藥物組合物。本發(fā)明在一個(gè)更優(yōu)選的方面中提供了可通過(guò)用10.5ml如上所述的水溶液再溶解上述優(yōu)選實(shí)施方案的本發(fā)明凍干粉獲得的藥物組合物。就所述的優(yōu)選藥物組合物而言，其中包含的以mg/ml為單位的以卡泊芬凈堿計(jì)15算的卡泊芬凈和甘露糖醇、蔗糖和額外的pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選乙酸(如果存在)的濃度易于通過(guò)將以mg表示的上述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的凍干粉的量除以10.5進(jìn)行計(jì)算。本發(fā)明由此還提供了適合于腸胃外，優(yōu)選靜脈內(nèi)施用的本發(fā)明再溶解的凍干組合物的水溶液。在再溶解如上所述的凍干餅狀物后獲得的藥物組合物優(yōu)選具有約5-約8，優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值?；蛘?，包含如上所述成分a)、c)和任選b)和水的本發(fā)明組合物可以以液體形式存在，例如作為用于腸胃外施用的即時(shí)可用的液體形式，例如不為首次凍干和隨后再溶解的。本發(fā)明的藥物組合物為穩(wěn)定的制劑并且就它們?yōu)橐后w制劑、諸如如本文所述的再溶解凍干粉形式而言表現(xiàn)出減少數(shù)量的低于可見(jiàn)的顆粒。優(yōu)選所述液體形式的^^發(fā)明藥物組合物具有少于500，優(yōu)選少于300個(gè)低于可見(jiàn)的顆粒/小瓶，所述的顆粒具有大于10pm的大小，顆粒的數(shù)量按照USP27，<788>中"使用光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)的注射劑中的顆粒物"進(jìn)行測(cè)定。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)包括下列步驟的方法制備本發(fā)明的組合物1)將填充劑或填充劑的組合溶于水，2)向步驟l)中獲得的溶液中加入卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽并且將其溶解，3)以低于0.3摩爾當(dāng)量所述卡泊芬凈鹽的用量加入額外的pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選乙酸或氫氧化鈉，以便將步驟2)中獲得的溶液的pH值調(diào)節(jié)至約5-約7，優(yōu)選約5.5-約6.5，更優(yōu)選至約6.0，4)過(guò)濾步驟3)中獲得的溶液，將過(guò)濾的溶液灌裝入小瓶，優(yōu)選灌裝入凍干小瓶，并且給部分小瓶塞上塞子，5)用冷凍干燥器通過(guò)將貯存溫度調(diào)節(jié)至約-50。C冷凍步驟4)中獲得的小瓶中的溶液，和6)通過(guò)將貯存溫度調(diào)節(jié)至約-40。C并且通過(guò)調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膲毫σ源_保水16從冷凍溶液中升華冷凍干燥冷凍的溶液。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)包括基本上與上述方法相同的步驟的方法制備本發(fā)明的組合物，但省略了步驟3)且由此省略了添加額外的pH調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的這第二種方法中，步驟2)中獲得的溶液，即在將填充劑或填充劑的組合溶于水并且將卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽添加到所得溶液并且將其溶解后，直接過(guò)濾所述溶液并且將其灌裝入小瓶并且進(jìn)一步如上所述步驟4)、步驟5)和步驟6)中所述進(jìn)行加工。優(yōu)選卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽為二乙酸卡泊芬凈。步驟3)中使用的乙酸合適地是1.25N乙酸。任選可以將水加入到上述第一種方法步驟3)或第二種方法步驟2)中獲得的溶液中以i^更調(diào)整所述溶液所需的總體積。按照或與已知方法類(lèi)似的方式進(jìn)行過(guò)濾，例如可以使用具有不超過(guò)0,22jum孔徑的藥學(xué)上可接受的濾膜進(jìn)行過(guò)濾?？梢赃M(jìn)一步加工步驟6)中獲得的冷凍干燥溶液以便獲得用于腸胃外施用的藥物組合物。這類(lèi)加工優(yōu)選包括下列步驟在完成冷凍干燥后完全塞緊含本發(fā)明凍干組合物的小瓶并且在約2°C-約8°C,例如約5。C的溫度下或在其它合適的儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存。按照或與已知方法類(lèi)似的方式進(jìn)行凍干或冷凍干燥。優(yōu)選冷凍干燥包括初步和二次干燥，其中初步干燥在約-40。C的儲(chǔ)存溫度下進(jìn)行并且二次干燥在約15。C的儲(chǔ)存溫度下進(jìn)行。完全干燥循環(huán)需要約15-18小時(shí)。可以在Virtis冷凍干燥器例如VirtisAdvantageII中按照已知方法并且使用合適的壓力、例如低于0.12mbar的壓力下進(jìn)行冷凍干燥。因此，本發(fā)明還提供了可獲得的、優(yōu)選通過(guò)上述方法之一獲得的藥物組合物。例如，在對(duì)哺乳動(dòng)物、優(yōu)選對(duì)人類(lèi)個(gè)體施用前，使用如本文所述的合適的稀釋劑或溶劑稀釋例如再溶解凍干組合物，以便獲得以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈終濃度，例如約5mg/ml或7mg/ml?？梢詮男∑恐谐槿≡偃芙獾娜芤翰⑶覍⑵滢D(zhuǎn)入輸液袋，以便進(jìn)一步通過(guò)靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行施用。按照這類(lèi)方式，可以用如本文所述的合適的溶劑或稀釋劑進(jìn)一步稀釋再溶解的溶液以^更提供適合于對(duì)患者輸注的溶液。優(yōu)選的溶劑或稀釋劑為蒸熘水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯曱酸曱酯和/或?qū)αu基苯曱酸丙酯和/或0,9%千醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline)，例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225。/。氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液?？梢酝ㄟ^(guò)用本文所述的稀釋劑將7ml-10ml，優(yōu)選7ml或10ml的再溶解溶液稀釋成總體積約100ml-約300ml，優(yōu)選約110ml-約250ml或約260ml如上所述的再溶解溶液形式的本發(fā)明藥物組合物的稀釋液。應(yīng)按照這類(lèi)方式稀釋再溶解溶液以便提供包含藥學(xué)上可接受和治療有效量的以堿計(jì)算的卡泊芬凈的藥物組合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效"應(yīng)理解為意指提供所需的治療、預(yù)防、生理和/或藥理和/抗樣l生物、例如抗菌或抗真菌和/或抗原生動(dòng)物作用。預(yù)防和/或治療本文所述疾病的劑量方案易于由熟練的臨床醫(yī)師，例如如下所述進(jìn)行確定?？梢詫⒈景l(fā)明的組合物對(duì)哺乳動(dòng)物、優(yōu)選對(duì)人類(lèi)個(gè)體和/或患者施用以便預(yù)防/或治療由真菌或原生動(dòng)物導(dǎo)致的感染性疾病。因此，本發(fā)明提供了本發(fā)明的組合物作為預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人的真菌感染的藥物的用途，所述的真菌感染特別是那些由假絲酵母屬的物種，諸如白色假絲酵母(C.albicans)、熱帶假絲酵母(C.tropicalis)、克魯斯氏假絲酵母(C.krusei)、光滑假絲酵母(C.glabrata)和假熱帶假絲酵母(C.pseudotropicalis)以及由曲霉屬的物種，諸如煙曲霉(A.fumigatus)、黃色曲霉(A，flavus)和黑色曲霉(A，niger)導(dǎo)致的真菌感染。本發(fā)明的組合物還推定對(duì)兩性霉素B和氟康唑-抗性的假絲酵母屬菌林有效。此外，本發(fā)明的組合物可以用于預(yù)防和/或治療因尤其易感的免疫抑制患者，例如那些患有AIDS的患者的杰氏肺嚢蟲(chóng)導(dǎo)致的肺炎。杰氏肺嚢蟲(chóng)預(yù)先被分類(lèi)為卡氏肺嚢蟲(chóng)和原生動(dòng)物，但是目前被視為真菌。優(yōu)選本發(fā)明的組合物包含作為藥物活性組分的治療有效量的卡泊芬凈。如果通過(guò)靜脈內(nèi)施用，那么最優(yōu)選的活性組分劑量范圍在約1.67pg/kg/分鐘-約33jag/kg/分鐘，輸注速率約為200ml/小時(shí)。就這類(lèi)施用而言，18本發(fā)明的組合物應(yīng)基于50kg患者具有0.025mg/ml-0.5mg/ml活性組分，即卡泊芬凈堿，正如EP0904098Bl中所述。本發(fā)明的藥物組合物，特別是基本上不含或完全不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑和任何額外的緩沖劑的那些比已知的卡泊芬凈制劑提供了幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。在本發(fā)明的液體組合物中，特別是基本上不含或完全不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑的那些中低于可見(jiàn)的顆粒數(shù)量減少是本發(fā)明的令人意外的特征。通常可以例如從US6,卯0，184、或WO02/41919Al中預(yù)期，需要顆粒形成抑制劑諸如EDTA鈉存在以便有效減少注射用溶液中低于可見(jiàn)的顆粒，因?yàn)轭A(yù)期EDTA與溶液中的離子^(guān)^，例如從玻璃小瓶中釋放的鈣離子，4丐離子可能與例如氫氧化物或硅酸鹽形成沉淀。令人意外的是，盡管不存在任何這類(lèi)顆粒形成抑制劑，但是本發(fā)明的組合物仍顯示出更為突出的所述低于可見(jiàn)的顆粒的減少。這一結(jié)果特別可以使用基本上不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明組合物觀(guān)察到。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有少于500、優(yōu)選少于300個(gè)低于可見(jiàn)的顆粒/小瓶，所述的顆粒具有大于10nm的大小，顆粒的數(shù)量按照USP27，<788>中"使用光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)的注射劑中的顆粒物"進(jìn)行測(cè)定。因此，本發(fā)明的組合物對(duì)通過(guò)腸胃外例如通過(guò)靜脈內(nèi)方式接受該組合物的患者而言，因低于可見(jiàn)的顆粒導(dǎo)致栓塞的潛在風(fēng)險(xiǎn)度降低而有利地提供了增加的安全性。作為另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的組合物提供了穩(wěn)定的組合物，它表現(xiàn)出少量的總雜質(zhì)，其中卡泊芬凈的主要降解產(chǎn)物-本文還稱(chēng)作CAF-4L因乙二胺分解產(chǎn)生，特別在基本上不含任何額外的緩沖劑或任何pH調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明組合物中也明顯減少(參見(jiàn)實(shí)施例12和表5)。本發(fā)明組合物的高度穩(wěn)定性還根據(jù)其儲(chǔ)存過(guò)程中維持的活性組分高含量得以證實(shí)。本發(fā)明組合物，特別是那些不含任何額外pH調(diào)節(jié)劑的組合物的這種有利的穩(wěn)定性不必通過(guò)一般需要2步pH調(diào)節(jié)的添加任何額外的緩沖劑而獲得。因此，據(jù)估計(jì)制備這類(lèi)藥物組合物的液體形式-適合于如本文所述的凍干的時(shí)間至少減19少了10%。含有少量，即低于0.3摩爾當(dāng)量組合物中包含的卡泊芬凈鹽的額外pH調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明組合物也為高度穩(wěn)定的制劑，其制備僅需要1步pH調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明的組合物直接通過(guò)比現(xiàn)有技術(shù)方法更為簡(jiǎn)^^的方法生產(chǎn)。作為另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的藥物組合物，特別是那些不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑的那些表現(xiàn)出比包含額外乙酸鹽緩沖劑的常規(guī)卡泊芬凈制劑在形成較少雜質(zhì)，諸如例如CAF-二聚體1方面更高的純度(參見(jiàn)實(shí)施例13)。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，盡管不存在任何額外的緩沖劑，例如乙酸鹽緩沖劑，但是本發(fā)明的藥物組合物，特別是用注射用水或生理鹽水再溶解的凍干粉在25。C下的2天儲(chǔ)存過(guò)程中就維持在約相同值pH下而言表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。還觀(guān)察到本發(fā)明的再溶解溶液，特別是基本上不含或完全不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑和任何額外的緩沖劑的那些在少量總雜質(zhì)和/或主要降解產(chǎn)物CAF-42和/或雜質(zhì)CAF-二聚體1方面也表現(xiàn)出令人意外的良好穩(wěn)定性。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了式I的化合物的新的鹽，即如本文所述的與丙酸形成的適合于藥物組合物的酸加成鹽。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了為式I的化合物的卡泊芬凈的新的鹽，20其為與丙酸形成的酸加成鹽的形式。所述的新鹽也稱(chēng)作丙酸卡泊芬凈。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，根據(jù)本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈包含式I的卡泊芬凈和丙酸，其摩爾比約1:1-約1:3，更優(yōu)選約1:1.5_約1:2.5，例如1:1.8-1:2.2，最優(yōu)選約1:2。后者可以定義為二丙酸卡泊芬凈并且可以相當(dāng)于式II的化合物。因此，在一個(gè)更優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了式II的丙酸卡泊芬凈式II的化合物也稱(chēng)作二丙酸卡泊芬凈。本發(fā)明還提供了式I的卡泊芬凈，為其與丙酸的酸加成鹽形式和/或如上所述的丙酸卡泊芬凈，優(yōu)選結(jié)晶或無(wú)定形形式。本文所用的術(shù)語(yǔ)"丙酸卡泊芬凈"應(yīng)理解為意指根據(jù)本發(fā)明的卡泊芬凈的新的鹽并且應(yīng)理解為包括"與丙酸的酸加成鹽形式的式I的化合物"，特別是其中式I的卡泊芬凈與丙酸的摩爾比可以在約1:l-約1:3，"式H的化合物"和"二丙酸卡泊芬凈"。本文所用的術(shù)語(yǔ)"卡泊芬凈丙酸加合物"應(yīng)理解為意指卡泊芬凈與丙酸的酸加成鹽。21根據(jù)本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈，特別是結(jié)晶形式的二丙酸卡泊芬凈可以通過(guò)如下表10中所示的，H-NMR數(shù)據(jù)(CD30D，300MHz)和/或13C-NMR數(shù)據(jù)(CD30D，75MHz)而表征。如實(shí)施例17所述制備二丙酸卡泊芬凈。表10:二丙酸卡泊芬凈的'H-NMR數(shù)據(jù)和13C-NMR數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在表10中PRA-丙酸；lPPMh按照份勤百萬(wàn)計(jì)的化學(xué)位移單位；m-多重峰，(1=雙峰，dt^雙峰中的雙峰，t-三重峰，q-四重峰。數(shù)字表示基于信號(hào)分配的結(jié)構(gòu)式IV中的編號(hào)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈，特別是晶體形式可以通過(guò)如表10中所示的其tH-NMR光譜中來(lái)源于丙酸的甲基的約1.11ppm處的三重峰和在來(lái)源于丙酸的亞甲基的約2.19ppm處的四重峰而表征。丙酸卡泊芬凈，特別是晶體形式還可以如表10中所示的其13C-NMR光譜中分別來(lái)源于丙酸的甲基、亞曱基和J^S的約10.1、30.6和l82.2卯m的4言號(hào)而表征。在另一個(gè)方面中，丙酸卡泊芬凈，特別是結(jié)晶形式的二丙酸卡泊芬凈的可以通過(guò)基本上按照?qǐng)D5的X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖而表征。如實(shí)施例17中所述制備二丙酸卡泊芬凈，其中還描述了XRPD測(cè)定方法。在另一個(gè)方面中，丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈晶體形式還可以通過(guò)以約2.92、5.04、5.88、9.02和10.23的2-6度值表示的強(qiáng)度蜂的X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖而表征?；蛘?