專利名稱：：桉樹提取物、其制備方法和其治療性用途的制作方法桉樹提取物、其制備方法和其治療性用途本發(fā)明涉及桉樹提取物在制備藥物或食品補(bǔ)充劑中的用途，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防由于下列神經(jīng)介質(zhì)(neurom6cHateur)重才聶取的素^L而引起的疾患(affections)或病理學(xué)狀態(tài)(pathologies):多巴胺、5-羥色胺和/或去甲腎上腺素。優(yōu)選地，所述提取物富含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式(I)其中，R1與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C-CH2,基團(tuán)OH、'OHC，或\QH，和IU表示異丁基，a-異丁基或p-異丁基。本發(fā)明還涉及至少一種上述式(I)的化合物在制備藥物或食品補(bǔ)充劑中的用途，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防由于所述神經(jīng)介質(zhì)重?cái)z取的紊亂而引起的疾患或病理學(xué)狀態(tài)。存在許多種桉樹物種(超過600種)，其中大部分原產(chǎn)于澳大利亞和塔斯馬尼亞，少數(shù)原產(chǎn)于新幾內(nèi)亞和馬來西亞東部。桉樹屬于桃金娘科，它們的名稱來源在于它們的花的特征性的形狀。這是因?yàn)椋瑔卧~"桉樹(Eucalyptus)"是指"良好覆蓋的，，，暗指戴在花的雄蕊之上的蓋(由融合的花瓣形成)。桉樹通常是漂亮而巨大的樹木，其在它們的原產(chǎn)國家可達(dá)到80至100米高，在更溫和的氣候中達(dá)到3至20米。它們的光滑樹皮以蒼白色至淺灰色的長條脫落。一般地，它們的特征在于葉的二態(tài)性。在藍(lán)桉(^/ca7/j^"sg/o6"/"sLabili)的情況下，未成熟的葉是橢圓-長方形的、淡灰綠色的、帶藍(lán)邊的、環(huán)抱的且無柄的，而成熟的葉是鐮形的、灰綠色的、下垂的、具有扭曲的葉柄且重直取向(兩個(gè)面相等)?；ㄑ坑伤慕清F形的花萼形成，所述花萼被蓋所覆蓋，所述蓋在開花過程中升高以暴露許多具有長的白色花絲和黃色花藥的雄蕊。果實(shí)是包含黑色或淡褐色種子的直徑為2至2.5cm的蒴果。在植物藥療法中，在歐洲藥典中主要使用三個(gè)物種藍(lán)桉、多苞葉桉(f.一/Zra"eaR.T.Baker)和谷桉(腸"/一s麗'由7R.T.Baker)。使用最老的樹枝的葉(鐮形的且有葉柄的)、精油和從其中獲得的桉葉油素。常規(guī)地，通過口服和局部途徑來使用桉樹葉以治療呼吸系統(tǒng)疾患(支氣管炎、咽喉炎癥、鼻塞、感冒等)，或者通過敷貼來使用以醫(yī)治傷口、皮膚潰瘍等。由于它們的抗菌、粘液溶解和祛痰活性，桉樹的精油和桉葉油素(或1，8-桉樹腦)被包括在許多用于治療呼吸道疾患的制劑中。精油被用作驅(qū)蟲藥和用于獸醫(yī)學(xué)。迄今為止，桉樹精油的已知的藥理學(xué)性質(zhì)是抗微生物、祛痰和止咳性質(zhì)(WICHTLM.和ANTONR.，1999-/Va/7&sf力^ra/7ew〃^/es-177-179)，抗炎和止喘性質(zhì)(JUERGENS等人，2003-Ant卜inflammatoryactivityof1，8-cineol(eucalyptol)inbronchialasthma:adouble-bindplacebocontrolledtrial-Respir.Med.，97(3)，250-256)，抗糖尿病性質(zhì)(SWANST0N等人，1990-Traditionalplanttreatmentsfordiabetes.Studiesinnormalandstreptozotocindiabeticrats-Diabetologia,33(8)，462-464)，抗組胺性質(zhì)(IKAWATIZ.等人，2001-ScreeningofseveralIndonesianmedicinalplantsfortheirinhibitoryeffectonhistaminereleasefromRBL—2H3cells—/.^Y力/70/Aai7/7aco/.,75(2-3)，248-256)，抗癌性質(zhì)(TAKASAKI等人，2000-Cancerchemopreventiveactivityofeuglobal-GlfromleavesofEucalyptusgrandis-Ca/zcer，155(1):61-65)，抗病毒性質(zhì)(TAKASAKI等人，1990-Structuresofeugl。bal-Gl，-G2andG3fromEucalyptusgrandis,threenewinhibitorsofEpsteinvirusactivation-Chem.Pharm.Bull.38(5)，1444-1446),和抗HIV性質(zhì)(TOHTLM.和ANTONR.，1999-尸/s/^齡a卿〃,s-177-179)。出乎意料地和令人驚訝地，申請人揭示了桉樹提取物在制備藥物或食品補(bǔ)充劑中的用途，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防由于神經(jīng)介質(zhì)重?cái)z取的紊亂而引起的疾患或病理學(xué)狀態(tài)。因此，本發(fā)明的領(lǐng)域?yàn)殍駱涮崛∥?，對于其已觀察到有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并且因此已設(shè)想了新的治療用途。本發(fā)明不涉及這樣的桉樹精油本身，關(guān)于其已記錄了大量的參考書目。有利地，所迷藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防由于神經(jīng)介質(zhì)重?cái)z取的紊亂而引起的病理學(xué)狀態(tài)，所述病理學(xué)狀態(tài)選自-神經(jīng)病學(xué)疾病、疾患或病癥，-精神病學(xué)疾病、疾患或病癥，-與神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)疾病、疾患或病癥相關(guān)的記憶、注意和警醒(vigilance)障礙，-機(jī)能性軀體障礙，-對成癮物質(zhì)的依賴。優(yōu)選地，所述疾患或病理學(xué)狀態(tài)的治療和/或預(yù)防包括抑制神經(jīng)介質(zhì)的重?cái)z取。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"神經(jīng)介質(zhì)"是指多巴胺和/或5-幾色胺和/或去曱腎上腺素。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"桉樹(Eucalyptus)"是指優(yōu)選屬于^^es頂/a亞屬、i"/頂;j力(9邁/rfz;s亞屬和傘房亞屬(Cor/頂6/a)的物種和更特別地下歹寸物種藍(lán)按(fi/ca7/;^i^g/o6w/i^L)、圓葉按(Si/caiipi//Fei"w/e/2faSims)、fi/cs/j77加ira"zo/Y7a/2aL.A.S.Johnson1Blaxel1、大果桉(j^ca///^Hook.)、灰桉(fwcs/7/7&sc//e_reaF.Muel1.exBenth.)、ftfcaAr/7tofl^rr/《oe/"'i1(Blakely)1>丄S.Johnson1LD.Hi11、^c"http://^/e/帥odaBenth.、西方桉(^ca/j77fi/s1occ油/"7/51Endl.)、綠桉(fi/ca///7^Wr/d/sR.T.Baker)、多苞葉桉(細(xì)"/;to;o7^rs"eaR.T.Baker)和谷按(fi/ca/7/^i/ss/z/7力//R.T.Baker)。這些實(shí)例舉例說明了本發(fā)明，然而并不限制其范圍。有利地，桉樹提取物從桉樹的葉、花、果實(shí)、莖或樹千獲得；和優(yōu)選地從桉樹的葉獲得。有利地，根據(jù)本發(fā)明使用的桉樹提取物的特征在于，所述桉樹提取物包含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式。