專利名稱：：片劑制劑及方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥理學活性劑的藥物制劑，以及其制造方法。本發(fā)明進一步涉及包括本發(fā)明的藥物制劑的藥物組合物，以及其制造方法。
背景技術：
：雌激素在哺乳動物組織內(nèi)的多效作用已獲得充分的考證，目前認識到雌激素可影響許多的器官系統(tǒng)[Mendelsohn和Karas,NewEnglandJournalofMedicine340:1801-1811(1999);Epperson等人，PsychosomaticMedicine61:676-697(1999);Crandall,JournalofWomen'sHealth&GenderBasedMedicine8:1155-1166(1999);Monk和Brodaty,Dementia&GeriatricCognitiveDisorders11:1-10(2000);Hum和Macrae,JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism20:631-652(2000);Calvin，Maturitas34:195-210(2000);Finking等人，ZeitschriftfurKardiologie89:442-453(2000);Bnncat,Maturitas35:107-117(2000);Al-Azzawi,PostgraduateMedicalJournal77:292-304(2001)，分別將其全部引入本文作為參考]。雌激素可以數(shù)種方式對組織產(chǎn)生作用，最明確的被表征的作用機制為其與雌激素受體相互作用而導致基因轉(zhuǎn)錄作用的改變。雌激素受體為配體活化轉(zhuǎn)錄因子并屬于核激素受體的超家族。此家族的其它成員包括黃體激素、雄性激素、糖皮質(zhì)激素和礦質(zhì)皮質(zhì)激素受體。當結合至配體時，這些受體開始二聚體化并且通過直接結合至DNA而啟動基因的轉(zhuǎn)錄作用，其^次直^^結合至^定的DNA序列[Moggs和Orphanides,EMBOReports2:775-781(2001);Hall等人，JournalofBiologicalChemistry276:36869-36872(2001);McDonnell,PrinciplesofMolecularRegulation351-361(2000),將其全部引入本文作為參考]。一類"協(xié)調(diào)"(coregulatory)蛋白亦可與配體結合受體相互作用，而進一步調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性[McKenna等人，EndocrineReviews20:321-344(1999)，將其全部引入本文作為參考]。還已顯示雌激素受體可以配體依賴性和非依賴性的方式抑制NFkB-介導的轉(zhuǎn)錄作用[Quaedackers等人，Endocrinology142:1156-1166(2001);Bhat等人，JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology67:233-240(1998);Pelzer等人，Biochemical&BiophysicalResearchCommunications286:1153-7(2001),分別將其全部引入本文作為參考]。也可通過磷酸化作用活化雌激素受體。此磷酸化作用是由生長因子如EGF所介導，在無配體的情況下導致基因轉(zhuǎn)錄作用的改變[Moggs和Orphanides,EMBOReports2:775-781(2001);Hall等人，JournalofBiologicalChemistry276:36869—36872(2001)，將其全部引入本文作為參考]。一種較不明確一皮表征的雌激素影響細胞的方式是通過所謂的細胞膜受體來進行。此類受體的存在仍具有爭議性，但是雌激素可從細胞誘發(fā)極迅速的非基因性反應則已獲得明確的佐證。負責轉(zhuǎn)導這些作用的分子實體并未被明確分離，但是有證據(jù)認為其至少與雌激素受體的核形成有關[Levin,JournalofAppliedPhysiology91:1860-1867(2001》Levin,TrendsinEndocrinology&Metabolism10:374-377(1999),將其全部引入本文作為參考]。目前已發(fā)現(xiàn)兩種雌激素受體。第一種雌激素受體在約l5年前被g隆，其目前稱為ERoc[Green等人，Nature320:134-9(1986),將其全部引入本文作為參考]。第二種雌激素受體于最近發(fā)現(xiàn)，其被稱為ERP[Kuiper等人,ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica93:5925-5930(1996),將其全部引入本文作為參考]。早期對ERP的工作著重于定義其與各種配體的親和力，而事實上觀察到其與ERa有一些差異。ERP在嚙齒類組織的分布已有清楚的藍圖并且其和ERa并無一致性。例如小鼠和大鼠子宮的組織內(nèi)以表達ERa為主，同時小鼠和大鼠的肺則以表達ERP為主[Couse等人，Endocrinology138:4613-4621(1997);Kuiper等人，Endocrinology138:863-870(1997),將其全部引入本文作為參考]。即使在相同的器官內(nèi)，ERa和ERP也是以分區(qū)的方式分布。例如，在小鼠的卵巢內(nèi)，ERP高度表達于顆粒細胞，而則僅局限于鞘膜和基質(zhì)細胞[Sar和Weisch,Endocrinology140:963-971(1999),FitZpatrick等人，Endocrinology140:2581-2591(1999),將其全部引入本文作為參考]。然而，有受體共同表達的實例以及ERa和ERP可形成異源二聚體的體外研究證據(jù)[Cowley等人，JournalofBiologicalChemistry272:19858-19862(1997),將其全部引入本文作為參考]。已述及很多模擬或阻斷17P-雌二醇活性的化合物。具有與最具效力的內(nèi)源性雌激素17P-雌二醇有大致相同生物活性的化合物被稱為"雌激素受體激動劑"。當與17P-雌二醇聯(lián)合給予時，可阻斷其效果的化合物稱為"雌激素受體拮抗劑"。實際上雌激素受體激動劑和雌激素受體拮抗劑之間具有連續(xù)(contpnuum)的關系，事實上一些化合物在某些組織內(nèi)起雌激素受體激動劑的作用，而在其它組織則起雌激素受體拮抗劑的作用。這些具有混合活性的化合物被稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)并且可作為有效的治療劑(例如，EVISTA)[McDonnell,JournaloftheSocietyforGynecologicInvestigation7:S10-S15(2000),Goldstein,等人，HumanReproductionUpdate6:212-224(2000),將其全部引入本文作為參考]。相同化合物為何具有細胞特異性作用的確實原因還沒有被闡明，但是認為其可能歸因于受體構型上的差異和/或處在協(xié)調(diào)蛋白的環(huán)境中。已知有時當雌激素受體結合配體時會采用不同的構型。然而，直至最近才逐漸了解了這些變化的后果和其精妙之處。通過與各種配體共結晶，可解決ERct和ERP的三維空間結構，以及清楚地顯示在雌激素受體拮抗劑存在的情況下，螺旋區(qū)12(helix12)的復位可立體性地阻礙受體-協(xié)調(diào)蛋白相互作用中所需的蛋白質(zhì)序列[Pike等人，EMBO18:4608-4618(1999);Shiau等人，Cell95:927-937(1998),將其全部引入本文作為參考]。此外，噬菌體展示技術已被用于鑒定在不同配體存在下與雌激素受體相互作用的肽[Paige等人，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica96:3999-4004(1999),將其全部引入本文作為參考]。例如，己鑒定出一種肽，其可區(qū)別出與全長雌激素受體激動劑17P-雌二醇和己烯雌酚結合的ERoc。一種不同的肽已顯示可區(qū)別結合至ERoc和ERP的g羅米芬(Clomiphene)。這些數(shù)據(jù)顯示各配體將該受體置于一個可能具有不同生物活'I"生的獨特和無法預測的構型內(nèi)。美國專利第6,794,403號中描述了一種典型ERP選擇性配體，包括2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并嗯唑-5-醇(ERB-041)的制備，將其全部引入本文作為參考。如上所述，雌激素影響全套的生物過程。此外，描述了性別上的差異(例如，疾病的發(fā)生率、對刺激的反應等)。其可能的解釋為男女之間雌激素濃度的不同所致。由于這些化合物作為藥劑的重要性，因此可看出遞送該化合物的有效制劑^艮重要。本發(fā)明即涉及這些及其它的重要目的。