，丙酸卡泊芬凈，特別是結(jié)晶形式的二丙酸卡泊芬凈可以通過(guò)具有以2.9±0.2、5.0±0.2、5.9±0.2,9.0±0.2和10.2±0.2，例如2.9±0丄5.0±0.1、5.9±0.1、9.0±0.1和10.2±0.1的2-0度值表示的強(qiáng)度蜂的X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖而表征。丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，特別是二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶的特征可以進(jìn)一步在于晶體為棱晶，其可以形成聚集物，并且易于流動(dòng)和易溶于水。因此，本發(fā)明提供了例如在制備包含丙酸卡泊芬凈作為活性組分的藥物組合物過(guò)程中易于操作的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶。丙酸卡泊芬凈結(jié)晶具有比無(wú)定形形式更穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，丙酸卡泊芬凈結(jié)晶的特征在于式I的卡泊芬凈與丙酸的確定的摩爾比在約1:1-約1:3，優(yōu)選約1:1.5-約1:2.5，例如1:1.8-1:2.2，更優(yōu)選約1:2。后者可以定義為二丙酸卡泊芬凈并且可以相當(dāng)于式II的化合物。所述式I的卡泊芬凈與丙酸的確定的摩爾比-除了上述易于流動(dòng)性和易溶于水外-使得丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，特別是二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶特別有利地用于制備如本文所述的藥物組合物。本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，特別是二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶表現(xiàn)出高的結(jié)晶度。本發(fā)明由此在一個(gè)優(yōu)選的方面中還涉及丙酸卡泊芬凈的結(jié)晶形式，特別是二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶形式，其包含低于5%，特別是低于1%的無(wú)定形的丙酸卡泊芬凈，特別是無(wú)定形的二丙酸卡泊芬凈。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈的結(jié)晶形式，其基本上不含或完全不含任何無(wú)定形的丙酸卡泊芬凈，特別是無(wú)定形的二丙酸卡泊25芬凈。基本上不含或完全不含無(wú)定形丙酸卡泊芬凈和/或無(wú)定形二丙酸卡泊芬凈的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，特別是二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。無(wú)定形丙酸卡泊芬凈，特別是無(wú)定形二丙酸卡泊芬凈易溶于水并且在例如制備包含丙酸卡泊芬凈作為活性組分的藥物組合物過(guò)程中易于操作。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的無(wú)定形丙酸卡泊芬凈的特征在于式I的卡泊芬凈與丙酸的摩爾比在約1:1-約1:3，優(yōu)選約1:1.5-約1:2.5,例如1:1.8-1:2.2,更優(yōu)選約1:2。后者定義為二丙酸卡泊芬凈并且可以相當(dāng)于式II的化合物。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，無(wú)定形丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈在上述范圍內(nèi)表現(xiàn)出式I的卡泊芬凈與丙酸的確定摩爾比?？梢酝ㄟ^(guò)下列步驟獲得所述具有所述確定摩爾比的無(wú)定形丙酸卡泊芬凈將結(jié)晶丙酸卡泊芬凈，特別是結(jié)晶二丙酸卡泊芬凈轉(zhuǎn)化成其無(wú)定形形式，該步驟通過(guò)將結(jié)晶丙酸卡泊芬凈或結(jié)晶二丙酸卡泊芬凈溶于水且隨后按照公知方法凍干獲得的溶液來(lái)進(jìn)行。因此，具有確定摩爾比的無(wú)定形丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈特別適合于制備如本文所述的藥物組合物?？梢灾苽浔景l(fā)明的無(wú)定形丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈，其中未檢測(cè)到痕量的結(jié)晶丙酸卡泊芬凈，特別是結(jié)晶二丙酸卡泊芬凈。本發(fā)明由此在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中涉及丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈的無(wú)定形形式，其包含低于5%，特別是低于1%的結(jié)晶丙酸卡泊芬凈，特別是結(jié)晶二丙酸卡泊芬凈。本發(fā)明在另一個(gè)優(yōu)選的方面中涉及丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈的無(wú)定形形式，其基本上或完全不含任何結(jié)晶丙酸卡泊芬凈，特別是結(jié)晶二丙酸卡泊芬凈。本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈，例如結(jié)晶或無(wú)定形形式可以進(jìn)一步包含殘留的溶劑，例如殘留的有機(jī)溶劑，諸如C廣Cr醇，例如甲醇或乙醇，或乙酸d-Cr烷基酯，例如乙酸乙酯和/或水。在一個(gè)方面中，丙酸卡泊芬凈可以包含約達(dá)10%，例如達(dá)10%,諸如約達(dá)5%，例如達(dá)5%的殘留的有枳^溶劑，和/或約達(dá)10%，例如約1%_約10%，諸如約2%-約8%的水，26其中％為重量百分比?？梢园凑展椒ǎ绨凑誎arlFischer測(cè)定含水量。可以通過(guò)7>知方法，例如通過(guò)液上氣相色諳法GC，使用DB-Wax毛細(xì)管柱測(cè)定殘留的有機(jī)溶劑。不希望受到理論約束，本發(fā)明人認(rèn)為在丙酸卡泊芬晶體形式內(nèi)的上述量的殘留有機(jī)溶劑，例如乙醇或乙酸乙酯或水可以具有穩(wěn)定作用。因此，本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了丙酸卡泊芬凈，例如晶體形式或無(wú)定形形式，其包含約達(dá)10%，例如達(dá)10%，諸如約達(dá)5%，例如達(dá)5%殘留的有機(jī)溶劑，優(yōu)選C廣Cr醇，例如甲醇或乙醇，或乙酸d-C4-烷基酯，例如乙酸乙酯和/或約達(dá)10%，例如約1%-約10%,}者如約2%-約8%，例如2%-8%水，其中％為重量百分比。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，丙酸卡泊芬凈，例如結(jié)晶形式或無(wú)定形形式可以基本上不含或完全不含殘留有機(jī)溶劑。通過(guò)/>知的干燥方法，例如通過(guò)真空干燥或通過(guò)例如按照告知方法施加氮?dú)饬鲝谋景l(fā)明的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶中除去過(guò)度殘留的有機(jī)溶劑和/或水?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)在約0°C-約30°C，例如約10。C-約25°C，例如室溫，諸如25。C土5。C溫度下使約20%-約55%的濕氮?dú)?，例如約30%-約50%相對(duì)濕度通過(guò)經(jīng)本文所述方法獲得的固體結(jié)晶產(chǎn)物從丙酸卡泊芬凈結(jié)晶中除去殘留的有機(jī)溶劑，以便獲得符合ICH指導(dǎo)原則的殘留溶劑含量的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,ICHHarmonizedTripartiteGuideline,Impurities:GuidelineforResidualSolvents,Q3C(R3),CurrentStep4version,ParentGuidelinedated17July1997)。或者，可以通過(guò)在約0°C-約30。C，例如約10°C-約25。C，例如室溫，諸如25。C士5。C溫度下使所述丙酸卡泊芬凈結(jié)晶接觸約20%-約80%，優(yōu)選約30%-約50%的相對(duì)濕度從丙酸卡泊芬凈結(jié)晶中除去殘留溶劑，以便獲得符合上述ICH指導(dǎo)原則的殘留溶劑含量的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶。作為在施加濕氮?dú)饬骰蚪佑|上述濕度后獲得的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，任選可以通過(guò)溶于水并且如上所述凍干將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成無(wú)定形形式而得到無(wú)定形丙酸卡泊芬凈，特別是無(wú)定形二丙酸卡泊芬凈，其基本上或完全不含殘留溶劑并且特別適合于制備如本文所述的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含本發(fā)明丙酸卡泊芬凈，例如結(jié)晶或無(wú)定形形式和任選額外一種或多種本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式或無(wú)定形形式的丙酸卡泊芬凈和額外的一種或多種本文所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明丙酸卡泊芬凈的無(wú)定形形式-在其包含在如本文所述的藥物組合物中時(shí)-在圖6中顯示其XRPD圖中未顯示出的顯著峰，其中如實(shí)施例21中所述制備了包含丙酸卡泊芬凈，更具體地說(shuō)是二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物；XRPD-測(cè)定方法如實(shí)施例17中所述。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明的藥物組合物為液體形式，更優(yōu)選水溶液形式。本發(fā)明的藥物組合物例如可以作為用于腸胃外施用的即時(shí)可用，例如水溶液存在。在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明的藥物組合物為固體形式，優(yōu)選凍干粉形式。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的作為藥物活性組分的丙酸卡泊芬凈、例如二丙酸卡泊芬凈和藥學(xué)上可接受的賦形劑，優(yōu)選為合適的和/或有效形成凍干餅狀物的填充劑和額外的緩沖劑，優(yōu)選如下文定義有效提供藥學(xué)上可接受pH值的丙酸鹽緩沖劑，例如提供約5-約8，例如約5.5-約7.5，諸如約5.5-約7.0，例如約5.5-約6.5范圍，例如約6.0的pH值。緩沖劑，優(yōu)選丙酸鹽緩沖劑貢獻(xiàn)了藥物組合物的緩沖容在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含作為藥物活性組分的本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈和藥學(xué)上可接受的賦形劑，優(yōu)選為合適的和/或有效形成凍干餅狀物的填充劑和額外的將pH值有效調(diào)節(jié)至如本文所述的藥學(xué)上可接受的pH值的pH調(diào)節(jié)劑，例如丙酸。本文所用的術(shù)語(yǔ)pH調(diào)節(jié)劑如上述所定義。28在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含作為藥物活性組分的本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈和合適的和/或有效形成凍干餅狀物的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該藥物組合物基本上不含額外的緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑。本文所用的"基本上不含"應(yīng)理解為意指不添加額外量的緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑，例如丙酸鹽緩沖劑或丙酸而形成本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物中的優(yōu)選賦形劑為有效形成凍干餅狀物的填充劑；這類(lèi)優(yōu)選的填充劑如上所述。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種額外的藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括本領(lǐng)域公知為適合于預(yù)期用于腸胃外施用的組合物，諸如用于肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、^M內(nèi)或肌內(nèi)施用的制劑的稀釋劑或載體。合適的賦形劑和合適的溶劑和/或稀釋劑如上所述。用于再溶解凍干粉形式的本發(fā)明藥物組合物和/或進(jìn)一步稀釋由此獲得的再溶解溶液的優(yōu)選溶劑和/或稀釋劑為蒸餾水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯曱酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯和/或0.9。/。節(jié)醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline)，例如0.9%的氯化鈉'溶液，或0.45%或0.225%的氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。本發(fā)明優(yōu)選的組合物為水溶液，其包含丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈，濃度相當(dāng)于約0.1mg/ml-約500mg/ml,例如約10mg/ml-約200mg/ml,優(yōu)選約20mg/ml—約60mg/ml，更優(yōu)選約22mg/ml—約45mg/ml，最優(yōu)選約25mg/ml，約30.6mg/ml或約42mg/ml以堿計(jì)算的卡泊芬凈。更優(yōu)選上述水溶液還包含填充劑，其以約10mg/ml-約200mg/ml的濃度，優(yōu)選約20mg/ml-約60mg/ml的濃度，例如約25mg/ml-約55mg/ml，更優(yōu)選約30mg/ml-約52mg/ml，最優(yōu)選約32.5mg/ml，約39.4mg/ml或約50mg/ml存在。優(yōu)選所述的填充劑為甘露糖醇和蔗糖的混合物，優(yōu)選其摩爾比約為1:2-約2:1，更優(yōu)選約1:1。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明由此涉及水溶液形式的組合物，其包含:I)丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈，其濃度相當(dāng)于約0.1mg/ml-約500mg/ml，例如約10mg/ml-約200mg/ml，優(yōu)選約20mg/ml-約60mg/ml，更優(yōu)選約22mg/ml-約45mg/ml，最優(yōu)選約25mg/ml,約30.6mg/ml或約42mg/ml的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈；II)約10mg/ml-約200mg/ml，優(yōu)選約20mg/ml-約60mg/ml,例如約25mg/m卜約55mg/ml，更優(yōu)選約30mg/ml-約52mg/ml,最優(yōu)選約32.5mg/ml，約39.4mg/ml或約50mg/ml的賦形劑，其為填充劑，優(yōu)選填充劑的混合物，其可有效形成凍干餅狀物；和III)任選的藥學(xué)可接受量的緩沖劑，優(yōu)選丙酸鹽緩沖劑，或pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選丙酸，其可有效提供約5-約7，優(yōu)選約5.5-約6.5，更優(yōu)選約6,0的pH值；和水。優(yōu)選用于成分II)的填充劑為填充劑混合物，更優(yōu)選甘露糖醇和蔗糖混合物，優(yōu)選其摩爾比在約1:2-約2:1，更優(yōu)選約1:1。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，水溶液形式的本發(fā)明組合物包含成分i)和n)和成分m)，其中緩沖劑，優(yōu)選丙酸鹽緩沖劑以藥學(xué)上可接受的用量存在；和水。為了提供藥學(xué)可接受量的有效達(dá)到所需pH值的丙酸鹽緩沖劑，可以使用適量的丙酸和氫氧化鈉或丙酸和丙酸鈉或丙酸鈉和強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，例如HC1。優(yōu)選通過(guò)將適量的丙酸和NaOH加入到上述水溶液中而使pH值約為5-約7，優(yōu)選約5.5-約6.5，更優(yōu)選約6.0制備存在于成分III)中的丙酸鹽緩沖劑。可以按照與例如如歐洲專(zhuān)利EP0904098Bl或例如如實(shí)施例20中所述的方法類(lèi)似的方式制備包含額外緩沖劑，優(yōu)選丙酸鹽緩沖劑的水溶液。緩沖劑，優(yōu)選丙酸鹽緩沖劑優(yōu)選以約1mmol/l-約200mmo1/1，更優(yōu)選約12.5mmo1/1-約100mmo1/1,最優(yōu)選約15mmo1/1-約50mmo1/1，例如約17mmo1/1-約25mmo1/1的范圍存在。預(yù)期緩沖劑會(huì)為本發(fā)明的I組合物添加進(jìn)一步的緩沖容量。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，水溶液形式的本發(fā)明組合物包含上述成分I)和II)和成分III)，其中pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選丙酸以有效提供pH值的30藥學(xué)上可接受的量存在，其有必要將pH值調(diào)節(jié)至約5-約7，優(yōu)選約5.5-約6.5，更優(yōu)選約6.0;和水。