所述式(I)尤其包括大果桉醛(macrocarpal)家族的4種化合物，即一大果桉醛A:(5-((lR)-l-((llS，7R)-7-羥基-3，3，7，ll一四曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-ll-基)-3-甲基丁基)-2，4,6-三羥基C、.CH3苯-l，3-二甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)、0H，和R2表示P-異丁基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>實(shí)驗(yàn)式C28H4。06分子量472g/mol有利地，大果桉醛A在根據(jù)本發(fā)明的桉樹提取物中的質(zhì)量份大于或等于0.1%且嚴(yán)格地小于3%。一大果桉醛B:(5-((lS)-l-((llS，7R)-7-雍基-3，3，7，11-四曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2,4,6-三羥基C'CH3苯-1，3-二甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)、QH，和R2表示a-異丁基。實(shí)驗(yàn)式C2sH』6分子量472g/mo1有利地，大果桉醛B在根椐本發(fā)明的桉樹提取物中的質(zhì)量份大于或等于0.1%且嚴(yán)格地小于3%。-大果桉醛C:(5-((lR)-l-((llS)-3，3，11-三甲基-7-亞甲基三環(huán)(6.3.0.0(2,4))十一烷-ll-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羥基苯-l，3-二曱醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C=CH2，和R2表示0-異丁基。實(shí)驗(yàn)式028^05分子量454g/mo113有利地，大果桉醛C在根據(jù)本發(fā)明的桉樹提取物中的質(zhì)量份大于或等于0.1%且嚴(yán)格地小于3%。-大果桉醛G:(5-(1-(3，3，11-三甲基-7-亞甲基三環(huán)(6.3.0.0(2,4))十一烷-11-基)-3-曱基丁基)-2，4,6-三羥基苯-1,3-二甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C=CH2，和R2表示異丁基。實(shí)驗(yàn)式C28H3805分子量454g/mol有利地，大果桉醛G在根據(jù)本發(fā)明的桉樹提取物中的質(zhì)量份大于或等于0.1%且嚴(yán)格地小于5%。通過始于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)步驟而施行的提取方法來獲得所述桉樹提取物。研碎桉樹(桉屬物種(^ca/j7fi/ssp.))的葉、花、果實(shí)、莖或樹干或者這些部分的混合物，然后用有機(jī)溶劑進(jìn)行提取，所述有機(jī)溶劑可以是烷烴(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷)、醚氧化物Utheroxyde)(四氫呋喃、二喁烷、乙醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、醇(曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、辛醇)、酮(曱基*乙基酮、甲基*異丁基酮)、卣代烴(氯仿、二氯曱烷)或者水和與水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物(例如，水-醇混合物)。以大約1/1至大約1/20的植物/溶劑比進(jìn)行提取，并且可以重復(fù)2至3次。提取溶劑的溫度可以等于或高于環(huán)境溫度，并且可以達(dá)到所使用的溶劑的沸騰溫度。植物與溶劑接觸的時(shí)間為大約30分鐘至大約72小時(shí)。然后，進(jìn)行固-液分離，通過過濾或離心將植物與溶劑分開?？蓪⑺玫降臑V液-或者通過完全蒸發(fā)提取溶劑來直接干燥，從而產(chǎn)生最終的提取物；-或者或多或少進(jìn)行濃縮。在混合的提取溶劑(例如水-醇混合物)的情況下，繼續(xù)進(jìn)行濃縮直至存在的有機(jī)溶劑蒸發(fā)掉。在有機(jī)溶劑的情況下，向所得的濃縮物中加入一定量的水。通過向水相中加入不可混溶的溶劑來進(jìn)行液-液純化步驟，所述不可混溶的溶劑可以是烷烴(例如己烷)、醚氧化物(例如乙醚)、酯(例如乙酸乙酯)、醇(例如丁醇)、酮(例如曱基.乙基酮)或卣代烴(例如氯仿)。進(jìn)行一次、二次或三次液-液提取?？稍谶M(jìn)行所述干燥之前在硫酸鈉上對合并的有才/L相進(jìn)行脫水。將獲得的溶液在環(huán)境溫度至沸騰溫度的溫度下在真空中進(jìn)行濃縮。通過凍干或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的更常規(guī)的方法(霧化、烘箱等)來進(jìn)行最終提取物的干燥。優(yōu)選地，干燥溫度不超過大約60°C。可以通過以大約0.05g至大約1g/100g干提取物的量加入抗氧化劑例如抗壞血酸或檸檬酸來穩(wěn)定提取物。本發(fā)明的十分值得注意的方面在于，由于所述提取物富含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式，因而桉樹提取物的抑制神經(jīng)介質(zhì)重?cái)z取的藥理學(xué)性質(zhì)更加有利。因此，所述桉樹提取物優(yōu)選富含至少一種式(I)的化合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"富含大果桉醛A的桉樹提取物"是指其中大果桉醛A的質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%,優(yōu)選大于或等于3%且小于50%，更優(yōu)選大于或等于3%且小于40%，和更加優(yōu)選大于或等于3%且小于2oy。的桉樹提取物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"富含大果桉醛B的桉樹提取物"是指其中15大果桉醛B的質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%，優(yōu)選大于或等于3%且小于50%,更優(yōu)選大于或等于3%且小于40%，和更加優(yōu)選大于或等于3%且小于20%的桉樹提取物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"富含大果桉醛C的桉樹提取物"是指其中大果桉醛C的質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%,優(yōu)選大于或等于3%且小于50%,更優(yōu)選大于或等于3%且小于40%，和更加優(yōu)選大于或等于3°/且小于20%的桉樹提取物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"富含大果桉醛G的桉樹提取物"是指其中大果桉酪G的質(zhì)量份大于或等于5%且嚴(yán)格小于90%,優(yōu)選大于或等于5%且小于50%,更優(yōu)選大于或等于5%且小于40%,和更加優(yōu)選大于或等于5%且小于20%的桉樹提取物。5-羥色胺重?cái)z取的影響。歸因于其抑制這些神經(jīng)介質(zhì)重?cái)z取的藥理學(xué)性質(zhì)，所述提取物特別可用于制備藥物或食品補(bǔ)充劑，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防許多由于多巴胺和/或5-羥色胺和/或去曱腎上腺素缺乏而導(dǎo)致的疾患或病理學(xué)狀態(tài)?；虿±韺W(xué)狀態(tài)中，作為舉例說明性而非限制性的實(shí)例可適當(dāng)?shù)靥峒跋铝?