附圖簡述圖1描述了活性藥劑，2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑畫5國醇結晶型單水合物(上)和無水合物(下)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。圖2描述了2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5醇結晶型單水合物的差示掃描熱量法(DSC)的熱分析圖。圖3描述了2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并嚼唑-5醇結晶型單水合物的熱重分析(TGA)。圖4描述了2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5醇無水結晶型的差示掃描熱量法(DSC)的熱分析圖。圖5描述了2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5醇無水結晶型的熱重分析(TGA)。圖6描述2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5醇結晶型單水合物的動態(tài)蒸氣吸附(DVS)的等溫線圖。圖7描述了2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5醇無水結晶型的動態(tài)蒸氣吸附(DVS)的等溫線圖。圖8描述了犬在口服2x75mg的單一劑量制劑之后，2-(3-氟-4-輕苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并II惡唑-5醇的平均血漿水平。圖9描述了通過直接混合及濕粒法技術制造的ERB-041片劑制劑的溶出度。圖10描述了通過濕粒技術所制造的含不同量濕潤劑成分的ERB-041片劑的溶出度。圖11描述了ERB-041片劑的壓制圖。圖12描述了ERB-041片劑制劑在儲存一至三個月之后的溶出度。發(fā)明簡述本發(fā)明提供如下的藥物制劑，其含有(a)藥學上有效量的具有式I的活性藥劑:其中Rl為氳、羥基、鹵素、Ch6烷基、d-6三氟烷基、Cg-8環(huán)烷基、d-6烷氧基、d—6三氟烷氧基、d—6硫代烷基、d—6石黃氧烷基、Cw磺酸烷基、C6-10芳基、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、畫CN、畫CHFCN、-CF2CN、C2-7炔基、C2—7烯基，或具有1至4個選自0、N和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或陽N(R5)COR6所取代；R2和Rh分別為獨立的氫、羥基、卣素、d-6烷基、CM烷氧基、C2-7烯基、Cw炔基、C!-6三氟烷基或C!-6三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選被被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R3、Rh和R4分別為獨立的氫、d—6烷基、2-7個碳原子的烯基、(32-7炔基、鹵素、CM烷氧基、Cw三氟烷基或d-6三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選一皮;故羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或畫N(R5)COR6所取代；R5、R6分別為獨立的氫、Cw烷基或Qs-k)芳基；X為O、S或NR7;以及R為氳、Q-6烷基或Cwo芳基、-COR5、-(302115或-302尺5;或其藥學上可接受的鹽以及(b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約30%至約95%;(n)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的至多約40%;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約10%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑的約0.5%至約8%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%;條件是當該藥物制劑包括選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季4妄胺化合物和多庫酯鈉的一種或多種成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約8%。本發(fā)明進一步提供含有下列成分的藥物制劑(a)藥學有效量的具有上述式I的活性藥劑或其藥學上可接受的鹽；以及(b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約38%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約25%;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約5%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑的約1.3%至約5%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%;條件是當該藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約5%。本發(fā)明進一步提供含有下列成分的藥物制劑(a)藥學有效量的具有上述式I的活性藥劑或其藥學上可接受的鹽；以及(b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約38%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約25%;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑的約1.3%至約4%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%;條件是當該藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯荒麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約4%。本發(fā)明進一步提供制備本發(fā)明藥物制劑的方法，包括(a)將活性藥劑與第一稀釋劑/填充劑、崩解劑和任選的第二稀釋劑/填充劑混合，形成初步的混合物；和(b)以含有濕潤劑的水溶液來顆?；摮醪交旌衔?，形成?；旌衔铩１景l(fā)明進一步提供制備本發(fā)明藥物制劑的方法，其包括(i)將活性藥劑與至少一部分第一稀釋劑/填充劑混合，形成第一混合物；(ii)將第一混合物與其余的第一稀釋劑/填充劑，如果需要，與崩解劑和任選的第二稀釋劑/填充劑混合，形成初步的混合物；(iii)以舍有濕潤劑的水溶液顆粒化該初步混合物，形成粒化混合物；(iv)干燥該?；旌衔铮纬筛稍锪；旌衔铮?v)如果存在，將任選的潤滑劑與至少一部分的該干燥?；旌衔锘旌希缓?vi)將來自(v)的混合物與其余的干燥?；旌衔锘旌稀１景l(fā)明進一步提供制備本發(fā)明藥物制劑的方法，其包括(i)將第一稀釋劑/填充劑，任選的第二稀釋劑/填充劑(如果存在)、崩解劑、粘合合劑、濕潤劑和活性藥劑混合，形成第一混合物；和(ii)任選地顆?；摰谝换旌衔铩１景l(fā)明進一步提供包括本發(fā)明藥物制劑的片劑。本發(fā)明進一步提供制備本發(fā)明片劑的方法.其包括壓制本發(fā)明的藥物制劑。本發(fā)明進一步提供本發(fā)明方法的產(chǎn)品。在某些實施方案中，該活性藥劑為2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇，或其藥學上可接受的鹽。發(fā)明詳述本發(fā)明提供如下的藥物制劑，其包括(a)藥學上有效量的具有式I的活性藥劑Rl為氬、羥基、鹵素、C"烷基、Cw三氟烷基、C3-8環(huán)烷基、d-6烷氧基、d—6三氟烷氧基、Cw硫代烷基、d—6磺氧烷基、d—6磺酸烷基、C6.10芳基、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、陽CN、-CHFCN、-CF2CN、Cw炔基、C2—7烯基，或具有1至4個選自0、N和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基(例如，Cw三氟烷基)、三氟烷氧基(例如，C^-6三氟烷氧基)、-COR5、-C〇2R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或畫N(R5)COR6所取代；R2和R2分別為獨立的氳、羥基、鹵素、d—6烷基、d—4烷氧基、Cw烯基、Cw炔基、d-6三氟烷基或d-6三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選被被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基(例如，d—6三氟烷基)、三氟烷氧基(例如，Cw三氟烷氧基)、-COR5、-C〇2R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R3、Rh和R4分別為獨立的氫、Cw烷基、2-7個碳原子的烯基、Cw炔基、鹵素、C!