用于成分III)的優(yōu)選的pH調(diào)節(jié)劑為丙酸或鹽酸，更優(yōu)選丙酸。優(yōu)選額外的pH調(diào)節(jié)劑以高于或低于0.3摩爾當(dāng)量的本發(fā)明丙酸卡泊芬凈，特別是丙酸卡泊芬凈的用量存在。在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈與額外的pH調(diào)節(jié)劑摩爾比大于2:1，諸如大于3:1，優(yōu)選大于4:1、5:1、8:1或10:1,特別是大于25:1。pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選丙酸優(yōu)選以約達(dá)5mmo1/1,例如約2mmo1/1-約4mmo1/1，優(yōu)選約3mmol/l的范圍存在?？梢园凑张c例如本文所述，例如實(shí)施例2和3或如實(shí)施例21中所述方法類(lèi)似的方式制備包含額外pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選丙酸的水溶液。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，水溶液形式的本發(fā)明組合物包含上述成分I)和II)和水，但基本上不含和/或完全不含任何額外的緩沖劑或任何額外的pH調(diào)節(jié)劑?？梢酝ㄟ^(guò)與例如本文所述，例如實(shí)施例4或14或例如如實(shí)施例22中所述方法類(lèi)似的方式制備不含任何額外緩沖劑或任何額外pH調(diào)節(jié)劑的所述組合物。本發(fā)明組合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含xi)丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈，其濃度約28.4mg/ml，相當(dāng)于約25mg/ml的以堿計(jì)算的卡泊芬凈；和約32.5mg/ml的為約13mg/ml甘露糖醇和約19.5mg/ml蔗糖混合物的填充劑；和水；和任選的約17mmo1/1的丙酸鹽緩沖劑或作為pH調(diào)節(jié)劑的l，8mmo1/1丙酸；或xii)丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈，其濃度約34.8mg/ml，相當(dāng)于約30.6mg/ml的以堿計(jì)算的卡泊芬凈；和約39.4mg/ml的為約15.8mg/ml甘露糖醇和約23.6mg/ml蔗糖混合物的填充劑；和水；和任選的作為pH調(diào)節(jié)劑的約20mmol/l的丙酸鹽緩沖劑或約2.2mmol/I的丙酸；或xiii)丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈，其濃度約47.7mg/ml，相當(dāng)于以堿計(jì)算的約42mg/ml卡泊芬凈；和約50mg/ml的約20mg/ml甘露糖醇和約30mg/ml蔗糖混合物的填充劑；和水；和任選的作為pH調(diào)節(jié)劑的約25mmo1/1的丙酸鹽緩沖劑或約3mmo1/1的丙酸。31任選存在的緩沖劑，優(yōu)選丙酸鹽緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑有效地使上述液體組合物的pH值達(dá)到優(yōu)選約5-約7，例如約5.5-約6.5，更優(yōu)選約6.0。優(yōu)選將如上所述的水溶液形式的本發(fā)明組合物以約0.1ml-約15ml，例如約0.3ml-約9ml,優(yōu)選約0.1ml-約3.3ml,更優(yōu)選約0.3ml-約3ml/小瓶的體積灌裝入小瓶，-例如體積優(yōu)選約0.476ml/小瓶的組合物xiii)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈，用量相當(dāng)于約20mg的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈；或-例如體積優(yōu)選約1,25ml/小瓶的組合物xiii)，或體積優(yōu)選約1.714ml/小瓶的組合物xii)，或體積優(yōu)選約2.1ml/小瓶的組合物xi)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈，用量相當(dāng)于約52.5mg的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈；或-例如體積優(yōu)選約1,75ml/小瓶的組合物xiii),或體積優(yōu)選約2.4ml/小瓶的組合物xii)，或體積優(yōu)選約2.94ml/小瓶的組合物xi)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈，用量相當(dāng)于約73.5mg的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈；或-例如體積優(yōu)選約0.25ml/小瓶的組合物xiii)，或體積優(yōu)選約0.343m1/小瓶的組合物xii)，或體積優(yōu)選約0.42ml/小瓶的組合物xi)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈，用量相當(dāng)于約10.5mg的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈；或-例如體積優(yōu)選約8,75ml/小瓶的組合物xiii)，或體積優(yōu)選約12ml/小瓶的組合物xii)，或體積優(yōu)選約14.7ml/小瓶的組合物xi)，以便獲得藥物組合物，其包含丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈，用量相當(dāng)于約367.5mg的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈。還可以將水溶液形式的本發(fā)明組合物，例如為組合物xi)、xii)或xiii)以不同于上述那些的按ml計(jì)的體積灌裝入小瓶，以便可以獲得額外的藥物組合物，其中易于計(jì)算以卡泊芬凈堿計(jì)算的丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈的含量。32通過(guò)將適量的如上所述的水溶液形式的本發(fā)明組合物，例如組合物xi)、xii)或xiii)灌裝入小瓶獲得的藥物組合物優(yōu)選包含單位劑量約11.93mg-約417.3mg的二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于約10.5mg-約367.5mg,優(yōu)選約50mg-約77mg，更優(yōu)選約52.5mg或約73.5mg的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈。該藥物組合物可以用于分別提供約10mg，約350mg，優(yōu)選約50mg或約70mg的單位劑量的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈，因?yàn)樗鼈兏髯园?。/。的過(guò)量填充物。照此可以通過(guò)腸胃外方式，例如作為即時(shí)步稀釋后通過(guò)腸胃外方式施用。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，將水溶液形式的本發(fā)明組合物，例如適量的如上所述的組合物xi)、xii)或xiii)灌裝入小瓶，例如玻璃小瓶，且隨后按照乂〉知方法凍干，即冷凍干燥，從而獲得凍干粉形式的本發(fā)明藥物組合物。例如，可以如下，例如按照與例如實(shí)施例20中所述類(lèi)似的方式進(jìn)4亍凍干；部分塞緊含適量水溶液，例如組合物xi)、xii)或xiii)的小瓶并且通過(guò)使用例如作為ChristEpsilon2-60頂冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器凍干至在小瓶底部上形成餅狀物。簡(jiǎn)言之，在約-40。C的溫度下和約0.04mbar的真空下進(jìn)行約960分鐘的初步千燥。在+15。C下，約3小時(shí)內(nèi)和約0.011mbar真空下進(jìn)行第二次干燥。工藝參數(shù)可以適合于例如小瓶的不同填充高度，并且可以調(diào)整各冷凍干燥步驟的加工時(shí)間以確保按照公知方法完成組合物的干燥。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了-在另一個(gè)優(yōu)選方面-固體形式的藥物組合物，例如粉末形式，優(yōu)選凍干粉形式，其可通過(guò)，優(yōu)選通過(guò)凍干如上所述的水溶液，優(yōu)選組合物xi)、xii)或xiii)形式的本發(fā)明組合物獲得。所述的凍干粉適合于制備用于腸胃外施用的液體，諸如用于皮下、靜脈內(nèi)、內(nèi)或肌內(nèi)施用，優(yōu)選靜脈內(nèi)施用的可注射制劑。優(yōu)選凍干粉形式的藥物組合物包含約11.93mg-約417.3mg，優(yōu)選約56.8mg-約87.43mg，更優(yōu)選約59.61mg或約83.46mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約10.5mg-約367.5mg,優(yōu)選約50mg-約77mg，更優(yōu)選約52.5mg或約73.5mg的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈。該藥物組合物可以用于在使用10.5ml本文所述溶劑，例如含水溶劑再溶解，并且抽取10ml再溶解溶液對(duì)患者施用和/或進(jìn)一步稀釋后提供分別約為10mg-約350mg，優(yōu)選約50mg或約70mg單位劑量的以卡泊芬凈堿計(jì)算的卡泊芬凈，因?yàn)樗鼈兏髯园?%過(guò)量填充物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉包含約56.78mg-約62.45mg，優(yōu)選約59.61mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約50mg-約55mg，優(yōu)選約52.5mg的以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含約23.8mg-約28.7mg,優(yōu)選約25mg-約28mg甘露糖醇和約35.6mg-約43mg，優(yōu)選約37mg-約41mg蔗糖，并且還包含約2.23mg-約2.75mg，優(yōu)選約2.3mg-約2.6mg的丙酸。所述的額外丙酸-額外丙酸鹽緩沖劑的組成部分-在用約10.5ml本文所述含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍干粉時(shí)以有效提供約5-約8,優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。上述凍干粉由此包含約9mg-約10.2mg,優(yōu)選約9.4mg-約9.7mg的總丙酸-額外添加到上述量的來(lái)源于丙酸鹽緩沖劑的丙酸中-還包括來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。凍干粉特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含59.61mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于52.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖、或27mg甘露糖醇和40.5mg蔗糖、或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物，且還分別包含2.31mg或2.58mg或2.5mg的為丙酸鹽緩沖劑組成部分的丙酸。該特別優(yōu)選的實(shí)施方案由此分別包含9.43mg或9.62mg或9.7mg的總丙酸，其包括7.11mg來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉包含約56.78mg-約62.45mg,優(yōu)選約59.61mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約50mg-約55mg，優(yōu)選約52.5mg的以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含約23.8mg-約28.7mg，優(yōu)選約25mg-約28mg甘露糖醇和約35.6mg-約43mg，優(yōu)選約37mg-約41mg蔗糖，且還包含約0,12mg-約0.45mg，優(yōu)選約0.19mg-約0.39mg的丙酸。所述額外的丙酸為如上所述的pH調(diào)節(jié)劑并且在用本文所述約10.5ml含水溶劑或稀釋劑再溶解凍干粉時(shí)以有效獲得約5-約8，優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。上述凍干粉由此包含約6.9mg-約7.9mg，優(yōu)選約7.3mg-約7.5mg的總丙酸-額外添加到上述量的為pH調(diào)節(jié)劑的丙酸中-還包括來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的抗衡離子的丙酸。凍干粉的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含59.61mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于52，5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖，或27mg甘露糖醇和40.5mg蔗糖或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物，且還包含約0.29mg或約0.31mg或約0.32mg為pH調(diào)節(jié)劑的丙酸。該特別優(yōu)選的實(shí)施方案由此分別包含約7.40mg或約7.43mg或約7.44mg的總丙酸，其包括7.11mg來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉包含約56.78mg-約62.45mg,優(yōu)選約59.61mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約50mg-約55mg，優(yōu)選約52.5mg的以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含約23.8mg-約28.7mg，優(yōu)選約25mg—約28mg甘露糖醇和約35.6mg-約43mg，優(yōu)選約37mg-約41mg蔗糖，但不包含任4可額外的為pH調(diào)節(jié)劑或丙酸鹽緩沖劑組成部分的丙酸。上述凍干粉包含約6.75mg-約7.47mg，優(yōu)選約7.11mg的總丙酸-其整體-來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子。凍干粉特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含59.61mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于52.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖或27mg甘露糖醇和40.5mg蔗糖或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物。該特別優(yōu)選的實(shí)施方案還包含7.11mg來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的總丙酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉包含約79.5mg-約87.43mg，優(yōu)選約83.46mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約70mg-約77mg,優(yōu)選約73.50mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含約33.3mg-約40.4mg,優(yōu)選約35mg-約38.5mg甘露糖醇和約49.4mg-約60.4mg，優(yōu)選約52mg-約57.5mg蔗糖，并且還包含約3.05mg-約353.85mg，優(yōu)選約3.24mg-約3.64mg的丙酸，其中所述的丙酸為額外丙酸鹽緩沖劑的組成部分并且在用約10.5ml本文所述含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍干粉時(shí)有效提供約5-約8,優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。上述凍干粉由此包含約12.54mg-約14.28mg,優(yōu)選約13.20mg-約13.60mg的總丙酸，其還包括來(lái)源于包含在藥物組合物的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。凍干粉的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含83.46mg的二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于73.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和或56.71mg蔗糖、或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物，且還分別包含3.24mg或3.5mg或3.62mg為額外丙酸鹽緩沖劑組成部分的丙酸。