神經(jīng)病學(xué)疾病、疾患或病癥例如，神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、腦血管意外、顱創(chuàng)傷)、肌萎縮性側(cè)索硬化、老年性癡呆、額顳癡呆("mencesfronto-temporales)、血管性癡呆(d6mencesvasculaires)、偏頭痛、中樞來源的神經(jīng)病性疼痛(douleursneuropathiquesd，originecentrale)j-精神病學(xué)疾病、疾患或病癥例如，抑郁癥(內(nèi)因性、難治性(r6sistante)、反應(yīng)性或醫(yī)源性(iatrog^ie)抑郁癥)、抑郁狀態(tài)、精神分裂癥、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮、應(yīng)激相關(guān)疾病(maladiesli6esaustress)、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征(syndromesdestresspost-traumatiques)、注意缺P各多動(dòng)癥(troublesde1'attentionetdel，hyperactivit"、進(jìn)食障礙(尤其是，食欲過盛、食欲缺乏)、恐怖癥(尤其是，廣場恐怖癥)、孤獨(dú)癥；-與神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)疾病、疾患或病癥相關(guān)的記憶、注意和警醒障礙；-機(jī)能性軀體障礙例如，慢性疲勞綜合征、纖維肌痛、過敏性結(jié)腸綜合征、胃食管反流、性欲喪失、勃起機(jī)能障礙、尿失禁；—對成癮物質(zhì)的依賴所述成癮物質(zhì)尤其是尼古丁、酒精、鴉片制劑、大麻素類、精神興奮藥。這是因?yàn)椋鶕?jù)本發(fā)明的藥物或食品補(bǔ)充劑有利地用于誘導(dǎo)戒斷尼古丁、酒精、鴉片制劑、大麻素類、精神興奮藥，和預(yù)防在戒癮者中的復(fù)發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的藥物或食品補(bǔ)充劑有利地用作成癮物質(zhì)的替代療法，和用于預(yù)防和/或治療與戒斷相關(guān)的抑郁綜合征。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠意識到其治療需要此類抑制的其他病理學(xué)狀態(tài)。申請人在本文中以非限定性方式列出了許多參考文獻(xiàn)，這些參考文獻(xiàn)提及所述病理學(xué)狀態(tài)之間的聯(lián)系，和借助于多巴胺和/或5-羥色胺和/或去曱腎上腺素重?cái)z取的三重抑制劑來治療它們。已給出了每一"類"的實(shí)例。多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素在神經(jīng)元的發(fā)育和存活中共同發(fā)揮作用(LauderJ.M,，TrendsNeurosci，1993，16;233)。某些神經(jīng)病學(xué)病理學(xué)狀態(tài)例如帕金森病(Hornykiewicz0.，AdvCytopharmacol.1971,1;369)由于多巴胺缺乏而引起的；增加多巴胺、5-幾色胺和去曱腎上腺素水平的單胺氧化酶抑制劑用于治療帕金森病和其他神經(jīng)病學(xué)疾患(EbadiM.，CurrDrugTargets.2006，7;1513)。因此，根據(jù)本發(fā)明的桉樹提取物有利地用于治療這些神經(jīng)病學(xué)疾病。抑郁癥是常見的情緒病理學(xué)狀態(tài)，其特征在于強(qiáng)烈的悲傷感覺、悲觀思想、自我貶低，通常伴隨有活力、熱情和性欲的喪失。在正常愉快的經(jīng)歷中不能感覺到愉悅(也稱為快感缺乏)也被認(rèn)為是抑郁癥的常見癥狀。目前，使用5-羥色胺重?cái)z取的選擇性抑制劑例如氟西汀、西酞普蘭或帕羅西汀，去甲腎上腺素重?cái)z取的選擇性抑制劑例如瑞波西汀，或者5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的混合抑制劑例如米那普侖或文拉法辛，來治療抑郁癥。然而，在愉悅和動(dòng)才幾(motivation)中的重要作用歸因于投射至稱為伏核的大腦區(qū)域中的多巴胺能神經(jīng)元(KoobG.F.Sem.Ne訓(xùn)sci.1992，4，139;SalamoneJ.D.Behav.BrainRes.1994，61，117)。因此，抑郁癥的癥狀可以有利地通過多巴胺、5-羥色胺和去曱腎上腺素重?cái)z取抑制劑例如根據(jù)本發(fā)明的桉樹提取物來治療。在動(dòng)物(DiChiaraG和I,ratoA.，ProcNatlAcadSetUSA.1988,85;5274)和人(Brody等人，AmJPsychiatry,2004，161;1211)中，成癮物質(zhì)(包括尼古丁)的吸收提高了腹側(cè)紋狀體中的細(xì)胞外多巴胺水平。戒煙可伴隨有抑郁綜合征(WilhelmK等人，DrugAlcoholRev，2006，25;97)。因此，根據(jù)本發(fā)明的桉樹提取物可以有利地用作成癮物質(zhì)(例如尼古丁)的替代療法，和用于預(yù)防或治療與戒斷相關(guān)的抑郁綜合征。機(jī)能性障礙，也稱為親軀體性(somatotrope)障礙，是涉及主要生理功能并且不歸因于器質(zhì)性損害而是歸因于器官(肝、心臟等)發(fā)揮功能的方式的病癥。機(jī)能性軀體障礙可以是以后發(fā)作的疾病的根源。在這些病癥中，纖維肌痛是組合了彌散性或局部疼痛、慢性疲勞、抑郁癥癥狀以及記憶和注意力集中障礙的病癥(RooksDS.,Curr0pinRheumatol.2007,19;111)。通過去曱腎上腺素/5-羥色胺重?cái)z取的混合抑制劑來治療纖維肌痛的癥狀(Vitton0.，HumPsychopharmacol.2004,19Suppl1:S27)。因此，如在根據(jù)本發(fā)明的桉樹提取物中，添加有助于多巴胺能強(qiáng)健(tonusdopaminergUue)的組分對于制備用于治療和/或預(yù)防機(jī)能性軀體障礙的藥物或食品補(bǔ)充劑是有利的。有利地，所述藥物以口服或可注射形式存在。有利地，口服形式選自片劑、明膠膠嚢(g61ule)、膠嚢(capsule)、液體制劑例如糖漿劑、可飲用溶液或用于可飲用懸浮液的粉劑。有利地，將所述食品(或營養(yǎng)或膳食)補(bǔ)充劑包裝成單位劑型，即呈遞形式(formesdepresentation),例如明膠膠嚢、軟錠劑、片劑、丸劑和其他相似形式，以及粉末嚢劑(sachetsdepoudre)、液體安瓿劑、配備滴管的小瓶和將以少量的測量單位進(jìn)行采用的液體或粉末制劑的其他類似形式。從根據(jù)本發(fā)明的桉樹提取物(其富含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式)獲得的結(jié)果證明，本發(fā)明的益處可擴(kuò)展至基于至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式(無論其是通過化學(xué)方法、生物化學(xué)方法獲得的，還是從植物提取物獲得的)的4壬4可組合物。因此，本發(fā)明還涉及至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式在制備藥物或食品補(bǔ)充劑中的用途，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防由于神經(jīng)介質(zhì)重?cái)z取的紊亂而引起的神經(jīng)病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)、精神病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)和相關(guān)病癥，機(jī)能性軀體綜合征，以及對成癮物質(zhì)的依賴。優(yōu)選地，所述疾患或病理學(xué)狀態(tài)的治療和/或預(yù)防包括抑制神經(jīng)介質(zhì)的重?cái)z取。