-4烷氧基、d-6三氟烷基或d-6三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選一皮一皮羥基、-CN、卣素、三氟烷基(例如，d.6三氟烷基)、三氟烷氧基(例如，Cw三氟烷氧基)、-COR5、-C02R5、其巾-N02、-CONR5R6、^115116或-:^(115)(:0116所取代；R5、R6分別為獨立的氬、C"烷基或C6-k)芳基；X為O、S或NR7;以及R為氫、Ci-6烷基或C6-k)芳基、-COR5、-C02R^-S02R5;或其藥學上可接受的鹽以及(b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約30%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的至多約40%;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約10%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約8%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%;條件是當該藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約8%。本發(fā)明進一步提供如下的藥物制劑，包括(a)藥學有效量的具有上述式I的活性藥劑或其藥學上可接受的鹽；和Cb)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約38%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約25%;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約5%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.3%至約5%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%;條件是當該藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約5%。本發(fā)明進一步提供如下的藥物制劑，包括(a)藥學有效量的具有上述式I的活性藥劑或其藥學上可接受的鹽；以及Cb)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約38%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約25%;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.3%至約4%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%;條件是當該藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯荒麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約4%。本發(fā)明進一步提供"B類"的藥物制劑，包括(a)藥學有效量的具有上述式I的活性藥劑或其藥學上可接受的鹽；以及Cb)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約38%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的至多約25%;;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.01%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.01%至20%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約0.01%至約20%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約10%;其中粘合劑與濕潤劑的比例約為2:1至約1:1;以及崩解劑與粘合劑的比例為約5:1至1:1。這些特殊的藥物制劑被標示為"B類"藥物制劑以與本發(fā)明的其它藥物制劑相互區(qū)別。本發(fā)明的某些特點已述于本文的實施方案中。需要強調(diào)的是，除非另有說明，為闡明本發(fā)明而在本文各單獨實施方案中描述的本發(fā)的某些特點亦可被合并而在一單獨的實施方案中提供。相反地，除非另有說明，為了筒潔而在本文單一具體實施方案中描述的本發(fā)明的各種實施方案描述了藥物制劑內(nèi)各成分的單獨重量百分比，而本文其它實施方案描述了該藥物制劑成分的化學組成；除非另有說明，這些實施實施方案中提供。在一些實施方案中，X為0。在一些實施方案中，&為2-3個碳原子的烯基，其任選被羥基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；在一些實施方案中，該活性藥劑為2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并鵬唑-5-醇，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，活性藥劑包括占藥物制劑重量約0.01%至約80%的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明專利說明書內(nèi)各處，均以組或范圍揭示本發(fā)明化合物的取代基。本發(fā)明可明確地包括該組和范圍內(nèi)各個及每一個單獨次組合的成員。例如，術語"d-6烷基"特別用于單獨揭示曱基、乙基、Cg烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。術語"n個成員"通常為描述一基團內(nèi)的成環(huán)原子的數(shù)目n為整數(shù)，其中該成環(huán)原子的數(shù)目為n。例如，哌啶基為6員雜環(huán)烷基環(huán)的實例，以及1,2,3,4-四氬萘為IO員環(huán)烷基團的實例。在本文單獨使用或與其它術語并用的術語"烷基"指直鏈或支鏈的飽和烴基。在一些實施方案中，該烷基含有1至6個碳原子。烷基部分的實施例包括，但不局限于例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基的化學基團；較高級類似物例如2-甲基-l-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基、正辛基等。在本文單獨使用或與其它術語并用的術語"亞烷基"指以雙價烷基連接基團。亞烷基的實施例包括，但不局限于例如乙烷-l,2-二基、丙烷-l,3-二基、丙烷-l,2-二基、丁烷-l,4-二基、丁烷-l,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-l,3-二基等。在本文單獨使用或與其它術語并用的術語"烯基"指具有一或多個碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實施例包括，但不局限于乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。在一些實施方案中，該烯基部分含有2至7個碳原子。在本文單獨使用或與其它術語并用的術語"炔基"指具有一或多個碳-碳三鍵的烷基。炔基的實施例包括，但不局限于乙炔基、丙炔-l-基、丙炔-2-基等。在一些實施方案中，該炔基部分含有2至7個碳原子。在本文單獨使用或與其它術語并用的術語"烷氧基"指式-O-烷基的基團。在一些實施方案中，該烷氧基含有1至6個碳原子。在一些實施方案中，該烷氧基含有1至4個碳原子。在本文單獨使用或與其它術語并用的術語"芳基"指單環(huán)或多環(huán)(例如，具有2、3或4個稠合或共價鍵鏈接環(huán))芳香族烴基部分，例如但不局限于苯基、l-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些實施方案中，該芳基含有6至IO個碳原子。在本文中使用的術語"羧基"指式-C(O)OH的基團。在本文單獨使用或與其它術語并用的術語"環(huán)烷基"指非芳香族環(huán)烴部分，其可任選地含有作為一部分環(huán)狀結構的一或多個碳-碳雙或三鍵。環(huán)烷基可包括單-或多環(huán)，(例如，具有2、3或4個稠合或共價鍵鏈接環(huán))的環(huán)狀系統(tǒng)。