所述特別優(yōu)選的實(shí)施方案由此分別包含13.2mg或13.47mg或13.58mg的總量的丙酸，包括9.96mg來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉包含約79.5mg-約87.43mg，優(yōu)選約83.46mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約70mg_約77mg，優(yōu)選約73.50mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含約33.3mg-約40.4mg,優(yōu)選約35mg-約38.5mg甘露糖醇和約49.4mg-約60.4mg,優(yōu)選約52mg-約57.5mg蔗糖，且還包含約0.11mg-約1.07mg,優(yōu)選約0.34mg-約0.54mg的丙酸。為pH調(diào)節(jié)劑的所述額外的丙酸在用約10.5ml本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解時(shí)以有效獲得約5-約8，優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。上述凍干粉由此包含約9.7mg-約11.5mg,優(yōu)選約10.3mg-約10.5mg的總丙酸-額外添加到上述量的為pH調(diào)節(jié)劑的丙酸-還包括來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。凍干粉的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含83.46mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于73.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和56.71mg蔗糖、或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物，且還分別包含約0.40mg或約0.44mg或約0.45mg的為pH調(diào)節(jié)劑的丙酸。該特別優(yōu)選的實(shí)施方案由此分別包含約10.37mg或約10.40mg或約10.41mg的總丙酸，其包括9.96mg來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉包含約79.5mg-約87.43mg,優(yōu)選約83.46mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約70mg-約77mg，優(yōu)選約73.50mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含約33.3mg-約40.4mg，優(yōu)選約35mg-約38.5mg甘露糖醇和約49.4mg-約60.4mg，優(yōu)選約52mg-約57.5mg蔗糖，但不含任何額外的為pH調(diào)節(jié)劑或丙酸鹽緩沖劑組成部分的丙酸。上述凍干粉包含約9.5mg-約10.5mg，優(yōu)選約lOmg總丙酸-其整體-來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子。凍干粉的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含83.46mg的二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于73.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和56.71mg蔗糖、或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物。所述特別優(yōu)選的實(shí)施方案還包含9.96mg總丙酸，其來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉包含約11.36mg-約12.5mg，優(yōu)選約11.9mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約10mg-約11mg，優(yōu)選約10.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，和約4.75mg-約5.78mg，優(yōu)選約5mg-約5.5mgmg甘露糖醇和約7.1mg-約8.6mg,優(yōu)選約7,5mg-約8.2mg蔗糖，且任選還包含約0.44mg-約0.56mg，優(yōu)選約0.46mg-約0.53mg為額外丙酸鹽緩沖劑組成部分的丙酸，在用約10.5ml本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍干粉時(shí)，所述的丙酸以有效提供約5-約8，優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。如果上述凍干粉包含額外的丙酸鹽緩沖劑，那么它由此包含約1.8mg-約2.05mg，優(yōu)選約1.9mg-約1.95mg的總丙酸，其還包括來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。就上述凍干粉不含額外的丙酸鹽緩沖劑的情況而言，它包含約1.36mg-約1.49mg，優(yōu)選約1.42mg的總丙酸-其整體-來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子。上述凍干粉的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含11.92mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于10.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含5mg甘露糖醇和377.5mg蔗糖、或5,4mg甘露糖醇和8,11mg蔗糖、或5.46mg甘露糖醇和8.19mg蔗糖的混合物，且還任選分別包含0.46mg或0.5mg或0.52mg為額外丙酸鹽緩沖劑組成部分的丙酸。就這些特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含丙酸鹽緩沖劑的情況而言，它們分別包含1.89mg或1.92mg或1.94mg總丙酸，包括來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。就這些特別優(yōu)選的實(shí)施方案不含丙酸鹽緩沖劑的情況而言，它們包含1,42mg來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈抗衡離子的總丙酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉包含約397.4mg-約438.3mg，優(yōu)選約417.3mg單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，分別相當(dāng)于約350mg-約386mg，優(yōu)選約367.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，和約166mg-約200mg,優(yōu)選約175mg-約192mg甘露糖醇和約250mg-約300mg,優(yōu)選約263mg-約287mg蔗糖，并且還任選包含約15.27mg-約19.1mg,優(yōu)選約16.2mg-約18.2mg的為額外丙酸鹽緩沖劑組成部分的丙酸，在用約10.5ml本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍干粉時(shí)，所述的丙酸以有效提供約5-約8，優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值的用量存在。如果上述凍干粉包含額外的丙酸鹽緩沖劑，那么它由此包含約62.7mg-約71.4mg，優(yōu)選約66mg-約68mg的總丙酸，其還包括來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。就上述凍干粉不含額外丙酸鹽緩沖劑的情況而言，它包含約47,43mg-約52.3mg，優(yōu)選約49,8mg的總丙酸-其整體-來(lái)源于包含在藥物組合物中的二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽的抗衡離子。凍干粉的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含417.30mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于367.5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，并且進(jìn)一步包含1"mg甘露糖醇和262.5mg蔗糖、或189mg甘露糖醇和283.56mg蔗糖、或191.1mg甘露糖醇和286.65mg蔗糖的混合物，且還任選分別額外包含16.19mg或17.52mg或18.08mg為額外丙酸鹽緩沖劑組成部分的丙酸。就這些特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含丙酸鹽緩沖劑的情況而言，它們分別包含65.99mg或67.33mg或67.88mg的總丙酸，其包括來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的丙酸鹽抗衡離子的丙酸。就這些特別優(yōu)選的實(shí)施方案不含丙酸鹽緩沖劑的情況而言，38它們包含49.8mg的來(lái)源于二丙酸卡泊芬凈的抗衡離子的總丙酸。上述凍干粉的另外優(yōu)選的實(shí)施方案包含約11.9mg或約417.3mg的單位劑量的二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于約10.5mg或約367,5mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈，這些實(shí)施方案包含丙酸作為pH調(diào)節(jié)劑-而不是額外的丙酸鹽緩沖劑-在用約10.5ml本文所述的含水溶劑或稀釋劑再溶解上述凍干粉時(shí)其用量可有效獲得約5-約8，優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值。易于按照與例如對(duì)上述其它優(yōu)選實(shí)施方案，例如含相當(dāng)于約50mg-約55mg以堿計(jì)算的卡泊芬凈的二丙酸卡泊芬凈指定的用量類(lèi)似的方式計(jì)算為pH調(diào)節(jié)劑的丙酸的所述相應(yīng)量。可以在腸胃外施用前通過(guò)添加如本文所述的相容性稀釋劑和/或溶劑，例如用水溶液，例如通過(guò)將適量的所述溶劑或稀釋劑直接加入到用于凍干的小瓶，例如玻璃小瓶中再溶解如本文所述的本發(fā)明凍干粉形式的藥物組合物。本發(fā)明由此提供了可通過(guò)，優(yōu)選通過(guò)用水溶液，優(yōu)選水，例如用蒸餾水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯甲酸曱酯和/或?qū)αu基苯曱酸丙酯和/或0.9。/。節(jié)醇的抑菌水，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline),例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解如上所述的本發(fā)明凍干粉獲得的藥物組合物，由此形成適合于腸胃外施用的本發(fā)明再溶解凍干組合物的水溶液。本發(fā)明在一個(gè)優(yōu)選的方面中提供了可通過(guò)用10.5ml水溶液，優(yōu)選上述優(yōu)選的溶液再溶解本發(fā)明的凍干粉獲得的藥物組合物。本發(fā)明在一個(gè)更優(yōu)選的方面中提供了可通過(guò)用10.5ml水溶液，優(yōu)選水，例如用蒸餾水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯曱酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯和/或0.9。/o爺醇的抑菌7jC，或生理鹽水(normalsaline)或生理鹽水(physiologicalsaline)，例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解本發(fā)明上述優(yōu)選實(shí)施方案和特別優(yōu)選的實(shí)施方案獲得的藥物組合物。就所述優(yōu)選的藥物組合物而言，以mg/ml計(jì)的以39卡泊芬凈堿計(jì)算的二丙酸卡泊芬凈的濃度和其中的甘露糖醇、蔗糖和丙酸的濃度易于通過(guò)將以mg表示的上述本發(fā)明優(yōu)選和特別優(yōu)選實(shí)施方案的凍干粉的量除以10.5進(jìn)行計(jì)算?？梢杂眠m當(dāng)?shù)娜軇┗蛳♂寗?，?yōu)選用如本文所述的優(yōu)選溶劑和/或稀釋劑進(jìn)一步稀釋再溶解溶液形式的本發(fā)明藥物組合物以便提供適合于對(duì)患者輸注的溶液?？梢酝ㄟ^(guò)用本文所述的稀釋劑將7ml-10ml,優(yōu)選7ml或10ml的再溶解溶液稀釋至約100-約300ml，優(yōu)選約110ml-約250ml或260ml的總體積稀釋上述再溶解溶液形式的本發(fā)明藥物組合物。應(yīng)按照這類(lèi)方式稀釋再溶解溶液，以便提供包含藥學(xué)上可接受的和治療有效量的丙酸卡泊芬凈，特別是二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物。本文所述的術(shù)語(yǔ)"治療有效'，和用于預(yù)防和/或治療的劑量方案如上述所定義。再溶解如上所述的本發(fā)明凍干粉后的藥物組合物優(yōu)選具有約5-約8，優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明的藥物組合物適合于如本文所述的腸胃外施用。不希望受到理論約束，本發(fā)明人認(rèn)為本發(fā)明的藥物組合物促進(jìn)了其中包含的丙酸卡泊芬凈、例如二丙酸卡泊芬凈的穩(wěn)定性。在一個(gè)甚至更優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了用于腸胃外施用的包含丙酸卡泊芬凈的藥物組合物，它們表現(xiàn)出高純度。例如在如本文所述的再溶解凍干粉的藥物組合物中，例如在實(shí)施例20-28中觀(guān)察到了所述的高純度，正如按照已知方法，通過(guò)HPLC測(cè)定的，它們僅表現(xiàn)出低的總雜質(zhì)含量，例如^f氐于1.5%，優(yōu)選不超過(guò)1.3%，例如不超過(guò)1%，例如不超過(guò)0.7%-約0.9。/。的總雜質(zhì)，和/或^1^現(xiàn)出少量低于可見(jiàn)的>25iam的顆粒，例如每個(gè)小瓶少于30個(gè)，優(yōu)選少于25個(gè)，例如不超過(guò)18個(gè)低于可見(jiàn)的>25iam的顆粒，和/或每個(gè)小瓶低于可見(jiàn)的>10pm的顆粒例如少于650個(gè)，優(yōu)選少于620個(gè)，例如不超過(guò)大于615個(gè)低于可見(jiàn)的>10jim的顆粒，正如按照公知方法測(cè)定的。通過(guò)HPLC總雜質(zhì)的測(cè)定和/或通過(guò)USP29,<788〉中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"中的方法的低于可見(jiàn)的顆粒的測(cè)定如實(shí)施例20和/或?qū)嵤├?3-28中所述。40另外，本發(fā)明的藥物組合物包括適合于口服、局部、鼻部和栓劑施用的藥物組合物。用于口月良施用的藥物組合物可以為液體或固體組合物。上述組合物還可以包含適合于上述類(lèi)型的施用的藥學(xué)上可接受的賦形劑。這類(lèi)賦形劑和如何使用它們制備所述組合物的方式為公知的。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，結(jié)晶丙酸卡泊芬凈，例如結(jié)晶二丙酸卡泊芬凈用于制備上述藥物組合物。在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，作為通過(guò)轉(zhuǎn)化丙酸卡泊芬凈結(jié)晶或二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，包括用水溶解和如本文所述的凍干獲得的無(wú)定形丙酸卡泊芬凈，例如無(wú)定形二丙酸卡泊芬凈用于制備上述藥物組合物。更優(yōu)選用濕氮?dú)馓幚碛糜谵D(zhuǎn)化的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶或二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，或使其接觸濕度以便在如上所述轉(zhuǎn)化前除去殘留的有機(jī)溶劑。本發(fā)明還提供了制備丙酸卡泊芬凈的方法。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備丙酸卡泊芬凈的方法，其包括下列步驟A)將鹽形式的卡泊芬凈，優(yōu)選二乙酸卡泊芬凈溶于有機(jī)溶劑與水的混合物，優(yōu)選為d-Cr醇和水的混合物的適當(dāng)溶劑中；B)在有丙酸存在下通過(guò)反相HPLC純化步驟A)中獲得的混合物；和C)凍干步驟B)中獲得的級(jí)分。用于步驟A)的有機(jī)溶劑優(yōu)選C廣C4-醇，例如曱醇或乙醇等，更優(yōu)選曱醇。因此，用于步驟A)的有機(jī)溶劑與水的混合物的優(yōu)選溶劑為甲醇與水的混合物。在上述方法中，可以通過(guò)將為堿的卡泊芬凈溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑混合物，例如d-C4-醇，例如曱醇或乙醇，優(yōu)選曱醇與水，通過(guò)添加適當(dāng)?shù)乃?，諸如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選有機(jī)酸，更優(yōu)選丙酸在原位制備鹽形式的卡泊芬凈，例如二乙酸卡泊芬凈?？梢酝ㄟ^(guò)使用乙腈與水的混合物和丙酸以便從反相HPLC柱上洗脫產(chǎn)物進(jìn)行步驟B)，即在有丙酸存在下通過(guò)反相HPLC純化步驟A)中獲得的混合物以便獲得富含級(jí)分。