歸因于它們抑制這些神經(jīng)介質(zhì)的重?cái)z取的藥理學(xué)性質(zhì)，式U)的化合物和其非對映異構(gòu)體形式特別可用于制備藥物或食品補(bǔ)充劑，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防許多由于多巴胺和/或5-羥色胺和/或去甲腎上腺素缺乏而導(dǎo)致的疾患或病理學(xué)狀態(tài)。在可借助于根據(jù)本發(fā)明的所述化合物進(jìn)行治療和/或預(yù)防的疾患或病理學(xué)狀態(tài)中，作為舉例說明性而非限制性的實(shí)例可適當(dāng)?shù)靥峒跋?9列一神經(jīng)病學(xué)疾病、疾患或病癥例如，神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、腦血管意外、顱創(chuàng)傷)、肌萎縮性側(cè)索硬化、老年性癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、偏頭痛、中樞來源的神經(jīng)病性疼痛；-精神病學(xué)疾病、疾患或病癥例如，抑郁癥(內(nèi)因性、難治性、反應(yīng)性或醫(yī)源性抑郁癥)、抑郁狀態(tài)、精神分裂癥、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮、應(yīng)激相關(guān)疾病、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、注意缺陷多動(dòng)癥、進(jìn)食障礙(尤其是，食欲過盛、食欲缺乏)、恐怖癥(尤其是，廣場恐怖癥)、孤獨(dú)癥；-與神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)疾病、疾患或病癥相關(guān)的記憶、注意和警醒障礙；-機(jī)能性軀體障礙例如，慢性疲勞綜合征、纖維肌痛、過敏性結(jié)腸綜合征、胃食管反流、性欲喪失、勃起機(jī)能障礙、尿失禁；-對成癮物質(zhì)的依賴所述成癮物質(zhì)尤其是尼古丁、酒精、鴉片制劑、大麻素類、精神興奮藥。這是因?yàn)椋鶕?jù)本發(fā)明的藥物或食品補(bǔ)充劑有利地用于誘導(dǎo)戒斷尼古丁、酒精、鴉片制劑、大麻素類、精神興奮藥，和預(yù)防在戒癮者中的復(fù)發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的藥物或食品補(bǔ)充劑有利地用作成癮物質(zhì)的替代療法，和用于預(yù)防和/或治療與戒斷相關(guān)的抑郁綜合征。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠意識到其治療需要此類抑制的其他病理學(xué)狀態(tài)有利地，本發(fā)明涉及大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C和/或大果桉醛G在制備藥物或食品添加劑中的用途，所述藥物或食品添加劑用于治療和/或預(yù)防由于多巴胺和/或5-幾色胺和/或去甲腎上腺素重?cái)z取的紊亂而引起的神經(jīng)病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)、精神病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)和相關(guān)病癥，機(jī)能性軀體綜合征，以及對成癮物質(zhì)的依賴。使用式(I)的化合物和其非對映異構(gòu)體形式來進(jìn)行的測試顯示，這些化合物在多巴胺和/或5-羥色胺和/或去曱腎上腺素重?cái)z取的抑制方面起作用。有利地，所述藥物以口服或可注射形式存在。根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物和其非對映異構(gòu)體形式可通過純化得TotalSynthesisof(-)-MacrocarpalC.StereoselectiveCouplingReactionwithaNovelHexasubstitutedBenzeneCr(CO)3ComplexasaBiomimeticChiralBenzylCationEquivalent/Tanaka，Tetsuaki;Mikamiyama，Hidenori;Maeda，Kimiya;Iwata，Chuzo;In,Yasuko;Ishida,Toshimasa/JournalofOrganicChemistry(1998)，63(26),9782-9793。所述化合物可以從"桉樹提取物"或從"富含至少一種式(I)的大杲桉醛的提取物，，中分離。允許其純化的技術(shù)是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說常規(guī)的色鐠技術(shù)。提取物在具有反相(優(yōu)選SymetryShield,5(Waters))作為固定相和具有乙腈/水/三氟乙酸混合物(以95/5/0.1%的比例)作為流動(dòng)相的制備型柱上進(jìn)行分級分離。這樣的級分的式(I)化合物的純度大于或等于90%。優(yōu)選地，這樣的級分的大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C和/或大果桉醛G的純度大于或等于90%。根據(jù)本發(fā)明，可以合理地設(shè)想，將大果桉醛A和/或大果桉醛B和/或大果桉醛C和/或大果桉醛G用于制備用于治療和/或預(yù)防超重或肥胖癥的藥物或食品補(bǔ)充劑。本發(fā)明還涉及經(jīng)濃集的桉樹提取物，其特征在于，所述桉樹提取物包含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式成基團(tuán)C-CH2,基團(tuán)0H、'OH(CH3或\0H，和R2表示異丁基，a-異丁基或p-異丁基，以及在于-大果桉醛A的質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%,優(yōu)選大于或等于3%且小于50%，更優(yōu)選大于或等于3%且小于40%,和更加優(yōu)選大于或等于3%且小于20%;-大果桉醛B的質(zhì)量份大于或等于3°/且嚴(yán)格小于90%，優(yōu)選大于或等于3%且小于50%,更優(yōu)選大于或等于3%且小于40%，和更加優(yōu)選大于或等于3%且小于20%;-大果桉醛C的質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%,優(yōu)選大于或等于3%且小于50%，更優(yōu)選大于或等于3%且小于40%，和更加優(yōu)選大于或等于3%且小于20%;和-大果桉醛G的質(zhì)量份大于或等于5%且嚴(yán)格小于90%,優(yōu)選大于或等于5%且小于50%，更優(yōu)選大于或等于5%且小于40%,和更加優(yōu)選大于或等于5%且小于20%。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及所述經(jīng)濃集的桉樹提取物作為藥物或食品補(bǔ)充劑的用途。最后，本發(fā)明涉及用于制備這樣的經(jīng)濃集的桉樹提取物的方法。用于獲得所述提取物的方法包括下列步驟-研碎桉樹的葉和/或花和/或果實(shí)和/或莖和/或樹干，-用有機(jī)溶劑或用水和與水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物提取至少一次。22以大約1/1至大約1/20的植物/溶劑比進(jìn)行提取，并且可以重復(fù)2至3次。提取溶劑的溫度可以等于或高于環(huán)境溫度，并且可以達(dá)到所使用的溶劑的沸騰溫度。植物與溶劑接觸的時(shí)間為大約30分鐘至大約72小時(shí)。優(yōu)選地，所述溶劑選自烷烴(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷)、醚氧化物(四氫呋喃、二嗜烷、乙醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、醇(曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、辛醇)、酮(曱基.乙基酮、曱基.