亦屬于環(huán)烷基定義內(nèi)的包括具有一或多個稠合至環(huán)烷基環(huán)(即，與之具有共同鍵)的芳香族環(huán)，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。在一些實施方案中，該環(huán)烷基舍有3至8個碳原子。環(huán)烷基的一或多個成環(huán)碳原子可被氧化形成羰基連接。環(huán)烷基的實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)己三烯基、降冰片基(norbornyl)、去曱平基(norpmy1)、去曱馭基(norcamyl)、金剛烷基(adamantyl)等。在本文單獨使用或與其它術語并用的術語"卣素"指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選為氟。在本文中使用的"雜環(huán)化合物"指具有1至4個選自氧、氮或硫的雜原子的飽和、部分不飽和芳族環(huán)。適合的雜環(huán)化合物的實例包括，但不局限于呋喃基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基)、吡溱基、嗎啉基、硫碼啉基、咪唑基、鵬唑基、硫P惡唑基、噻吩基或咪啶基環(huán)。在實施方案中，該雜環(huán)具有5至6個環(huán)成員。在本文中使用的術語"羥基"指式-OH的基團。式-s(o)-烷基的基團，^中;亥硫和氧原子通過雙鍵相連i"'。i一些;施方案中，該磺氧烷基含有1至6個碳原子。在本文中單獨使用或與其它術語并用的術語"磺酸烷基"指式-S(0)2-烷基的基團，其中該硫原子通過雙鍵連接至兩個氧原子。在一些實施方案中，該磺酸烷基含有1至6個碳原子。在本文中單獨使用或與其它術語并用的"硫代烷基"指式-S-烷基的基團。在一些實施方案中，該硫代烷基含有1至6個碳原子。個氟原子取代的烷基。在一些實施方案中，該三氟烷基團含有1至6個碳原子。在一些實施方案中，該三氟烷基為三氟曱基。烷基的基團，其中該部"分的;克基部分被三個氟原子二取:r在一^些實施方案中，該三氟烷氧基含有1至6個碳原子。在本文中使用的術語"任選地被取代"指被一或多個相同或不同的取代基任選地取代(例如，被l、2或3個取代基)。當烷基或烯基團被取代時，其可被一或多個取代基所取代(例如，被1、2或3個取代基)，如上所述其可為相同或不同的取代基。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約38%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約25%;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約10%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約8%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的至多約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約10%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約8%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約7%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約5%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.1%至約50%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約'25%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約10%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約8%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約7%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約5%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.01%至約50%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約7%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約5%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.3%至約5%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約2%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.1%至約50%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約3%至約5%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.5%至約4%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約1%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.1%至約40%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約60%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約3%至約5%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.5%至約4%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約1%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約1%至約10%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約60%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約3%至約5%;Cd)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.5%至約4%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約1%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.1%至約10%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約60%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約4%;Cd)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約2%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約2%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約1%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約1%至約10%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約60%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約4%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約2%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約2%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約1%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約10%至約30%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約10%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約10%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約10%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約5%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.1%至約50%。