乙腈與水的混合物可以為22乙腈/78水(v/v)混合物，其包含約0.25%的丙酸，例如約0.05%-2.0%，例如0.1%-1.0%，41諸如0.2%-0.5%的丙酸，其中％為重量百分比?？梢园凑展椒ú⑶沂褂美鏑-8或C-18反相吸附劑和柱，例如諸如購(gòu)自YMCEuropeGmbH進(jìn)行反相HPLC?？梢园凑张c例如公知方法類(lèi)似的方式進(jìn)行步驟C)，即凍干步驟B)中獲得的級(jí)分。步驟C)中獲得的產(chǎn)物，即凍干產(chǎn)物為本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈，特別是其無(wú)定形形式，例如如實(shí)施例17中制備的，其中將它描述為卡泊芬凈丙酸力口合物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及制備丙酸卡泊芬凈的方法，包括-除上述步驟A)-C)夕卜下列額外的步驟D)將步驟C)中獲得的凍干產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑與水的混合物，優(yōu)選d-CV醇與水的混合物，E)加入丙酸且隨后加入乙酸d-Cr烷基酯，優(yōu)選乙酸乙酯以便獲得混懸液，和F)從步驟E)中獲得的混懸液中分離丙酸卡泊芬凈。用于步驟D)的有機(jī)溶劑優(yōu)選為C,-Cr醇，例如曱醇或乙醇等，更優(yōu)選乙醇。因此，有機(jī)溶劑與水的混合物的優(yōu)選溶劑為乙醇與水的混合物。用于步驟E)的乙酸d-Cr烷基酯可以為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸異丁酯，優(yōu)選乙酸乙酯。Seedbed例如，可以如下進(jìn)行步驟E)，即加入丙酸且隨后加入乙酸C廣Cr烷基酯，優(yōu)選乙酸乙酯，以便獲得混懸液加入丙酸且隨后向步驟D)中獲得的混合物中加入第一部分乙酸乙酯并且在室溫，即在約25。C士5。C下攪拌至開(kāi)始結(jié)晶，持續(xù)攪拌例如約l小時(shí)，直到晶床確定，且隨后在延長(zhǎng)時(shí)間期限內(nèi)，例如約3-約5小時(shí)內(nèi)，例如約4小時(shí)內(nèi)加入第二部分乙酸乙酯，并且使所得結(jié)晶混懸液放置例如約1小時(shí)。任選可以給該溶液種晶?？梢园凑展椒ㄟM(jìn)行步驟F)，即例如通過(guò)過(guò)濾結(jié)晶混懸液以便回收例如在環(huán)境溫度下的真空中，例如在室溫下，諸如在約25。C士5。C下干燥的結(jié)晶固體從步驟E)中獲得的混懸液中分離丙酸卡泊芬凈，以便獲得丙酸卡42泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈。任選在干燥前可以洗滌，例如用乙醇、水和乙酸乙酯的混合物洗滌通過(guò)過(guò)濾獲得的固體。還可以通過(guò)按照公知方法施加氮?dú)饬鬟M(jìn)行干燥操作?；蛘?，可以使?jié)竦獨(dú)猓?0%-55%，諸如30%-50%相對(duì)濕度的氮?dú)馔ㄟ^(guò)經(jīng)過(guò)濾回收的結(jié)晶固體，以便除去如上所述殘留的有^/L溶劑。該處理可以控制丙酸卡泊芬凈的殘留含水量并且減少不需要的降解產(chǎn)物的形成。優(yōu)選步驟F)中獲得的丙酸卡泊芬凈為二丙酸卡泊芬凈，更優(yōu)選結(jié)晶形式的式II，例如如實(shí)施例17中制備。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備丙酸卡泊芬凈的方法，包括下列步驟A，)將鹽形式的卡泊芬凈，優(yōu)選二乙酸卡泊芬凈溶于合適的溶劑，優(yōu)選水；B')將步驟A')中獲得的溶液的pH值調(diào)節(jié)至約9.0以便獲得混懸液；C，)過(guò)濾步驟B')中獲得的混懸液，且任選用水洗滌所得產(chǎn)物；D')將步驟C，)中獲得的產(chǎn)物溶于含丙酸的有機(jī)溶劑，優(yōu)選d-Cr醇，以便獲得溶液；E')過(guò)濾步驟D')中獲得的溶液并且加入乙酸C廣Cr烷基酯，優(yōu)選乙酸乙酯，以便獲得混懸液；和F，)從步驟E')中獲得的混懸液中分離丙酸卡泊芬凈。用于步驟D')的有機(jī)溶劑優(yōu)選為CrCr醇，例如甲醇或乙醇等，更優(yōu)選乙醇。用于步驟E')的乙酸Q-Cr烷基酯可以為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸異丁酯，優(yōu)選乙酸乙酯。例如，可以如下進(jìn)行步驟E'):向步驟D')中獲得的混合物中加入第一部分乙酸乙酯并且在室溫，即在約25。C士5。C下攪拌至開(kāi)始結(jié)晶，持續(xù)攪拌例如約1小時(shí)，直到晶床確定，且隨后在延長(zhǎng)時(shí)間期限內(nèi)，例如約3-約5小時(shí)內(nèi)，例如約4小時(shí)內(nèi)加入第二部分乙酸乙酯，并且使所得結(jié)晶混懸液放置例如約1小時(shí)。任選可以給該溶液種晶?？梢园凑?>知方法，例如通過(guò)過(guò)濾且例如按照與如上所述的步驟F)類(lèi)似的方式進(jìn)行步驟F')，即從步驟E，)中獲得的混懸液中分離丙酸卡泊芬凈。優(yōu)選步驟F')中獲得的丙酸卡泊芬凈為二丙酸卡泊芬凈，例如晶體形式的式II，如例如實(shí)施例18中制備。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備丙酸卡泊芬凈的方法，包括下列步驟A")將式III的化合物或其酸加成鹽溶于或懸浮于有機(jī)溶劑與水的混合物，更優(yōu)選C,-C4-醇與水的混合物的適當(dāng)溶劑中；B")通過(guò)在有丙酸存在下的催化氫化還原式III的化合物或其酸加成鹽；C")通過(guò)在丙酸存在下的反相HPLC純化步驟B")中獲得的產(chǎn)物；和D")凍干步驟C")中獲得的級(jí)分。用于步驟A")的適當(dāng)溶劑對(duì)還原而言為惰性的。這類(lèi)溶劑可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員在常規(guī)試驗(yàn)中確定。合適的溶劑為例如醇類(lèi)，諸如C廣Cr醇類(lèi)，例如曱醇、乙醇或異丙醇；酰胺類(lèi)，諸如N，N-二甲基曱酰胺或N-甲基吡咯烷酮，任選與水組合。優(yōu)選的合適的溶劑為有機(jī)溶劑混合物，更優(yōu)選44c,-cv醇，例如乙醇、甲醇或異丙醇與水的混合物。一種更優(yōu)選的溶劑為異丙醇與水的混合物。作為步驟A")中使用的式III的化合物的優(yōu)選酸加成鹽為一乙酸鹽，即式IIIa的4匕合物H，N例如，可以如下進(jìn)行還原步驟B"):將丙酸加入到步驟A")中獲得的溶液或混懸液中，并且使用堿性試劑，例如使用氨水將pH值調(diào)節(jié)至約6.5。為了還原式III的化合物或其酸加成鹽，可以使用任意的腈還原劑。優(yōu)選使用催化氫化?？梢酝ㄟ^(guò)使用如國(guó)際申請(qǐng)WO2007/057141Al中所述的催化劑和條件對(duì)式III的化合物或其酸加成鹽進(jìn)行還原。式III的化合物相當(dāng)于引入本文作為參考的WO2007/057141Al中式VI的化合物?？梢匀缦逻M(jìn)行步驟C")，即通過(guò)反相HPLC純化步驟B")中獲得的產(chǎn)物在步驟B")中的還原完全后，可以從反應(yīng)混合物中，例如通過(guò)過(guò)濾除去催化劑并且隨后可以任選使用活性炭純化剩余的濾液。然后可以任選在進(jìn)一步過(guò)濾后蒸發(fā)濾液-以便獲得粘性殘余物，可以將其溶于為有機(jī)溶劑與水的混合物的適當(dāng)溶劑，其中有機(jī)溶劑優(yōu)選為C廣C4-醇，例如曱醇或乙醇等，更優(yōu)選甲醇。因此，優(yōu)選甲醇與水的混合物用于步驟C")。可以按照與例如如本文所述的步驟B)類(lèi)似的方式在有丙酸存在下通過(guò)反相HPLC進(jìn)行純化?？梢园凑张c例如如本文所述的步驟C)類(lèi)似的方式進(jìn)行步驟D")，即凍干步驟C")中獲得的級(jí)分。步驟D")中獲得的產(chǎn)物，即凍干產(chǎn)物為本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈，特別是其無(wú)定形形式，例如如實(shí)施例19中制備，其中將它描述為卡泊芬凈丙酸力口合物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及制備丙酸卡泊芬凈的方法，包括-除上述步驟A")-D")夕卜下列額外的步驟E")將步驟D")中獲得的凍干產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑與水的混合物，優(yōu)選CrCr醇與水的混合物；F")加入丙酸且隨后加入CrCr烷基酯，優(yōu)選乙酸乙酯，以便獲得混懸液；和G")從步驟F")中獲得的混懸液中分離丙酸卡泊芬凈。用于步驟E")的有機(jī)溶劑優(yōu)選為d-Cr醇，例如甲醇或乙醇等，更優(yōu)選乙醇。因此，用于步驟E")的為有機(jī)溶劑與水的混合物的優(yōu)選有機(jī)溶劑為乙醇與水的混合物。用于步驟F")的乙酸C廣Cr烷基酯可以為乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸異丁酯，優(yōu)選乙酸乙酯?？梢园凑张c例如本文所述的步驟D)、E)和F)類(lèi)似的方式進(jìn)行步驟E")、F")和G")。優(yōu)選步驟G，，)中獲得的丙酸卡泊芬凈為二丙酸卡泊芬凈，更優(yōu)選晶體形式的式II,例如如實(shí)施例19中制備?？梢詫⑼ㄟ^(guò)本文所述方法之一獲得的卡泊芬凈結(jié)晶溶于水；隨后可以按照公知方法凍干獲得的溶液，以便得到本發(fā)明無(wú)定形形式的丙酸卡泊芬凈。在一個(gè)優(yōu)選的方面中，用濕氮?dú)馓幚碛糜谵D(zhuǎn)化的丙酸卡泊芬凈結(jié)晶或二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶或使其接觸本文所述的濕度以^使在如上所述轉(zhuǎn)化前除去殘留的有機(jī)溶劑。在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，獲得的無(wú)定形丙酸卡泊芬凈表現(xiàn)出的式I的卡泊芬凈與丙酸的在如上所述范圍的確定摩爾比，并且特征在于如本文所述的殘留有機(jī)溶劑的含量降低。因此，本發(fā)明提供了無(wú)定形或結(jié)晶形式的丙酸卡泊芬凈，優(yōu)選二丙酸卡泊芬凈，其可通過(guò)且優(yōu)選通過(guò)上述方法中的任意一種獲得?？梢园凑张c例如如上所述WO94/21677和/或W096/24613中披露的方法類(lèi)似的方式制備鹽形式的卡泊芬凈，例如藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如乙酸或二乙酸卡泊芬凈和/或?yàn)閴A的卡泊芬凈，它們用作本文所述方法中的原料。或者，作為本文所述方法中進(jìn)一步使用的卡泊芬凈或其鹽之一和/或式III的化合物，例如式IIIa的化合物可以如引入本文作為參考的國(guó)際申請(qǐng)WO2007/057141Al中所述進(jìn)行生產(chǎn)。式III的化合物和式IIIa的化合物分別相當(dāng)于WO2007/057141Al中的式VI的化合物和式Via的化合物。一般而言，可獲自任意公知來(lái)源的卡泊芬凈的任何其它鹽均可以用作在本文所述的方法中的原料。本發(fā)明的丙酸卡泊芬凈，例如結(jié)晶形式或無(wú)定形形式二丙酸卡泊芬凈，可以用作藥物。此外，丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈，特別是優(yōu)選具有如上所述范圍的確定摩爾比的式I的卡泊芬凈與丙酸的結(jié)晶形式或無(wú)定形形式可以用于制備預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，諸如人類(lèi)患者的真菌感染的藥物，例如本發(fā)明的藥物組合物形式，所述的真菌感染例如因假絲酵母屬的物種，諸如白色假絲酵母、熱帶假絲酵母、克魯斯氏假絲酵母、光滑假絲酵母和假熱帶假絲酵母以及由曲霉屬的物種，諸如煙曲霉、黃色曲霉和黑色曲霉引起。此外，丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈，特別是優(yōu)選具有如上所述范圍的確定摩爾比的式I的卡泊芬凈與丙酸的結(jié)晶形式或無(wú)定形形式可以進(jìn)一步用于制備預(yù)防和/或治療特別是哺乳動(dòng)物，諸如人類(lèi)患者因杰氏肺嚢蟲(chóng)(在先被分類(lèi)為卡氏肺嚢蟲(chóng))，諸如肺孢子蟲(chóng)病(P.jirovecipneumonia)導(dǎo)致的感染的藥物，例如本發(fā)明的藥物組合物形式；所述的免疫受損、例如患有AIDS的患者尤其易感肺孢子蟲(chóng)病。因此，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式和/或無(wú)定形形式的丙酸卡泊芬凈作為藥物的用途。此外，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式和/或無(wú)定形形式的丙酸卡泊芬凈在制備治療和/或預(yù)防因因杰氏肺嚢蟲(chóng)(在先被分類(lèi)為卡氏肺嚢蟲(chóng))導(dǎo)致的真菌感染和/或感染的藥物和/或藥物組合物中的用途。本發(fā)明的結(jié)晶形式或無(wú)定形形式的卡泊芬凈鹽，即丙酸卡泊芬凈，例如二丙酸卡泊芬凈為活性組分卡泊芬凈的新形式，且由此為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供了制備卡泊芬凈制劑的有價(jià)值的選擇。有利的是，丙酸卡泊芬凈、特別是二丙酸卡泊芬凈能夠大M^莫制備，表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和純度，并且在以工業(yè)化恥漠制備包含它的藥物組合物時(shí)易于操作。丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，例如二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶因其穩(wěn)定性、晶體結(jié)構(gòu)及其聚集物形成特性以及其易于流動(dòng)及其在水中的易溶性而特別有利地用于制備藥物組合物?？梢源笠?guī)模制備丙酸卡泊芬凈結(jié)晶，并且可以便利地通過(guò)簡(jiǎn)便方法除去殘留的有機(jī)溶劑，以便達(dá)到如上所述的ICH指導(dǎo)原則Q3C(R3)的藥學(xué)上可接受的水平。此外，易于將丙酸卡泊芬凈結(jié)晶轉(zhuǎn)化成具有確定的化學(xué)計(jì)算量的式I的卡泊芬凈與丙酸的無(wú)定形形式，并且通過(guò)如本文所述的簡(jiǎn)單方法，無(wú)定形形式任選還具有降低的殘留有機(jī)溶劑含量。按照上述方法，無(wú)定形的丙酸卡泊芬凈，例如無(wú)定形二丙酸卡泊芬凈表現(xiàn)出在水的易溶性并且可以獲得高純度形式，即基本上或完全不含殘留有機(jī)溶劑，使得它可以有利地用于制備藥物制劑。另外，還可以大規(guī)模制備無(wú)定形丙酸卡泊芬凈，例如無(wú)定形二丙酸卡泊芬凈。優(yōu)選用于腸胃外施用的，例如包含本發(fā)明丙酸卡泊芬凈的再溶解水溶液形式表現(xiàn)出高純度，因?yàn)樗鼈儍H含少量總雜質(zhì)和/或低于可見(jiàn)的顆粒。另外，本發(fā)明的藥物組合物提供了其中包含的丙酸卡泊芬凈的提高的穩(wěn)定性。通過(guò)下列實(shí)施例例證本發(fā)明，但本發(fā)明不以任何方式限于這些實(shí)施例。所有溫度均按攝氏度計(jì)并且未校準(zhǔn)。在實(shí)施例1-5和14-16、表l-4和7-9中顯示了為凍干的液體制劑的組合物1-8的成分。就實(shí)施例6-11而言，含52.5mg卡泊芬凈堿的小瓶用于其中所述的分析方法。在用10.5ml超純7JC稀釋后，所述小瓶包含5.0mg/ml的卡泊芬凈堿，即式I的化合物。每個(gè)小瓶由此包含5。/。過(guò)量的填充物。48實(shí)施例l(對(duì)比)按照EP0904098Bl的實(shí)施例1的包含二乙酸卡泊芬凈和額外量的乙酸鹽緩沖劑的組合物l的制備表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>通過(guò)將5g甘露糖醇和7.5g蔗糖溶于約200ml水制備組合物1的液體制劑。隨后測(cè)定pH值，并且加入乙酸至終濃度為1.5mg/ml，并且用1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至pH3.7。隨后加入11.7g二乙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于46.6mg/ml二乙酸卡泊芬凈或42mg/ml以堿計(jì)算的卡泊芬凈，使用1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至pH值為6.0。用水將體積調(diào)整至250ml并且通過(guò)Millex-GV注射器-驅(qū)動(dòng)的具有DuraporeTM-膜和直徑為0.22nm的過(guò)濾裝置過(guò)濾該溶液，且各自以1.25ml填充入15ml玻璃小瓶。給小瓶部分塞緊購(gòu)自HelvoetPharma的凍干塞，并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物。用10.5ml超純水稀釋凍千組合物以便獲得終濃度為5.0mg/ml的卡泊芬凈，此后進(jìn)行本文所述的分析試驗(yàn)。實(shí)施例2和3:包含卡泊芬凈和額外pH調(diào)節(jié)劑、即乙酸的組合物2和組合物3的制備表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>按照實(shí)施例1通過(guò)使用100ml批量大小溶解甘露糖醇和蔗糖制備組合物2和3的液體制劑。隨后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于42mg/ml的卡泊芬凈堿，測(cè)定pH值為6.59并且分別4吏用1N乙酸調(diào)節(jié)至pH6.0或pH6.5。就組合物2而言，加入0.1315mg/ml乙酸(基于液體制劑最終體積計(jì)算)，相當(dāng)于最終摩爾濃度為2.19mmol/1的額外的乙酸或額外的乙酸與卡泊芬凈的摩爾比為0.0569。