異丁基酮)、卣代烴(氯仿、二氯甲烷)或者水和與水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物(例如，水-醇混合物)。優(yōu)選地，所述提取溶劑是二氯甲烷或乙酸異丙酯。-在與水可混溶的提取溶劑的情況下，干燥濾液，然后溶解在與水不可混溶的溶劑中。在與水不可混溶的溶劑的情況下，濃縮濾液。-通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來進(jìn)行固-液分離。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通過添加堿(優(yōu)選碳酸鈉(Na2C()3))來進(jìn)行一次或多次液-液提取。通過添加酸(優(yōu)選鹽酸(HC1))來酸化合并的堿性水相，然后通過一至數(shù)次用與水不可混溶的溶劑進(jìn)行的液-液提取來施行提取。有利地，所述酸化導(dǎo)致獲得大約等于1的pH?？梢栽谑杷徕c上對合并的有機(jī)相進(jìn)行脫水，然后在從環(huán)境溫度至沸騰溫度的溫度下在真空中進(jìn)行濃縮。通過常規(guī)的干燥方法(霧化、烘箱等)在優(yōu)選不超過60。C的溫度下干燥該濃縮物，從而產(chǎn)生富含大果桉醛G的提取物?？梢酝ㄟ^以0.05g至1g/100g干提取物的量加入抗氧化劑例如抗壞血酸或檸檬酸來穩(wěn)定該提取物。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，還通過使用超臨界流體作為提取溶劑的提取方法來獲得桉樹提取物或所謂的"富含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式的"桉樹提取物。研碎或不研碎桉樹(桉樹屬物種)的葉、花、果實(shí)、莖或樹干或者這些部分的混合物，然后用超臨界流體(可以是二氧化碳)進(jìn)行提取。優(yōu)選地，在下列條件下進(jìn)行使用超臨界C02的第一次提取-流體的溫度為大約40'C至大約8(TC，和優(yōu)選地大約40'C至大約60°C;-其壓力為大約80巴至大約250巴，和優(yōu)選地大約100巴至大約200巴；-提取持續(xù)時(shí)間為大約1小時(shí)至大約6小時(shí)；-由本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)待提取的材料的量和所使用的高壓滅菌器的大小來調(diào)整流體的流量。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中所使用的C02的流量為2至15kg/小時(shí)，有利地8至12kg/小時(shí)；■對于200至1000克，優(yōu)選大約500克的植物的量；和■對于容量為2至IO升，優(yōu)選容量為大約5升的高壓滅菌器。在該第一提取步驟中，可以添加下列類別的有機(jī)助溶劑醇(包括乙醇)、醚氧化物、酯或者兩種或更多種這些溶劑的混合物。然后，任選地可以使經(jīng)如此提取的植物經(jīng)歷第二次提取。優(yōu)選地，所述提取流體是具有或不具有助溶劑的超臨界C02。操作條件如下-流體的溫度為大約40r至大約8(TC，和優(yōu)選地大約4(TC至大約60。C;-其壓力為大約80巴至大約250巴，和優(yōu)選地大約100巴至大約200巴；-流體的流量為2至15kg/小時(shí)，有利地8至12kg/小時(shí)；'對于200至1Q00克，優(yōu)選大約500克的植物的量；和,對于容量為2至10升，優(yōu)選容量為大約5升的高壓滅菌器。有利地，以大約1/0.1至1/5的植物/助溶劑質(zhì)量比進(jìn)行提取。如果必要，可重復(fù)該第二提取步驟。對于每一額外的提取步驟，提取持續(xù)時(shí)間為大約1小時(shí)至大約3小時(shí)。然后，對所獲得的提取物進(jìn)行蒸發(fā)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)調(diào)整該超臨界流體方法的操作條件，以獲得或多或少經(jīng)濃集的桉樹提取物。24通過凍干或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的更常規(guī)的方法(霧化、烘箱等)來進(jìn)行最終提取物的干燥。優(yōu)選地，千燥溫度不超過大約60°C?？梢酝ㄟ^以大約0.05g至大約1g/100g千提取物的量加入抗氧化劑例如抗壞血酸或檸檬酸來穩(wěn)定提取物。借助于下列實(shí)施例將會(huì)更好地理解本發(fā)明，然而這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:藍(lán)桉提取物的制備研碎藍(lán)桉的葉，然后在環(huán)境溫度下用5倍體積的乙醇進(jìn)行提取。植物與溶劑的接觸時(shí)間為48小時(shí)。通過過濾將植物與溶劑分開。在真空中在6(TC的溫度下干燥獲得的濾液。將如此獲得的提取物用于實(shí)施例5中所示的體外測試。獲得的提取物包含大約0.65g大果桉醛A/100g干提取物，大約0.7g大果桉醛B/100g干提取物，大約0.4g大果桉醛C/100g干提取物，和大約1g大果桉醛G/100g干提取物。實(shí)施例2:藍(lán)桉提取物的制備研碎藍(lán)桉的葉，然后用5倍體積的50%v/v的乙醇在回流條件下提取三次。植物與溶劑的接觸時(shí)間為大約1小時(shí)。通過過濾將植物與溶劑分開。將獲得的濾液濃縮至G.5倍體積。通過加入二氯甲烷進(jìn)來行液-液純化。進(jìn)4于3次液-液提取。合并有機(jī)相，并在-危酸鈉上進(jìn)行脫水。在真空中在60'C下干燥最終的提取物。獲得的提取物包含大約1.3g大果桉醛A/100g干提取物，大約1.4g大果桉酪B/100g干提取物，大約0.8g大果桉醛C/100g干提取物，和大約2g大果桉醛G/100g干提取物。實(shí)施例3:藍(lán)桉提取物的制備研碎藍(lán)桉的葉，然后用5倍體積的50%v/v的乙醇/水混合物在回流條件下提取兩次(大約1小時(shí))。通過過濾將植物與溶劑分開。將獲得的濾液進(jìn)行濃縮，然后通過添加0.1g檸檬酸/100g千提取物來進(jìn)行穩(wěn)定。將濃縮物冷凍，然后通過凍干來進(jìn)行干燥。獲得的提取物包含大約0.3g大果桉醛A/100g干提取物，大約0.35g大果桉醛B/100g千提取物，大約0.2g大果桉醛C/1Q0g干提取物，和大約O.5g大果桉醛G/100g干提取物。實(shí)施例4:將537g桉樹葉研碎，然后置于高壓滅菌器中。在40。C、150巴下，以10kg/小時(shí)的流量，用超臨界C02提取4小時(shí)。使經(jīng)如此提取的葉在150巴、50t:下經(jīng)歷使用超臨界CO2/乙醇混合物的第二次提取。對于每l份重量的植物使用l份體積的乙醇。如此提取2小時(shí)15分鐘，然后通過在相同的操作條件下僅流過C02來干燥所述葉，進(jìn)行3G分鐘?；厥?73.7g提取物，通過蒸發(fā)掉溶劑來對其進(jìn)行干燥。如此獲得27.9g的提取物，其包含6.85g大果桉醛G/100g干提取物。實(shí)施例5:就5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的重?cái)z取來評估藍(lán)桉葉提取物在體外在大鼠的突觸上進(jìn)行攝取測試。1)5-羥色胺(或5-HT)重?cái)z取的評估用于該評估的方案是在下列文獻(xiàn)中描述的方案Perovic，S.和MullerW.E.G.，1995-Pharmacologicalprofileofhypericumextract:effectonserotoninuptakebypostsynapticreceptors,爿rz/7e//27-"rwg，45:1145-1148。原理如下在包含118mMNaCl、5mMKCl、2.5mMMgS04、1,2mMNaH2P04、25mMNaHC03、11mM葡萄糖、10EGTA和50^M抗壞血酸的緩沖液(pH-7.4)中，在存在或不存在(對照)根據(jù)實(shí)施例1制備的藍(lán)桉提取物或丙米喚(參照)的情況下，將從大鼠大腦獲得的突觸與0.1juCi[3H]-5-羥色胺一起在37X:下溫育15分鐘。通過下列方式來測定基線活性在10pM丙米溱存在下在37。