在一些實施方案中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約3%至約5%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約2%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約1%至約35%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約0.01%至約80%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約0.01%至約75%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約0.01%至約50%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約0.1%至約50%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約0.1%至約40%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約0.1%至約30%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約0.1%至約20%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約1%至約40%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約1%至約35%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約1%至約25%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約1%至約10%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約10%至約30%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約10%至約35%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約5%。在一些實施方案中，活性藥劑占藥物制劑重量的約25%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約30%至約95%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約38%至約95%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約40%至約80%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約40%至約60%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約60%至約80%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約45%至約55%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約75%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約51.5%。在一些實施方案中，第一稀釋劑填充劑成分占制劑重量的約71.5%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的的至多約40%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的的至多約30%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的的至多約20%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的的至多約25%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的約10%至約20%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的約5%至約25%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的約5%至約20%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的約15%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的約5%。在一些實施方案中，任選的第二稀釋劑填充劑成分，當存在時，占制劑重量的約25%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約0.5%至約20%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約0.01%至約20%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約1%至約10%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約0.5%至約10%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約1%至約8%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約1%至約7%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約1%至約5%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約3%至約5%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約2%至約6%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約4%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約2%。在一些實施方案中，崩解劑成分占藥物制劑重量的約6%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約0.5%至約10%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約0.01%至約20%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約0.5%至約10%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約0.5%至約5%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約1%至約8%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約1%至約7%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約1%至約6%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約1%至約5%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約1%至約3%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約2%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約1%。在一些實施方案中，粘合劑成分占藥物制劑的約3。.