在用水調(diào)整體積后，獲得的pH為6.05。就組合物3而言，加入0.0188mg/ml乙酸(基于液體制劑最終體積計(jì)算)，相當(dāng)于最終摩爾濃度為0.31mmol/1的額外的乙酸或額外的乙酸與卡泊芬凈的摩爾比為0.00813。在用水調(diào)整體積后，獲得的pH為6.54。按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方式用水調(diào)整體積，即調(diào)整至100ml最終體積，過(guò)濾該溶液，灌裝入小瓶并且凍干產(chǎn)物。按照與實(shí)施例l類(lèi)似的方式再溶解和/或稀釋凍干組合物2和3。實(shí)施例4:包含卡泊芬凈且不含任何額外pH調(diào)節(jié)劑的組合物4的制備:表3:組合物4的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>按照實(shí)施例2和3通過(guò)溶解甘露糖醇和蔗糖制備200ml批量大小的組合物4的液體制劑。隨后加入42mg/ml卡泊芬凈堿，即46.6mg/ml二乙酸卡泊芬凈，不再調(diào)節(jié)pH值。按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方式用水調(diào)整體積，即調(diào)整至200ml最終體積，由此得到5,96的pH值，過(guò)濾該溶液，灌裝入小瓶并且凍干小瓶。按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方式再溶解和/或稀釋凍干組合物4。實(shí)施例5:包含卡泊芬凈,額外量的乙酸鹽緩沖劑和額外的EDTA的組合物5的制備:表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>如實(shí)施例1中所述通過(guò)溶解甘露糖醇和蔗糖并且加入乙酸，通過(guò)添加NaOH調(diào)節(jié)pH并且加入二乙酸卡泊芬凈制備50ml批量大小的組合物5的液體制劑。(5!^加入0.81mg/ml的EDTA鈉二7JC合物(基于最終調(diào)整的體積計(jì)算)，并且用1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至pH6.0。按照與實(shí)施例l類(lèi)似的方式用水調(diào)整體積，即調(diào)整至50ml最終體積，由此獲得5.99的pH值，過(guò)濾該溶液，灌裝入小瓶并且凍干小瓶。按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方式再溶解和/或稀釋凍干的組合物5。實(shí)施例6:總雜質(zhì)的測(cè)定在凍干后，即在"0周"時(shí)，或在2°C-8°(:溫度下，即平均在5。C下儲(chǔ)存2、4、8或12周后即刻分析凍干組合物1-5。通過(guò)添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨后按照反相HPLC,使用UV檢測(cè)器分析總雜質(zhì)量(流動(dòng)相A:加入1.0ml三氟乙酸到2000ml水中；流動(dòng)相B:混合1600ml乙腈和400ml水并且添加1.0ml三氟乙酸；溶劑水/乙腈70/30(v/v);固定相SilicaRP-18,例如SymmetryC18,3.5|im，100?！?gòu)自Waters;梯度洗脫；流速1.5ml/min;溫度20°C;在220nm下UV-檢測(cè))。將定量限定義為<0.1%。按照這類(lèi)方式測(cè)定的總雜質(zhì)量表示不同組合物的穩(wěn)定性。圖1顯示測(cè)定的表示為按％計(jì)的相對(duì)峰面積的總雜質(zhì)，通過(guò)計(jì)算經(jīng)HPLC測(cè)定的所有峰面積的總和(表示為100。/。)與對(duì)卡泊芬凈測(cè)定的峰面積之差確定。圖1表示所有測(cè)試制劑均顯示出不超過(guò)1.7%的總雜質(zhì)?？傠s質(zhì)看起來(lái)在25。C下儲(chǔ)存之后高于在5。C下儲(chǔ)存(數(shù)據(jù)未顯示)。令人驚奇地，不含額外pH調(diào)節(jié)劑或乙酸鹽緩沖劑的組合物4看起來(lái)表現(xiàn)出類(lèi)似乃至更高的穩(wěn)定性，即組合物4在儲(chǔ)存后比常規(guī)組合物，諸如含額外乙酸鹽緩沖劑的組合物1包含明顯更少的總雜質(zhì)，正如在圖1中觀(guān)察到的。甚至在25。C下儲(chǔ)存12周后，組合物4仍然顯示出低于常規(guī)組合物、諸如組合物1的總雜質(zhì)(數(shù)據(jù)未顯示)。這一結(jié)果令人意外，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)的對(duì)比文件中教導(dǎo)就如組合物1的常規(guī)組合物而言，例如如EP0904098Bl中所述，存在額外的緩沖劑為獲得穩(wěn)定組合物所必需的。更具體地說(shuō)，EP0904098Bl中提及了存在額外量的乙酸鹽緩沖劑是獲得含較少降解產(chǎn)物的更穩(wěn)定組合物必不可少的-與含另一種緩沖劑，即酒石酸鹽緩沖劑的制劑相比。因此，令人意外的是本發(fā)明的組合物，諸如組合物4在制劑中不使用任何緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑的情況下表現(xiàn)出等同良好乃至更好的穩(wěn)定性。實(shí)施例7:化合物I含量的測(cè)定(卡泊芬凈測(cè)定)在凍干后，即在"0周"時(shí)，或在2°C""8。C溫度下，即平均在5。C下儲(chǔ)存2、4、8或12周后即刻分析凍干組合物1-5。通過(guò)添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨后按照反相HPLC，使用UV檢測(cè)器，如實(shí)施例6中所述測(cè)定卡泊芬凈。圖2顯示卡泊芬凈含量，即表示為相對(duì)峰面積的以％計(jì)的卡泊芬凈測(cè)定，通過(guò)計(jì)算經(jīng)HPLC測(cè)定的所有峰面積之和(表示為100%)之差并且推定對(duì)總雜質(zhì)測(cè)定的峰面積％確定。按照這類(lèi)方式測(cè)定的卡泊芬凈含量表示不同組合物的穩(wěn)定性。因此，圖2顯示組合物2-4在2-8。C下儲(chǔ)存過(guò)程中與常規(guī)組合物、諸如組合物l相比具有極佳的穩(wěn)定性。基本上不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑的組合物4看起來(lái)在維持在測(cè)試期限過(guò)程中顯示出最高的卡泊芬凈含量。隨時(shí)間的推移未觀(guān)察到穩(wěn)定性下降，即無(wú)卡泊芬凈含量明顯下降。在25。C下儲(chǔ)存觀(guān)察到了類(lèi)似的結(jié)果，其中組合物4在整個(gè)測(cè)試期過(guò)程中表現(xiàn)出最高的卡泊芬凈含量，但隨時(shí)間的推移存在-對(duì)所有測(cè)試制劑而言-約0.5%-約1。/。的卡泊芬凈輕度降低(數(shù)據(jù)未顯示)。另外，在25。C下儲(chǔ)存時(shí)，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，特別是基本上不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑的組合物，諸如組合物4。正如在實(shí)施例6中已經(jīng)討論的，當(dāng)現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)存在額外的緩沖劑對(duì)獲得穩(wěn)定組合物而言是重要的時(shí)，這一發(fā)現(xiàn)令人意外。實(shí)施例8:殘留水的測(cè)定(含水量KF)在凍干后，或在2。C-8°。溫度下，即分別平均在5。C下儲(chǔ)存2、4、8或12周或在25。C下儲(chǔ)存1、2、4、8或12周后即刻分析凍干組合物1-5。通過(guò)K.Fischer的比色技術(shù)，按照USP<921>方法Ic和Ph.Eur.2.5.32測(cè)定殘留水。組合物1-5的殘留7jC值在約0.2%-約2.3%。在25""C下儲(chǔ)存后數(shù)值趨向于較高。一般而言，未預(yù)期測(cè)試樣品的殘留含水量會(huì)對(duì)組合物的質(zhì)量起負(fù)面影響。實(shí)施例9:比濁法濁度單位(NTU)的測(cè)定在凍干后，或在2°C-8。C溫度下，即分別平均在5。C下儲(chǔ)存2、4、8或12周或在25。C下儲(chǔ)存1、2、4、8或12周后即刻分析凍干組合物1-5。通過(guò)添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨后按照Pharm.Eur.第五版，2.2.1章的方法分析溶液澄明度。結(jié)果按照其中所述的比濁法濁度單位(NTU)給出。NTU反映出再溶解溶液中可見(jiàn)的顆粒的量。所有在5。C或25。C下儲(chǔ)存的組合物的NTU值隨時(shí)間的推移均低于3.0，這意味著組合物1-5的再溶解溶液均為澄清的，即這些溶液不含任何視力可見(jiàn)的顆粒。實(shí)施例10:再溶解凍干溶液的pH值測(cè)定在凍干后，或在2°C-8。C溫度下，即分別平均在5。C下儲(chǔ)存2、4、8或12周或在25。C下儲(chǔ)存1、2、4、8或12周后即刻分析凍干組合物1-5。通過(guò)添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨后^f吏用在所關(guān)注pH范圍內(nèi)標(biāo)刻度的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室pH-計(jì)分析pH值；按照公知的電位測(cè)定法原理進(jìn)行測(cè)定。在5。C下儲(chǔ)存過(guò)程中測(cè)試制劑的pH值均在6.5-6.7，但組合物3的pH值為6.9-7。當(dāng)在25。C下儲(chǔ)存時(shí)，測(cè)試制劑的pH值在6.2-約6.6-又除外組合物3，其中pH值在6.9-約7.2。這意味著本發(fā)明的大部分組合物的pH值均與常規(guī)組合物1的那些相差無(wú)幾。實(shí)施例11:低于可見(jiàn)的顆粒的測(cè)定在凍干后，即在"O周"時(shí)，或在2。C-8。C溫度下，即平均在5。C下儲(chǔ)存2、4、8或12周后即刻分析凍干組合物l-5。通過(guò)添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨后分析低于可見(jiàn)的顆粒，其中按照USP27，<788>"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"測(cè)定顆粒數(shù)量。就組合物1-4而言，收集相當(dāng)于31.5ml總體積的三小瓶用于一次測(cè)定。就組合物5而言，按照USP27,<788>"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"和Pharm.Eur.第五版，2.9.19"光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"的方法收集10個(gè)小瓶。為了測(cè)定低于可見(jiàn)的顆粒，是否收集3或IO個(gè)小瓶用于單一測(cè)定看起來(lái)并不關(guān)鍵。圖3和4顯示與組合物l-5相比，每個(gè)小瓶分別具有>10nm和〉25nm大小的低于可見(jiàn)的顆粒的數(shù)量。圖3和4清楚地表明基本上不含任何額外pH調(diào)節(jié)劑的組合物4與所有其它組合物，包括常規(guī)組合物1相比，在儲(chǔ)存過(guò)程中令人意外地表現(xiàn)出每個(gè)小瓶具有>10jLim和〉25iam大小的低于可見(jiàn)的顆粒的數(shù)量明顯較低-除外4周后測(cè)定的值，最可能的原因在于測(cè)量假象的異常值所致。此外，當(dāng)在25。C下儲(chǔ)存12周時(shí)，與常規(guī)組合物l相比，組合物4顯示出明顯較少的每個(gè)小瓶具有>10lim或〉25Jim的低于可見(jiàn)的顆粒(數(shù)據(jù)未顯示)。甚至更令人意外的是，組合物4與包含已知顆粒形成抑制劑EDTA的公知組合物相比也顯示出明顯較少的低于可見(jiàn)的顆粒。包含額外量的pH調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明組合物的組合物2和3的結(jié)果顯示彼此之間以及還在儲(chǔ)存過(guò)程之間的變異性，正如從圖3和4中看出的。圖4顯示組合物2和3在與常規(guī)組合物1相比時(shí)具有>25JJm大小/小瓶的低于可見(jiàn)的顆粒較少。具有>10pm/小瓶的大小的低于可見(jiàn)的顆粒的數(shù)量看起來(lái)基本上與對(duì)組合物1觀(guān)察到的那些相差無(wú)幾。當(dāng)在25。C下儲(chǔ)存12周時(shí)，與常規(guī)組合物l相比，組合物2和3顯示出較少的每個(gè)小瓶具有>10jam或>25jam的低于可見(jiàn)的顆粒(數(shù)據(jù)未顯示)。實(shí)施例12:降解產(chǎn)物CAF-42的測(cè)定在凍干后，即在"0周"時(shí)，或在2。C-8。C溫度下，即平均在5。C下儲(chǔ)存12周后即刻分析凍干組合物1-4。通過(guò)添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨后按照如實(shí)施例6中所述的反相HPLC分析存在的CAF-42-在從卡泊芬凈分子中脫落乙二胺時(shí)形成的主要的卡泊芬凈降解產(chǎn)物。通過(guò)HPLC,通過(guò)RRT(相對(duì)保留時(shí)間)1.98時(shí)的峰積分，應(yīng)用如實(shí)施例6中所述的色譜參數(shù)測(cè)定€八卩-42。將定量限定義為<0.1%。將CAF-42表示為按。/。計(jì)的相對(duì)峰面積，通過(guò)計(jì)算在RRT1.98時(shí)的峰面積與所有峰的峰面積總和之比確定，其中峰面積>=0.1%。下表5中顯示作為儲(chǔ)存過(guò)程中測(cè)定的降解產(chǎn)物CAF-42的量。表5:<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表5表明組合物4特別明顯地顯示出低于常規(guī)卡泊芬凈組合物，諸如組合物1的CAF-42-卡泊芬凈的主要降解產(chǎn)物的形成-兩者均在2-8。C下和在25。C下儲(chǔ)存12周。在25。C下儲(chǔ)存12周被美國(guó)注冊(cè)當(dāng)局視為適合于測(cè)試提交以獲得這類(lèi)當(dāng)局銷(xiāo)售批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品的藥物穩(wěn)定性的強(qiáng)制性條件。因此，不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑，諸如例如乙酸的組合物4在與常規(guī)組合物諸如組合物1，例如如EP0904098Bl中所述-在儲(chǔ)存過(guò)程中也維持較好的穩(wěn)定性-在降解產(chǎn)物CAF-42形成較少方面表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性。正如實(shí)施例6中已經(jīng)討論的，這一發(fā)現(xiàn)就EP0904098Bl而言令人意外，該文獻(xiàn)中教導(dǎo)存在額外的乙酸鹽緩沖劑為獲得更穩(wěn)定、同時(shí)生成較少不需要的降解產(chǎn)物的卡泊芬凈制劑所必不可少的。實(shí)施例13:雜質(zhì)CAF-二聚體1的測(cè)定在凍干后，即在"0周"時(shí)，或在2。C-8。C溫度下，即平均在5。C下儲(chǔ)存12周后即刻分析凍干組合物1-4。通過(guò)添加10.5ml超純水再溶解組合物且隨后按照如實(shí)施例6中所述的反相HPLC分析存在的雜質(zhì)CAF-二聚體1-可以在儲(chǔ)存過(guò)程中在卡泊芬凈組合物中形成的量。通過(guò)RRT(相對(duì)保留時(shí)間)2.41應(yīng)用如實(shí)施例6中所述的色i普參數(shù)測(cè)定CAF-二聚體1。將定量限定義為<0.1%。將CAF-二聚體1表示為按％計(jì)的相對(duì)峰面積，通過(guò)計(jì)算在RRT2.41時(shí)的峰面積與所有峰的峰面積總和之比確定，其中峰面積>=0.1%。下表6顯示在儲(chǔ)存過(guò)程中測(cè)定的雜質(zhì)CAF-二聚體1的量。表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表6表明組合物4顯著地顯示出低于常規(guī)卡泊芬凈組合物，諸如組合物1的雜質(zhì)CAF-二聚體2形成-兩者均在2-8""C下和在25。C下儲(chǔ)存12周時(shí)。因此，不含4壬何額外的pH調(diào)節(jié)劑，諸如例如乙酸的組合物4在與包含額外的乙酸鹽緩沖劑的常規(guī)卡泊芬凈制劑，諸如組合物1-在儲(chǔ)存過(guò)程中也維持了較高純度-相比時(shí)-在雜質(zhì)CAF-二聚體1形成較少方面表現(xiàn)出較高的純度。實(shí)施例14:包含卡泊芬凈且不含任何額外pH調(diào)節(jié)劑的組合物6的制備表7:<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>通過(guò)按照實(shí)施例4以200ml的批量大小溶解甘露糖醇和蔗糖制備組合物6的液體制劑。隨后加入42mg/ml卡泊芬凈堿，即46.6mg/ml二乙酸卡泊芬凈，并且不再調(diào)節(jié)pH值。用7jC調(diào)整體積，即達(dá)到最終體積為200ml，由此獲得pH值為5.96，與實(shí)施例1類(lèi)似地過(guò)濾該溶液，灌裝入小瓶并且凍干小瓶。與實(shí)施例1相反，將1.75ml溶液灌裝入小瓶。按照實(shí)施例1類(lèi)似的方式通過(guò)添加10.5ml超純水再溶解和/或稀釋凍干組合物6而得到卡泊芬凈的7.0mg/ml的終濃度。實(shí)施例15:包含卡泊芬凈且含一種額外pH調(diào)節(jié)劑即乙酸的組合物7的制備:表8:<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>按照實(shí)施例1通過(guò)溶解甘露糖醇和蔗糖制備具有40ml批大小的組合物7的液體制劑。