C下溫育相同的混合物15分鐘，以阻斷重?cái)z取。在溫育后，在真空中經(jīng)過玻璃纖維濾器(GB/B，Packard)快速過濾樣品，并用冰冷的溫育緩沖液漂洗兩次以除去游離的。H]-5-羥色胺。干燥所迷濾器，并4吏用閃爍液(cocktaildescintillation)(Microscint0，Packard)通過閃爍計(jì)數(shù)器(Topcount，Packard)來測量所保留的放射性。結(jié)果表示為相對于對照而言。H]-5-羥色胺重?cái)z取的抑制百分比(參見表1)。2)多巴胺(或DA)重?cái)z取的評估用于該評估的方案是在下列文獻(xiàn)中描迷的方案JanowskyA.，BergerP.，VocciF.，UbarcaR.，SkolnickP.和PaulS.M.，1996-Characterizationofsodium-dependent〖3H]GBR-12935bindinginbrain:aradioligandforselectivelabellingofthedopaminetransportcomplex,/.iVewroc力亂，46，1272—1276。原理如下27在緩沖液(參見5-羥色胺的重?cái)z取)中，在存在或不存在(對照)根據(jù)實(shí)施例1制備的藍(lán)桉提取物或GBR12909(參照)的情況下，將突觸i某介(milieusynaptique)(大鼠紋狀體的突觸)與0.1pCi[3H]-DA—起在37。C下溫育15分鐘。通過下列方式來測定基線活性在10nMGBR12909存在下在37。C下溫育相同的混合物15分鐘，以阻斷重?cái)z取。在溫育后，在真空中經(jīng)過玻璃纖維濾器(GB/B,Packard)快速過濾樣品，并用冰冷的溫育緩沖液漂洗兩次以除去游離的[力]-多巴胺。干燥所述濾器，并4吏用閃爍液(Microscint0，Packard)通過閃爍計(jì)數(shù)器(Topcount，Packard)來測量所保留的放射性。結(jié)果表示為相對于對照而言PH]-多巴胺重?cái)z取的抑制百分比(參見表1)。3)去甲腎上腺素(或NE)重?cái)z取的評估用于該評估的方案是在下列文獻(xiàn)中描述的方案Perovic，S.和MullerW.E.G.，1995-Pharmacologicalprofileofhypericumextract:effectonserotoninuptakebypostsynapticreceptors,^rz/je/zzz-^i^cA."rwgAes.，45:1145-1148。原理如下在緩沖液(參見5-鞋色胺的重?cái)z取)中，在存在或不存在(對照)根據(jù)實(shí)施例1制備的藍(lán)桉提取物或普羅替林(參照)的情況下，將突觸媒介(大鼠下丘腦的突觸)與O.ljaCi[3H]-NE—起在37。C下溫育20分鐘。通過下列方式來測定基線活性在10jaM普羅替林存在下在37°C下溫育相同的混合物20分鐘，以阻斷重?cái)z取。在溫育后，在真空中經(jīng)過玻璃纖維濾器(GB/B，Packard)快速過濾樣品，并用水冷的溫育緩沖液漂洗兩次以除去游離的[3H]-NE。干燥所述濾器，并使用閃爍液(Microscint0，Packard)通過閃爍計(jì)數(shù)器(Topcount,Packard)來測量所保留的放射性。結(jié)果表示為相對于對照而言PH]-去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制百分比(參見表1)。4)結(jié)果結(jié)果表示為所評估的神經(jīng)介質(zhì)的重?cái)z取的抑制百分比(參見表1)。表1:關(guān)于5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的重?cái)z取而對藍(lán)桉葉提取物所進(jìn)行的評估<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在10ng/ml時(shí)觀察到5-羥色胺和多巴胺的重?cái)z取的顯著抑制，和在100i^g/ml時(shí)觀察到這三種神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取的顯著抑制。實(shí)施例6:富含大果桉醛G的桉樹提取物對不含大果桉醛G的桉樹提取物和對純大果桉醛G的評估研碎藍(lán)桉的葉，然后用5倍體積的二氯曱烷進(jìn)行提取。在回流條件下提取兩次(1小時(shí))。然后在真空中進(jìn)行過濾。將合并的濾液濃縮至2倍體積。通過添加1倍體積的0.1M碳酸鈉(Na2C03)來進(jìn)行三次液-液提取。保留枯竭的二氯曱烷相。在硫酸鈉上進(jìn)行脫水、濃縮和在真空中在6(TC下干燥之后，所獲得的殘留物構(gòu)成了"大果桉醛貧乏的提取物"(大果桉醛G的質(zhì)量份小于0.1%)。通過加入1M鹽酸(HC1)來酸化合并的堿性水相直至獲得大約等于1的pH,然后通過三次使用二氯曱烷的液-液提取來進(jìn)行提取。在疏酸鈉上使有機(jī)相脫水，然后濃縮，并在真空中在最高60。C下進(jìn)行干燥。所獲得的干燥殘留物構(gòu)成了"富含大果桉醛G的提取物"。該提取物包含7。/。的大果桉醛G的質(zhì)量份。該經(jīng)濃集的提取物在具有反相(SymetryShield,5)im(Waters))作為固定相和具有乙腈/水/三氟乙酸混合物(以95/5/0.1%的比例)作為流動(dòng)相的制備型柱上進(jìn)行分級分離。所獲得的級分的大果桉醛G的純度為大約97%。隨后所使用的方案與實(shí)施例5中關(guān)于5-羥色胺重?cái)z取的評估的方案相同。所獲得的結(jié)果編錄于下表2中。表2:"富含大果桉醛G的提取物"、"不含大果桉醛G的提取物"和富含大果桉醛G的級分對于5-羥色胺重才聶取的活性的比較測試濃度(yg提取物/ml溶液)%抑制富含大果桉醛G的提取物15101大果桉醛G貧乏的提取物1537大果桉醛G0.3103.8觀察到，大果桉醛G的含量越高，5-羥色胺重?cái)z取的抑制百分比就越大。實(shí)施例7:與貫葉金絲桃素相比較，測定大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C和大果桉醛G對于所迷神經(jīng)介質(zhì)的重?cái)z取的50/。抑制濃度(IC50)30所采用的方案是實(shí)施例5的方案。對于不同濃度的大果桉醛A、B、C和G以及貫葉金絲桃素，重復(fù)這些方案。所獲得的抑制曲線使得能夠獲得下列I"值表3:測定大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C和大果桉醛G以及貫葉金絲桃素對于5-羥色胺、去曱腎上腺素和多巴胺重?cái)z取的50%抑制濃度(IC5。)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>這些結(jié)果使得能夠證明，這4種化合物是神經(jīng)介質(zhì)重?cái)z取抑制活性的承載者。此外，觀察到這4種化合物的活性水平處于相同的等級。權(quán)利要求1.桉樹提取物在制備藥物或食品補(bǔ)充劑中的用途，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防由于多巴胺和/或5-羥色胺和/或去甲腎上腺素重?cái)z取的紊亂而引起的神經(jīng)病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)、精神病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)和相關(guān)病癥，機(jī)能性軀體綜合征，以及對成癮物質(zhì)的依賴。2.權(quán)利要求l的用途，其特征在于，治療和/或預(yù)防所述神經(jīng)病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)、精神病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)和相關(guān)病癥，機(jī)能性軀體綜合征，以及對成癮物質(zhì)的依賴包括抑制多巴胺和/或5-羥色胺和/或去甲腎上腺素的重?cái)z取。3.