在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約0.5%至約8%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約0.01%至約10%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約0.01%至約20%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約0.1%至約20%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約0.1%至約10%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1.3%至約5%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1.3%至約4%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1.5%至約5%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1.5%至約4%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1.3%至約5%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1%至約8%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1%至約7%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1%至約6%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1%至約3%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約2%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約1%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約3%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約4%。在一些實施方案中，濕潤劑成分占藥物制劑的約5%。在一些實施方案中，任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約10%。在一些實施方案中，任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%。在一些實施方案中，任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約2%。在一些實施方案中，任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約1%。在一些實施方案中，任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約5%。在一些實施方案中，任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約2%。在一些實施方案中，任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約O.l%至約1%。在一些實施方案中，任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.5%。應了解說明公開于本文的藥物制劑成分的重量百分比是指各成分占最終藥物制劑的百分比，而不包括任何表面包覆物，如片劑包衣層或膠嚢。該終制劑的其余成分由活性藥劑所組成。在一些實施方案中，該藥物制劑含有從約lmg至約200mg的活性藥劑。在一些實施方案中，該藥物制劑含有從約lmg至約10mg的活性藥劑。在一些實施方案中，該藥物制劑含有從約10mg至約50mg的活性藥劑。在一些實施方案中，該藥物制劑含有/人約50mg至約100mg的活性藥劑。在一些實施方案中，該藥物制劑含有從約100mg至約200mg的活性藥劑。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約15%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯荒麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約10%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季4妄胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約8%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約5%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約4%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約7%或約6%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王?、辛基己?；垡叶几视王ァ⒕垩跻一参镉秃投鄮祯モc的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約15%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王?、辛基己?；垡叶几视王ァ⒕垩跻一参镉秃投鄮祯モc的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約10%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己?；垡叶几视王ァ⒕垩跻一参镉秃投鄮祯モc的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約8%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王?、辛基己?；垡叶几视王?、聚氧乙基化植物油和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約7%或約6%。在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己?；垡叶几视王?、聚氧乙基化植物油和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約5%在一些實施方案中，當藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王?、辛基己?；垡叶几视王ァ⒕垩跻一参镉秃投鄮祯モc的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約4%在一些實施方案中，崩解劑成分與粘合劑成分的比例為約5:1至約1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分與粘合劑成分的比例為約5:1至約1.5:1、約5:1至約2:1、約5:1至約2.5:1、或約5:1至約3:1。在一些實施方案中，崩解劑成分與粘合劑成分的比例為約4:1至約1.5:1、約4:1至約2:1、約4:1至約2.5:1、或約4:1至約3:1。在一些實施方案中，崩解劑成分與粘合劑成分的比例為約3:1至約1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分與粘合劑成分的比例為約2:1至約1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分與粘合劑成分的比例為約3:1至約1.5:1、約3:1至約2:1、約2.5:1至約1:1、或約2.5:1至約1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分與粘合劑成分的比例為約6:1至約1:6、約6:1至約5:1、約6:1至約4:1、約6:1至約3:1、約6:1至約2:1、約6:1至約1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分與粘合劑成分的比例為約5:1、約4:1、約3:1、或約2:1。在一些實施方案中，崩解劑成分的與濕潤劑成分的比例為約3:1至約1:3。在一些實施方案中，崩解劑成分的與濕潤劑成分的比例為約3:1至約l:l。在一些實施方案中，崩解劑成分的與濕潤劑成分的比例為約2:1至約1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分的與濕潤劑成分的比例為約3:1至約1:2、約3:1至約1.5:1、或約2.5:1至約1.5:1、。在一些實施方案中，崩解劑成分的與濕潤劑成分的比例為約1:1至約l:3、約l丄5至約1:3、約1:2至約1:3、或約1:2.5至約1:3。在一些實施方案中，崩解劑成分的與濕潤劑成分的比例為約1:1、約2:1、約1:2、約3:1、約1:3。在一些實施方案中，崩解劑成分的與粘合劑成分與濕潤劑成分的比例為約6:1:1至約1:1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分的與粘合劑成分與濕潤劑成分的比例為約5:1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分的與粘合劑成分與濕潤劑成分的比例為約4:1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分的與粘合劑成分與濕潤劑成分的比例為約3:1:1。