隨后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于42mg/ml卡泊芬凈堿，pH值測(cè)定為5.68，并且使用l.25N乙酸調(diào)節(jié)至pH5.0。就組合物7而言，加入0.82mg/ml乙酸(基于液體制劑的最終體積計(jì)算)，相當(dāng)于I3."mmol/l額外乙酸的最終摩爾濃度或額外乙酸與卡泊芬凈的摩爾比為0.179。在用水調(diào)整體積后，即達(dá)到最終體積為40ml，獲得5.00的pH值。與實(shí)施例1類(lèi)似地過(guò)濾該溶液，灌裝入小瓶并且凍干產(chǎn)物。與實(shí)施例1類(lèi)似地再溶解和/或稀釋凍干組合物7。分別通過(guò)實(shí)施例8、9、10、11和12中所述的那些方法獲得下列分析結(jié)果，其中在凍千后直接測(cè)定殘留的水并且在再溶解凍干產(chǎn)物后直接測(cè)定NTU、pH、低于可見(jiàn)的顆粒和CAF-42:殘留水(KF):0.6%NTU:0.1pH:5.6低于可見(jiàn)的顆粒>10jim:143/小瓶低于可見(jiàn)的顆粒>25nm:12/小瓶經(jīng)測(cè)定CAF-42為0.15%;未檢測(cè)到額外的降解產(chǎn)物20.1%。實(shí)施例16:包含卡泊芬凈且不含任何額外pH調(diào)節(jié)劑，即乙^/氫氧化鈉的組合物8的制備表9:<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>按照實(shí)施例1通過(guò)溶解甘露糖醇和蔗糖制備具有40ml批大小的組合物8的液體制劑。隨后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于42mg/ml卡泊芬凈堿。pH值測(cè)定為5.68，并且使用氫氧化鈉/乙酸調(diào)節(jié)至pH7.0。在用水調(diào)整體積后，即達(dá)到最終體積為40ml,獲得6.84的pH值。與實(shí)施例1類(lèi)似地過(guò)濾該溶液，灌裝入小瓶并且凍干產(chǎn)物。與實(shí)施例1類(lèi)似地再溶解和/或稀釋凍干組合物8。分別通過(guò)實(shí)施例8、9、10、11和12中所述的那些方法獲得下列分析結(jié)果，其中在凍干后直接測(cè)定殘留的水并且在再溶解凍干產(chǎn)物后直接測(cè)定NTU、pH、4氐于可見(jiàn)的顆豐立和CAF-42:殘留水(KF):0.67%NTU:0.2pH:6.7低于可見(jiàn)的顆粒>10jam:338/小瓶低于可見(jiàn)的顆粒>25jam:19/小瓶經(jīng)測(cè)定CAF-42為0.26%;未檢測(cè)到額外的降解產(chǎn)物^0.1%。實(shí)施例17:通過(guò)制備型HPLC制備二丙酸卡泊芬凈將二乙酸卡泊芬凈(3.5g)溶于甲醇(50ml)和水(250ml)并且通過(guò)制備型HPLC，使用反相C-8柱和作為購(gòu)自YMCEuropeGmbH的C-8吸附劑進(jìn)行純化。使用包含約0.25%丙酸的22乙腈/78水(v/v)混合物洗脫產(chǎn)物，其中％為重量百分比。收集富含級(jí)分并且凍干至得到卡泊芬凈丙酸加合物(3.7g)，為無(wú)定形白色固體。在25。C下將凍干物(3.7g)溶于乙醇(33,3ml)和水(3.7ml)。通過(guò)過(guò)濾除去未溶解的物質(zhì)。將丙酸(224JLU)加入到濾液中。隨后在30分鐘內(nèi)加入乙酸乙酯(44.4ml)，并且將該混合物在25。C下攪拌至結(jié)晶發(fā)生，且隨后再攪拌約1小時(shí)。在4小時(shí)過(guò)程中再加入部分乙酸乙酯(29.6ml)并且將結(jié)晶混懸液放置1小時(shí)。過(guò)濾出結(jié)晶固體并且用乙醇/水/乙酸乙酯(18ml/2.2ml/40ml)混合物洗滌。在環(huán)境溫度下和真空中干燥濕餅狀物而得到2.5g的二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶。測(cè)定卡泊芬凈82.6。/o(HPLC，以游離堿計(jì)算)含水量5.5%(按照KarlFischer的方法，庫(kù)侖計(jì)恒溫器/110。C)丙酸10.5%(HPLC)獲得產(chǎn)物的XRPD圖如圖5中所示。JH-NMR數(shù)據(jù)和13C-NMR數(shù)據(jù)如表10中所示。方法按照公知方法，通過(guò)應(yīng)用下列條件對(duì)卡泊芬凈進(jìn)行HPLC測(cè)定:柱YMC-PackODS畫(huà)AQ，S-3|am，12nm,150x4.6mm，流速1.6ml，柱溫25。C，波長(zhǎng)210nm，洗脫液A:40mM^J^磺酸洗脫液B:40mM在7jC/乙腈/甲醇-250/550/30(w/w/w)中的氨基磺酸梯度時(shí)間lminj01335%B404696丙酸的HPLC測(cè)定柱AquasilC18，5jam，100A(埃氏單位)，250x4.6mm，流速1.0ml/min,柱溫40。C，波長(zhǎng)220腿洗脫液A:10mMM磺酸洗脫'液B:乙腈梯度時(shí)間[minj010151821%B0070700乙醇2.46%氣相色譜法，柱DB-WAX，30mx0,53mmID,1.0pm層，流速2.5mlHe/min,檢測(cè)器FID250°C，進(jìn)樣器200°C，液上空間采樣器。溫度程序:時(shí)間[min062123溫度rc606016022061在下列條件下測(cè)定X-射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖設(shè)備X-射線(xiàn)粉末衍射儀D-8(AXS-BRUKER),0-0-測(cè)角計(jì)，樣品轉(zhuǎn)換器，靶銅，Kotl+Ka2波長(zhǎng)0.15406nm，平行束流光學(xué)(接受索勒-狹縫0.07mm),能量-發(fā)散計(jì)數(shù)器，標(biāo)準(zhǔn)樣品儲(chǔ)存器。數(shù)據(jù)收集40kV，40mA，連續(xù)掃描2-40度0/20，步長(zhǎng)0.01，計(jì)數(shù)時(shí)間2秒；環(huán)境條件(20。C士5。C，和30%-60%濕度)。實(shí)施例18:二丙酸卡泊芬凈通過(guò)卡泊芬凈堿的制備將二乙酸卡泊芬凈(5.0g)溶于水(400ml)。通過(guò)緩慢添加1NNaOH將該溶液的pH值謹(jǐn)慎調(diào)節(jié)至9.0。將所得混懸液攪拌30分鐘，然后過(guò)濾。用水充分洗滌濾餅。將濕產(chǎn)物溶于含丙酸(616yl)的乙醇(36.0ml)。用活性炭(0.5g)處理該溶液并且過(guò)濾。在30分鐘內(nèi)向?yàn)V液中加入乙酸乙酯(60ml)，隨后種晶并且在25。C下攪拌1小時(shí)。在4小時(shí)過(guò)程中再加入部分乙酸乙酯(40ml)并且將結(jié)晶混懸液》文置1小時(shí)。過(guò)濾出固體并且在環(huán)境溫度下和真空中干燥，得到3.4g二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶。實(shí)施例19:通過(guò)制備型HPLC制備二丙酸卡泊芬凈按照引入本文作為參考的國(guó)際申請(qǐng)WO2007/057141Al的實(shí)施例7和實(shí)施例9制備如本文所述的式IIIa的化合物。式llla的化合物相當(dāng)于WO2007/057141Al中式Via的化合物。將1g式IHa的化合物溶于2-丙醇(24ml)和水(4ml)的混合物。加入丙酸(4，4ml)和25。/o氨水(2.2g),得到具有約6.5的pH值的溶液。在添加5%Rh/Al2O3(100mg)后，將該混合物在30。C下和氫氣環(huán)境中和大氣壓下劇烈攪拌至保留0.5。/。以下的原料。過(guò)濾出催化劑并且將濾液與活性炭(IOOmg)—起攪拌。過(guò)濾混懸液并且蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于甲醇(12.5ml)和水(62.5ml)并且通過(guò)制備型HPLC，使用購(gòu)自YMCEuropeGmbH的反相C-8柱純化。用包含約0.25%丙酸的22乙腈/78水(v/v)混合物洗脫產(chǎn)物，其中％為重量百分比。收集富含級(jí)分并且凍干至得到卡泊芬凈丙酸加合物(0.8g),為無(wú)定形白色固體。如實(shí)施例17中所述使凍干物結(jié)晶、分離并且干燥而得到0.55g二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶。實(shí)施例20:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備液體組合物的組》二丙酸卡泊芬凈47.7mg/ml相當(dāng)?shù)目ú捶覂?2mg/ml甘露糖醇20mg/ml30mg/ml!丙酸卜1.85mg/ml氫氧化鈉適量至pH6.0注射用水加至l.OOml通過(guò)下列步驟制備液體組合物將甘露糖醇和蔗糖溶于水而分別得到具有40mg/ml和60mg/ml濃度的溶液，將5ml獲得的混合物加入到玻璃燒杯中，加入120|iI的154.2mg/ml丙酸而得到pH為3.21并且通過(guò)添加10M11NNaOH將pH調(diào)節(jié)至3.64。加入如實(shí)施例17中所述制備的533.3mg二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶(測(cè)定為78.6%)而得到終濃度，相當(dāng)于42mg/ml以堿計(jì)算的卡泊芬凈。在溶解二丙酸卡泊芬凈后，獲得pH為5.08，通過(guò)添加60p11NNaOH調(diào)節(jié)至6.0。將該溶液轉(zhuǎn)入10ml容量瓶并且灌注水至最終體積為10ml;最終溶液在環(huán)境溫度下具有的密度為1.02396g/ml，通過(guò)對(duì)容量瓶進(jìn)行重量分析稱(chēng)重測(cè)定。將476jil該溶液轉(zhuǎn)入購(gòu)自ISOGmbH,BadKonigshofen,Germany的具有EppendorfMultipette頂?shù)?R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6DTM冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器進(jìn)行冷凍干燥。簡(jiǎn)言之，如下進(jìn)行冷凍干燥將玻璃小瓶在5。C下儲(chǔ)存60分鐘。使溫度在200780034990.9說(shuō)明書(shū)第60/66頁(yè)50分鐘內(nèi)從+5。C降至-45°C。將溫度保持在-45。C下150分鐘并且通過(guò)施加0.04mbar真空開(kāi)始初步干燥。使溫度在5分鐘內(nèi)升至-40。C。通過(guò)保持溫度在-40。C和真空在0.04mbar960分鐘進(jìn)行初步干燥。為了進(jìn)4亍第二次干燥，使真空降至0.011mbar。使溫度以1K/min的速率直線(xiàn)上升至十15°C。在+15。C下、0.011mbar真空下和3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行第二次干燥。每個(gè)凍千小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于20mg卡泊芬凈堿，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖和0.88mg丙酸。通過(guò)添加4.0ml超純水進(jìn)行再溶解，得到具有5.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約1.30%量的總雜質(zhì)(如通過(guò)如下所述的HPLC測(cè)定)的再溶解溶液。超純水為獲自超純7K純化系統(tǒng)，例如帶有UV-燈和超濾的MilliporeGradientA10的水。超純水具有與USP和Ph.Eur.的注射用7JC相差無(wú)幾的特性。再溶解溶液的pH為6.4。低于可見(jiàn)的顆粒>10ym:3卯個(gè)/小瓶；低于可見(jiàn)的顆粒>25|im:18個(gè)/小瓶(按照USP27，<788>中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"確定低于可見(jiàn)的顆粒；用4ml水各自再溶解3個(gè)小瓶，將獲得的溶液轉(zhuǎn)入FalconTM管并且注入不含顆粒的水至約30ml)?？傠s質(zhì)的HPLC法測(cè)定按照反相HPLC法，使用UV檢測(cè)器(流動(dòng)相A:將0.61g氨基磺酸溶于767.5g水和182.8g乙腈；流動(dòng)相B:將0.15g^J^磺酸溶于250g水和589.5g乙腈)；溶劑^J^磺i^/水/乙腈0.61g/930ml/70ml;柱，150x4.6mmII);固定相SilicaRP-18,例如SymmetryCI8，3.5pm，100A(埃氏單位)一購(gòu)自WatersCorporation,Massachusetts,USA;梯度洗脫；；危速1.5ml/min;溫度25。C;在210nm下UV-檢測(cè)。將定量限定義為<0.1%。使用卡泊芬凈參比溶液評(píng)價(jià)在涉及卡泊芬凈相關(guān)物質(zhì)的測(cè)試溶液中的所有峰o實(shí)施例21:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>通過(guò)下列步驟制備液體組合物將甘露糖醇和蔗糖溶于水而分別得到具有40mg/ml和60mg/ml濃度的溶液，將5ml獲得的混合物加入到玻璃燒杯中并且加入如實(shí)施例17中所述制備的533.5mg二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶(測(cè)定為78.6。/。)而得到終濃度，相當(dāng)于42mg/ml以堿計(jì)算的卡泊芬凈。二丙酸卡泊芬凈在約3分鐘內(nèi)溶解，獲得6.99的pH值。通過(guò)添加25ml1.25N丙酸溶液將pH值調(diào)節(jié)至6.0。給獲得的溶液灌注水至10ml。將476n1該溶液轉(zhuǎn)入購(gòu)自ISOGmbH,BadKonigshofen,Germany的具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D預(yù)冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器并且使用如實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行冷凍干燥。每個(gè)冷凍小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于20mg卡泊芬凈堿，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖和0.1102mg丙酸。通過(guò)添加4.0ml超純7jC進(jìn)行再溶解，產(chǎn)生具有5.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約0.65%量的總雜質(zhì)(如實(shí)施例20中所述的HPLC)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.2。低于可見(jiàn)的顆粒>10iLim:226個(gè)/小瓶；低于可見(jiàn)的顆粒>25ym:5個(gè)/小瓶(按照USP29，<788〉中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"確定低于可見(jiàn)的顆粒；如實(shí)施例20中所迷)。凍干產(chǎn)物的XRPD圖如圖6中所示；如實(shí)施例17中所述測(cè)定XRPD圖。實(shí)施例22:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備液體組合物的組分二丙酸卡泊芬凈47.7mg/ml相當(dāng)?shù)目ú捶覂?2mg/ml甘露糖醇20mg/ml絲30mg/ml注射用水加至1.00ml通過(guò)下列步驟制備液體組合物將甘露糖醇和蔗糖溶于水而分別得到具有40mg/ml和60mg/ml濃度的溶液，將5ml獲得的混合物加入到玻璃燒杯中并且加入如實(shí)施例17中所述制備的533.5mg二丙酸卡泊芬凈結(jié)晶(測(cè)定為78.6。/。)而得到終濃度，相當(dāng)于42mg/ml以堿計(jì)算的卡泊芬凈。二丙酸卡泊芬凈在約3分鐘內(nèi)溶解，獲得6.99的pH值。給獲得的溶液加入水至最終體積10ml。將476|i1該溶液轉(zhuǎn)入具有EppendorfMultipette的IOR玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D頂冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器并且使用如實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行冷凍干燥。每個(gè)小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于20mg卡泊芬凈堿，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖。通過(guò)添加4.0ml超純水進(jìn)4于再溶解，產(chǎn)生具有5.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約0.95%量的總雜質(zhì)(如實(shí)施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.3。低于可見(jiàn)的顆粒>10iam:315個(gè)/小瓶；低于可見(jiàn)的顆粒〉25lam:8個(gè)/小瓶(按照USP29，<788>中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"確定低于可見(jiàn)的顆粒；如實(shí)施例20中所述)。