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述桉樹提取物包含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式其中，Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C-CH2,基團(tuán)、0HC-CH3或\QH，和R2表示異丁基，a-異丁基或P-異丁基。4.權(quán)利要求3的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是大果桉醛A(5-((1R)-1-((11S,7R)-7-羥基-3，3，7，11-四曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-曱基丁基)-2，4，6-三羥基苯-l，3-二C、'CH3曱醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)、0H，和R2表示P-異丁基；并且所述化合物在桉樹提取物中的質(zhì)量份大于或等于0.1%且嚴(yán)格小于3%。5.權(quán)利要求3的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是大果桉醛B(5-((1S)-l-((llS，7R)-7-羥基-3，3，7，11-四甲基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-ll-基)-3-甲基丁基)-2，4,6-三羥基苯-l，3-二C'CH3甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)、QH，和R2表示oc-異丁基；并且所述化合物在桉樹提取物中的質(zhì)量份大于或等于0.1%且嚴(yán)格小于3%。6.權(quán)利要求3的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是大果桉醛C(5-((lR)-l-((llS)-3，3，11-三曱基-7-亞曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羥基苯-1，3-二甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C-CH2，和R2表示異丁基；并且所述化合物在桉樹提取物中的質(zhì)量份大于或等于0.1%且嚴(yán)格小于3%。7.權(quán)利要求3的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是大果桉醛G(5-(l-(3，3，11-三曱基-7-亞曱基三環(huán)(6.3.0.0(2,4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2,4，6-三羥基苯-1,3-二曱醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C=CH2,和R2表示異丁基；并且所述化合物在桉樹提取物中的質(zhì)量份大于或等于0.1°/且嚴(yán)格小于5%。8.權(quán)利要求l的用途，其特征在于，所述桉樹提取物富含至少一種權(quán)利要求3中定義的式(I)的化合物。9.權(quán)利要求8的用途，其特征在于，所述桉樹提取物富含大果桉醛A，所述富含大果桉醛A的提取物包含質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%的大果桉醛A。10.權(quán)利要求8的用途，其特征在于，所述桉樹提取物富含大果桉醛B,所述富含大果桉醛B的提取物包含質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90y。的大果桉醛B。11.權(quán)利要求8的用途，其特征在于，所述桉樹提取物富含大果桉酪C,所述富含大果桉醛C的提取物包含質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于9(^的大果桉醛C。12.權(quán)利要求8的用途，其特征在于，所述桉樹提取物富含大果桉醛G，所述富含大果桉醛G的提取物包含質(zhì)量份大于或等于5%且嚴(yán)格小于9(T/。的大果桉醛G。13.權(quán)利要求l的用途，其特征在于，所述提取物來源于這樣的桉樹，所述桉樹選自屬于^i/fi^s范/a亞屬、5y歷/7力o邁/i^i^亞屬和傘房亞屬的物種和下歹寸物種藍(lán)按、圓葉按、i"wcs/j7^i^irar&o/Y7a/aL.A.S.Johnson1Blaxel1、大果桉、灰桉、ft/ca/7pfwsc^rr一e;251/《(Blakely)LA.S.Johnson1K.D.Hill、fwca/7P^/ep帥o^sBenth.、西方桉、綠桉、多苞葉桉和谷桉。14.權(quán)利要求l的用途，其特征在于，所述桉樹提取物選自桉樹的葉、花、果實(shí)、莖和樹千的提取物。15.權(quán)利要求l的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病學(xué)病理學(xué)狀態(tài)或疾患、精神病學(xué)病理學(xué)狀態(tài)或疾患或相關(guān)病癥，機(jī)能性軀體綜合征，或者對成癮物質(zhì)的依賴選自-神經(jīng)病學(xué)疾病，例如神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、腦血管意外、顱創(chuàng)傷)、肌萎縮性側(cè)索硬化、老年性癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、偏頭痛、中樞來源的神經(jīng)病性疼痛；-精神病學(xué)疾病，例如抑郁癥(內(nèi)因性、難治性、反應(yīng)性或醫(yī)源性抑郁癥)、抑郁狀態(tài)、精神分裂癥、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮、應(yīng)激相關(guān)疾病、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、注意缺陷多動(dòng)癥、進(jìn)食障礙(尤其是，食欲過盛、食欲缺乏)、恐怖癥(尤其是，廣場恐怖癥)、孤獨(dú)癥；-與神經(jīng)病學(xué)病理學(xué)狀態(tài)或精神病學(xué)病癥相關(guān)的記憶、注意和警醒障礙；-機(jī)能性軀體綜合征，例如慢性疲勞綜合征、纖維肌痛、過敏性結(jié)腸綜合征、胃食管反流、性欲喪失、勃起機(jī)能障礙、尿失禁；-對成癮物質(zhì)的依賴，所述成癮物質(zhì)尤其是尼古丁、酒精、鴉片制劑、大麻素類、精神興奮藥。16.權(quán)利要求l的用途，其特征在于，所述藥物以口服或可注射形式存在。17.其中，Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C=CH2，基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或\QH,和R2表示異丁基，oc-異丁基或p-異丁基；在制備藥物或食品補(bǔ)充劑中的用途，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防由于多巴胺和/或5-羥色胺和/或去曱腎上腺素重?cái)z取的紊亂而引起的神經(jīng)病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)、精神病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)和相關(guān)病癥，機(jī)能性軀體綜合征，以及對成癮物質(zhì)的依賴。18.權(quán)利要求n的用途，其特征在于，治療和/或預(yù)防所述神經(jīng)病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)、精神病學(xué)疾患或病理學(xué)狀態(tài)和相關(guān)病癥，機(jī)能性軀體綜合征，以及對成癮物質(zhì)的依賴包括抑制多巴胺和/或5-羥色胺和/或去甲腎上腺素的重?cái)z取。