在一些實施方案中，崩解劑成分的與粘合劑成分與濕潤劑成分的比例為約2:1:1。在一些實施方案中，濕潤劑成分與粘合劑成分的比例為約3:1或更少；或藥物制劑包括至少約5%的微晶纖維素、磷酸釣、淀粉、預膠化淀粉、鋁硅酸金屬鹽、碳酸金屬鹽。在一些實施方案中，濕潤劑成分與粘合劑成分的比例為約2:1或更少；或藥物制劑包括至少約5%的微晶纖維素、磷酸鈣、淀粉、預膠化淀粉、鋁硅酸金屬鹽、碳酸金屬鹽。在一些實施方案中，濕潤劑成分與粘合劑成分的比例為約1:1或更少；或藥物制劑包括至少約5%的微晶纖維素、磷酸鉤、淀粉、預膠化淀粉、硅酸鋁金屬鹽、碳酸金屬鹽。當與術語比例結合使用時，術語"更少"指更低的比例(即2:1比3:1低)。在一些實施方案中，該制劑內(nèi)可含有任選的各成分。在一些實施方案中，各成分僅含有一種材料。在一些實施方案中，各成分含有一種不同的材料。在本文中使用的術語"第一稀釋劑/填充劑成分"指可稀釋活性藥劑至所需濃度和/或可作為該活性藥劑的載體的一或多種物質(zhì)。在一些實施方案中，該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種填充物質(zhì)。在一些實施方案中，該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種稀釋物質(zhì)。在一些實施方案中，該第一稀釋劑/填充劑成分為可作為稀釋劑和填充劑的一或多種物質(zhì)。在一些實施方案中，該第一稀釋劑/填充劑成分包括至少一種可改善本發(fā)明藥物組合物的機械強度和/或可壓性的物質(zhì)。在一些實施方案中，該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸釣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽。在一些實施方案中，該笫一稀釋劑/填充劑包括甘露糖醇或乳糖。在一些實施方案中，該第一稀釋劑/填充劑包括甘露糖醇。在本文中使用的術語"第二稀釋劑/填充劑成分"指可稀釋活性藥劑至所需濃度和/或可作為該活性藥劑的載體的一或多種物質(zhì)。在一些實施方案中，該第二稀釋劑/填充劑成分包括一或多種填充物質(zhì)。在一些實施方案中，該第二稀釋劑/填充劑成分包括一或多種稀釋物質(zhì)。在一些實施方案中，該第二稀釋劑/填充劑成分為可作為稀釋劑和填充劑的一或多種物質(zhì)。在一些實施方案中，該第二稀釋劑/填充劑成分包括至少一種可改善本發(fā)明藥物組合物的機械強度和/或可壓性的物質(zhì)。在一些實施方案中，該任選的第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、磷酸釣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽。在一些實施方案中，該任選第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括微晶纖維素。在本文中使用的術語"崩解劑成分"指可促進包括本發(fā)明藥物制劑的藥物組合物在水中(或含體內(nèi)液的水)崩解的一或多種物質(zhì)。在一些實施方案中，該崩解劑成分包括一或多種的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸4弓、離子交換樹脂、基于食物酸和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統(tǒng)、粘土、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鈣、碳酸金屬鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鉤，或磷酸4丐。在一些實施方案中，該崩解劑成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在本文中使用的術語"粘合劑成分"指可增加包括本發(fā)明藥物制劑的藥物組合物的枳4戒強度和/或可壓性的一或多種物質(zhì)。在一些實施方案中，該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚(丙烯酸)、阿拉伯膠、金合歡膠(gumacacia)、黃蓍樹膠、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或高嶺土。在一些實施方案中，該粘合劑成分包括聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施方案中，該粘合劑成分包括聚維酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。在一些實施方案中，該粘合劑成分包括聚維酮K25。在一些實施方案中，該粘合劑成分不包括高嶺土。在一些實施方案中，該粘合劑成分不包括羥丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素。在B類藥物制劑的一些實施方案中僅該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯咬酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚(丙烯酸)、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵磷酯、一酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠、高嶺土、纖維素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素酞酸酯、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、硅化微晶纖維素、淀粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶纖維素或山梨糖醇。在本文中使用的術語"濕潤劑成分"指可增加包括本發(fā)明藥物制劑的藥物組合物的透水性的一或多種物質(zhì)。在另一方面中，該"濕潤劑成分"指可增加該活性藥劑在水中(或含體內(nèi)液的水)溶出的一或多種物質(zhì)。在又另一方面中，該"濕潤劑成分，，指在施用本發(fā)明的藥物組合物和制劑之后可增加活性藥劑的生物利用率的一或多種物質(zhì)。在一些實施方案中，該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王ァ⑿粱乎；垡叶几视王?、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、?；撬狨セ蚨鄮祯モc。在一些實施方案中，該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂?；垡叶几视王?、亞油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉。在一些實施方案中，該濕潤劑成分包括烷基石危酸金屬鹽。在一些實施方案中，該濕潤劑成分包括月桂基石危酸金屬鹽。在一些實施方案中，該濕潤劑成分包括月桂基硫酸鈉。在本文中使用的術語"潤滑劑成分"指在加工過程中有助于避免粘著至藥物制劑的設備和/或在加工中改善制劑的粉末流動性的一或多種物質(zhì)。在一些實施方案中，該任選潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基二醇或氯化鈉。在一些實施方案中，該任選潤滑劑成分若存在時包括硬脂酸金屬鹽。在一些實施方案中，該任選潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬脂酸鋅、硬脂酸鉤、硬脂酸鎂或硬脂酸鈉。在一些實施方案中，該任選潤滑劑成分若存在時包括硬脂酸鎂。在一些實施方案中-.(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸鈣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(b)該任選第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸鈣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(c)該崩解劑成分包括一或多種的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、基于食物酸和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統(tǒng)、粘土、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸釣、碳酸金屬鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸釣，或磷酸4丐；(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚(丙烯酸)、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或高嶺土；(e)該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己?