實(shí)施例23:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備200780034990.9說(shuō)明書(shū)第63/66頁(yè)將如實(shí)施例20中所述制備并且加入水至最終體積為10ml的1.25ml溶液轉(zhuǎn)入具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器并且使用如實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行冷凍干燥。調(diào)整加工時(shí)間以確保完成初步和第二次干燥步驟，即延長(zhǎng)加工步驟至產(chǎn)物溫度達(dá)到儲(chǔ)存溫度。每個(gè)凍干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于52.5mg卡泊芬凈堿，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖和2.31mg丙酸。通過(guò)添加10.5ml超純水進(jìn)行再溶解，產(chǎn)生具有5.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約1.1%量的總雜質(zhì)(如實(shí)施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.4。低于可見(jiàn)的顆粒>10jam:512個(gè)/小瓶；低于可見(jiàn)的顆粒>25pm:16個(gè)/小瓶(按照USP29,<788>中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)，，確定低于可見(jiàn)的顆粒；如實(shí)施例20中所述)；使用10.5ml水各自再溶解3個(gè)小瓶，將獲得的溶液轉(zhuǎn)入Fal固TM管)。實(shí)施例24:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備將如實(shí)施例20中所述制備并且加入水至最終體積為10ml的1.75ml溶液轉(zhuǎn)入具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器并且使用如實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行冷凍干燥。調(diào)整加工時(shí)間以確保完成初步和第二次干燥步驟，即延長(zhǎng)加工步驟至產(chǎn)物溫度達(dá)到儲(chǔ)存溫度。每個(gè)凍干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于73.5mg卡泊芬凈堿，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖和3.24mg丙酸。通過(guò)添加10.5ml超純水進(jìn)行再溶解，產(chǎn)生具有7.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約1.0%量的總雜質(zhì)(如實(shí)施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.5。低于可見(jiàn)的顆粒>10jam:485個(gè)/小瓶；低于可見(jiàn)的顆粒>25Mm:12個(gè)/小瓶(按照USP29,<788>中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)，，測(cè)定確定低于可見(jiàn)的顆粒；如實(shí)施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個(gè)小瓶，將獲得的溶液轉(zhuǎn)入FalconTM管)。實(shí)施例25:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備將如實(shí)施例21中所述制備并且加入水至最終體積為10ml的1.25ml溶液轉(zhuǎn)入具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器并且使用如實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行冷凍干燥。調(diào)整加工時(shí)間以確保完成初步和第二次干燥步驟，即延長(zhǎng)加工步驟至產(chǎn)物溫度達(dá)到儲(chǔ)存溫度。每個(gè)凍干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于52.5mg卡泊芬凈堿，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖和0.29mg丙酸。通過(guò)添加10.5ml超純水進(jìn)行再溶解，產(chǎn)生具有5.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約1.1%量的總雜質(zhì)(如實(shí)施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.4。低于可見(jiàn)的顆粒>10jam:512個(gè)/小瓶；低于可見(jiàn)的顆粒>25pm:16個(gè)/小瓶(按照USP29，<788>中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)，，確定低于可見(jiàn)的顆粒；如實(shí)施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個(gè)小瓶，將獲得的溶液轉(zhuǎn)入FalconTM管)。實(shí)施例26:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備將如實(shí)施例21中所述制備并且加入水至最終體積為10ml的1.75ml溶液轉(zhuǎn)入具有EppendorfMultipetteTM的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小M部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器并且應(yīng)用如實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行冷凍干燥。調(diào)整加工時(shí)間以確保完成初步和第二次干燥步驟，即延長(zhǎng)加工步驟至產(chǎn)物溫度達(dá)到儲(chǔ)存溫度。每個(gè)凍干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于73.5mg卡泊芬凈堿，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖和0.40mg丙酸。通過(guò)添加10.5ml超純水進(jìn)行再溶解，產(chǎn)生具有7.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約1.2%量的總雜質(zhì)(如實(shí)施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.4。低于可見(jiàn)的顆粒>10jam:615個(gè)/小瓶；低于可見(jiàn)的顆粒>25pm:21個(gè)/小瓶(按照USP29,<788>中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"確定低于可見(jiàn)的顆粒；如實(shí)施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個(gè)小瓶，將獲得的溶液轉(zhuǎn)入Falcon頂管)。實(shí)施例27:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備將如實(shí)施例22中所述制備并且加入水至最終體積為10ml的1.25ml溶液轉(zhuǎn)入具有EppendorfMultipette頂?shù)?0R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物，其中使用作為ChristEpsilon2-6D冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器并且使用如實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行冷凍干燥。調(diào)整加工時(shí)間以確保完成初步和第二次干燥步驟，即延長(zhǎng)加工步驟至產(chǎn)物溫度達(dá)到儲(chǔ)存溫度。每個(gè)凍干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于52.5mg卡泊芬凈堿，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖。通過(guò)添加10.5ml超純水進(jìn)行再溶解，產(chǎn)生具有5.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約1.3%量的總雜質(zhì)(如實(shí)施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.5。低于可見(jiàn)的顆粒>10"m:395個(gè)/小瓶;低于可見(jiàn)的顆粒>2513個(gè)/小瓶(按照USP29，<788>中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"確定低于可見(jiàn)的顆粒；如實(shí)施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個(gè)小瓶，將獲得的溶液轉(zhuǎn)入Falcoii頂管)。實(shí)施例28:包含二丙酸卡泊芬凈的藥物組合物的制備將如實(shí)施例22中所述制備并且加入水至最終體積為10ml的1.75ml溶液轉(zhuǎn)入具有EppendorfMultipette很的10R玻璃小瓶。將小瓶部分塞緊并且凍干至在小瓶底部形成餅狀物，其中j吏用作為ChristEpsilon2-6D冷凍干燥器商購(gòu)的冷凍干燥器并且使用如實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行冷凍干燥。調(diào)整加工時(shí)間以確保完成初步和第二次干燥步驟，即延長(zhǎng)加工步驟至產(chǎn)物溫度達(dá)到儲(chǔ)存溫度。每個(gè)凍干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬凈，相當(dāng)于73.5mg卡泊芬凈堿，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖。通過(guò)添加10.5ml超純水進(jìn)行再溶解，產(chǎn)生具有7.0mg/ml卡泊芬凈終濃度并且表現(xiàn)出高純度，即約0.9%量的總雜質(zhì)(如實(shí)施例20中所述的HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH為6.4。低于可見(jiàn)的顆粒>10ym:587個(gè)/小瓶；低于可見(jiàn)的顆粒>25jum:23個(gè)/小瓶(按照USP29，<788>中"注射劑中的顆粒光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)"確定低于可見(jiàn)的顆粒；如實(shí)施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3個(gè)小瓶，將獲得的溶液轉(zhuǎn)入FalconTM管)。權(quán)利要求1.)藥物組合物，其包含a)卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽；b)額外的pH調(diào)節(jié)劑，其用量低于0.3摩爾當(dāng)量的所述卡泊芬凈鹽；和c)有效形成凍干餅狀物的藥學(xué)可接受量的賦形劑，優(yōu)選填充劑。2.)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽為與有機(jī)酸的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸選自乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、乳酸、谷氨酸或樸酸。3.)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述的卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽為二乙酸卡泊芬凈。4.)權(quán)利要求1-3中任意項(xiàng)所述的藥物組合物，其中卡泊芬凈鹽與額外的pH調(diào)節(jié)劑的摩爾比大于4:1，特別是大于10:1。5.)權(quán)利要求1-4中任意項(xiàng)的藥物組合物，其中額外的pH調(diào)節(jié)劑為乙酸。6.)任意上述;)5L利要求的藥物組合物，其中所述的填充劑由一種或多種填充劑組成。7.)權(quán)利要求7的組合物，其中所述的填充劑為甘露糖醇、蔗糖或其組合。8.)任意上述權(quán)利要求的藥物組合物，其包含a)以卡泊芬凈堿計(jì)算的約0.1mg/ml-約500mg/ml，優(yōu)選約20mg/ml-約60mg/ml的卡泊芬凈，b)藥學(xué)可接受量的pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選乙酸，其可有效提供約5-約7，優(yōu)選約5.5-約6.5的pH值，c)約10mg/ml-約200mg/ml，優(yōu)選約40mg/ml-約60mg/ml的為填充劑的賦形劑，優(yōu)選填充糖類(lèi)的混合物，其可有效形成凍干餅狀物，和水。9.)權(quán)利要求8的藥物組合物，其包含a)以卡泊芬凈堿計(jì)算的約42mg/ml卡泊芬凈，相當(dāng)于46.6mg的二乙酸卡泊芬凈，b)藥學(xué)可接受量的pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選乙酸，其可有效提供約6.0的pH值，c)約50mg/ml的填充劑，其為約20mg/ml甘露糖醇與約30mg/ml蔗糖的混合物，和水。10.)任意上述權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述的組合物基本上不含任何額外的pH調(diào)節(jié)劑。11.)任意上述權(quán)利要求的藥物組合物，具有約5-約7，優(yōu)選約5.5-約6.5，更優(yōu)選約6.0的pH值。12.)可通過(guò)凍干任意上述權(quán)利要求所述藥物組合物獲得并且適合于再溶解成用于腸胃外、優(yōu)選靜脈內(nèi)施用的液體組合物的凍干粉。13.)可通過(guò)使用如下液體再溶解權(quán)利要求12所述凍千粉獲得的藥物組合物水溶液，優(yōu)選蒸餾水和/或無(wú)菌注射用水，任選包含對(duì)羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯曱酸丙酯和/或0.9%芐醇的抑菌水，或生理鹽水，例如0.9%氯化鈉溶液，或0.45%或0.225%氯化鈉溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。14.)權(quán)利要求13的藥物組合物，具有約5-約8，優(yōu)選約6.0-約7.5的pH值。15.)任意上述;|=又利要求的藥物組合物，其為穩(wěn)定的制劑。16.)根據(jù)權(quán)利要求13-15中任意項(xiàng)的藥物制劑，其顯示出低于可見(jiàn)顆粒的數(shù)量減少。17.)權(quán)利要求16的藥物組合物，具有少于500，優(yōu)選少于300低于可見(jiàn)的顆粒/小瓶，這些顆粒具有大于10Mm的大小，這些顆粒的數(shù)量按照USP27，<788>"注射劑的顆粒"通過(guò)光阻顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn)確定。18.)任意上述權(quán)利要求所述的組合物在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人中由假絲酵母屬物種(Candidasp.)和/或曲霉屬物種(Aspergillussp.)和/或杰氏肺嚢蟲(chóng)(Pneumocystisjiroveci)導(dǎo)致的真菌感染或病癥的藥物、優(yōu)選靜脈內(nèi)用的藥物中的用途。19.)制備包含卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟1)將填充劑或填充劑的組合物溶于水，2)向步驟l)中獲得的溶液中加入卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽并且將其溶解，3)以低于0.3摩爾當(dāng)量所述卡泊芬凈鹽的用量加入額外的pH調(diào)節(jié)劑，4)過(guò)濾步驟3)中獲得的溶液，5)冷凍步驟4)中獲得的溶液，和6)凍干冷凍的溶液。20.)權(quán)利要求19的方法，其不包括步驟3)。21.)可通過(guò)權(quán)利要求19或20的方法獲得的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及包含作為用于預(yù)防和/或治療真菌感染的活性組分的卡泊芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。所述的組合物還包括特定的填充劑和少量pH調(diào)節(jié)劑或不含pH調(diào)節(jié)劑，并且可以為液體或固體形式，例如可以為凍干組合物。所述的組合物顯示出良好的穩(wěn)定性和從凍干產(chǎn)品再溶解形成的溶液中減少量的低于可見(jiàn)的顆粒物質(zhì)。文檔編號(hào)A61P31/10GK101516387SQ200780034990公開(kāi)日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年7月24日優(yōu)先權(quán)日2006年7月26日發(fā)明者A·施馬爾達(dá),C·韋爾茨,G·斯蒂鮑爾,H·延內(nèi)魏因,I·馬赫爾,J·盧德謝爾申請(qǐng)人:桑多斯股份公司