19.權(quán)利要求17的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是-大果桉醛A(5-((1R)-1-((IIS，7R)-7-羥基-3，3，7，ll-四曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2,4，6-三幾基苯-l，3-二曱醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)、0H，和R2表示^-異丁基；-大果桉醛B(5-((lS)-l-((llS,7R)-7-羥基-3，3，7，ll-四曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-曱基丁基)-2,4，6-三羥基苯-l，3-C、CH3二曱醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)、QH，和R2表示oc-異丁基；5-大果桉醛C(5-((1R)-l-((11S)-3，3，11-三曱基-7-亞曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-ll-基)-3-曱基丁基)-2，4，6-三羥基苯-1，3-二甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C=CH2，和R2表示P-異丁基；或-大果桉醛G(5-(1-(3,3，11-三曱基-7-亞曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羥基苯-l，3-二甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C=CH2，和R2表示異丁基。20.權(quán)利要求17的用途，其特征在于，通過化學(xué)合成、通過生物化學(xué)合成或者從植物提取物獲得大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C或大果桉醛G。21.權(quán)利要求17的用途，其特征在于，所述神經(jīng)病學(xué)病理學(xué)狀態(tài)或疾患、精神病學(xué)病理學(xué)狀態(tài)或疾患或相關(guān)病癥，機(jī)能性軀體綜合征，或者對成癮物質(zhì)的依賴選自-神經(jīng)病學(xué)疾病，例如神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、腦血管意外、顱創(chuàng)傷)、肌萎縮性側(cè)索硬化、老年性癡呆、額顳癡呆、血管性癡呆、偏頭痛、中樞來源的神經(jīng)病性疼痛；-精神病學(xué)疾病，例如抑郁癥(內(nèi)因性、難治性、反應(yīng)性或醫(yī)源性抑郁癥)、抑郁狀態(tài)、精神分裂癥、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮、應(yīng)激相關(guān)疾病、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、注意缺陷多動(dòng)癥、進(jìn)食障礙(尤其是，食欲過盛、食欲缺乏)、恐怖癥(尤其是，廣場恐怖癥)、孤獨(dú)癥；-與神經(jīng)病學(xué)病理學(xué)狀態(tài)或精神病學(xué)病癥相關(guān)的記憶、注意和警醒障礙；-機(jī)能性軀體綜合征，例如慢性疲勞綜合征、纖維肌痛、過敏性結(jié)腸綜合征、胃食管反流、性欲喪失、勃起機(jī)能障礙、尿失禁；-對成癮物質(zhì)的依賴，所述成癮物質(zhì)尤其是尼古丁、酒精、鴉片制劑、大麻素類、精神興奮藥。22.權(quán)利要求17的用途，其特征在于，所迷藥物以口服或可注射形式存在。23.桉樹提取物，其特征在于，所述桉樹提取物包含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中，Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C=CH2，基團(tuán)0H、OH乂H3或0H，和R2表示異丁基，a-異丁基或p-異丁基，并且-大果桉醛A的質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%，所述大果桉醛A即為(5-((1R)-l-((llS，7R)-7-羥基-3，3，7，11-四甲基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-ll-基)-3-曱基丁基)-2，4，6-三羥基苯-1，3-二C、CH3曱醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)、0H，和M表示P-異丁基，-大果桉醛B的質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%，所述大果桉醛B即為(5-((1S)-l-(aiS，7R)-7-羥基-3,3,7,11-四甲基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-曱基丁基)-2，4，6-三羥基苯-1，3-二C、'CH3甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)OH，和R2表示a-異丁基，-大果桉醛C的質(zhì)量份大于或等于3%且嚴(yán)格小于90%，所述大果桉醛C即為(5-((lR)-l-((llS)-3，3，11-三甲基-7-亞曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-曱基丁基)-2，4，6-三羥基苯-l，3-二甲醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C=CH2，和M表示P-異丁基，和-大果桉醛G的質(zhì)量份大于或等于5%且嚴(yán)格小于90%，所述大果桉醛G即為(5-(1-(3，3，11-三曱基-7-亞曱基三環(huán)(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羥基苯-1，3-二曱醛)，其中Rl與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C-CH2，和R2表示異丁基。24.用于制備權(quán)利要求23的提取物的方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟-研碎桉樹的葉和/或花和/或果實(shí)和/或莖和/或樹干，-在有或沒有助溶劑的情況下用超臨界流體提取至少一次，回收提取物，和任選地干燥所述提取物，或者用有機(jī)溶劑或用水和與水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物提取至少一次，進(jìn)行固-液分離，和濃集濾液。25.權(quán)利要求24的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷或乙酸異丙酯。26.權(quán)利要求24的方法，其特征在于，所述濃集步驟相應(yīng)于通過添加堿來進(jìn)行至少一次液-液提取，進(jìn)行酸化，然后用與水不可混溶的溶劑進(jìn)行至少一次液-液提取。全文摘要本發(fā)明涉及桉樹提取物在制備藥物或食品補(bǔ)充劑中的用途，所述藥物或食品補(bǔ)充劑用于治療和/或預(yù)防由于神經(jīng)介質(zhì)重?cái)z取的紊亂而引起的疾患或病理學(xué)狀態(tài)。本發(fā)明還涉及經(jīng)濃集的新型桉樹提取物，其特征在于，所述提取物包含至少一種式(I)的化合物或任一種其非對映異構(gòu)體形式，其中R1與其所連接的碳原子一起形成基團(tuán)C＝CH₂或式(II)的基團(tuán)，和R2表示異丁基，α-異丁基或β-異丁基；以及涉及其制備方法。文檔編號A61P1/00GK101511378SQ200780033476公開日2009年8月19日申請日期2007年7月27日優(yōu)先權(quán)日2006年8月1日發(fā)明者B·法布爾,C·肖萬,C·菲奧里尼-皮巴雷,P·茹利亞申請人:皮埃爾法博赫藥品公司