；垡叶几视王?、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亞油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、?；撬狨セ蚨鄮祯モc；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、二氧化石圭、硅酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基二醇或氯化鈉。在一些實施方案中(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸鈣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(b)該任選第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸鈣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(c)該崩解劑成分包括一或多種的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、基于食物酸和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統(tǒng)、粘土、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸4丐、碳酸金屬鹽、碳酸氪鈉、檸檬酸釣，或磷酸4丐；(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮、交聯(lián)聚(丙烯酸)、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝膠；(e)該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王?、辛基己?；垡叶几视王?、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亞油酰基聚乙二醇甘油酯、油?；垡叶几视王?、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基二醇或氯化鈉。在一些實施方案中(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括甘露糖醇；(b)該任選第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括微晶纖維素；(c)該崩解劑成分包括交聯(lián)羧曱基纖維素鈉；(d)該粘合劑成分包括聚乙烯吡咯啶酮；(e)該濕潤劑成分包括月桂基石克酸鈉；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括硬脂酸鎂。在B類藥物制劑的一些實施方案中僅(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸4丐、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(b)該任選第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸鈣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(c)該崩解劑成分包括一或多種的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、基于食物酸和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統(tǒng)、粘土、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸鈣、碳酸金屬鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣，或磷酸4丐；(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)聚(丙烯酸)、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠、高嶺土、纖維素、曱基纖維素、鞋甲基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素釣、羧曱基纖維素鈉、鞋丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素酞酸酯、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、硅化微晶纖維素、淀粉、麥芽糖糊精、糊精、微晶纖維素或山梨糖醇；(e)該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王ァ⑿粱乎；垡叶几视王?、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亞油?；垡叶几视王?、油?；垡叶几视王?、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、?；撬狨セ蚨鄮祯モc；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、才直物油、石蠟、亮氨酸、二氧化石圭、珪酸、滑石4分、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基二醇或氯化鈉。如將所了解，本發(fā)明藥物制劑的一些成分具有多重的功能。例如，給定的已知成分可兼作為稀釋劑/填充劑和崩解劑。在一些此類的實例中，給定的已知成分可被視為具有單一的功能，即使其在性質(zhì)上具有多重的功能。在本文中使用的術語"褐藻酸"指獲得自各種海藻的天然親水性月交質(zhì)多醣，或其合成的改性多醣。在本文中使用的術語"褐藻酸鈉"指褐藻酸的鈉鹽，其由褐藻酸與含堿如氫氧化鈉或;灰酸鈉的鈉的反應形成。在本文中使用的術語"褐藻酸鉀"指褐藻酸的鉀鹽，其由褐藻酸與含》咸如氬氧化鉀或石友酸鉀的鉀的反應獲得。在本文中使用的術語"褐藻酸4丐"指褐藻酸的鈣鹽，其由褐藻酸與含堿如氫氧化4丐或碳酸4丐的釣的反應形成。適合的褐藻酸鈉、褐藻酸釣和褐藻酸鉀包括，但不局限于R.C.Rowe和P.J.Shesky，醫(yī)藥賦形劑手冊(2006)第五版中所述的那些，將其全部引入本文作為參考。適合的褐藻酸鈉包括但不局限于Kelcosol(由ISP獲得)、KelfoneLVCR和HVCR(由ISP獲得)、Manucol(由ISP獲得)和Protanol(由FMCBiopolymer獲得)。在本文中使用的術語"硅酸4丐"指釣的硅酸鹽。在本文中使用的術語"磷酸釣"指單堿式磷酸4丐、雙堿式磷酸《丐或三堿式磷酸釣。纖維素、纖維素屑、粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、羧乙基纖維素、羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、羥曱基纖維素、鞋丙基纖維素、鞋丙基曱基纖維素、鞋丙基甲基纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉以及羧曱基纖維素鈣包括但不局限于R.C.Rowe和P.J.Shesky,厓秀厲'承;^手識2006)第五版中所述的那些，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的纖維素指天然纖維素。術語"纖維素"亦指已被經(jīng)過分子量和/或支鏈改性的纖維素，特別指較低分子量的纖維素。術語"纖維素"進一步指已被化學改性而連接化學功能基團如羧基、羥基、羥亞烷基或羧亞烷基的纖維素。在本文中使用的術語"羧亞烷基，，指式-亞烷基-C(OX)H的基團或其鹽。在本文中使用的術語"羥亞烷基，，指式-亞烷基-OH的基團。用于本發(fā)明的適合粉末纖維素包括，但不局限于Arbocel(由JRSPharma獲得)、Sanacel(由CFFGmbH獲得)和Solka-Floc(由InternationalFiberCorp獲得)。適合的微晶纖維素包括，但不局限于AvicelpH系列(由FMCBiopolymer獲得)、Celex(由ISP獲得)、Celphere(由AsahiKasei獲得)、CeolusKG(供應自AsahiKasei)和Aivapur(供應自JRSPharma)。在本文中使用的術語"硅化微晶纖維素"指二氧化硅和微晶纖維素的復合均質(zhì)物理混合物。適合的硅化微晶纖維素包括，但不局限于ProSolv(由JRSPharma獲得)。在本文中使用的術語"羧甲基纖維素鈉"指以式Na+-〇-C(0)-CH2-的懸垂基(pendinggroup)經(jīng)由醚鍵連接至該纖維素的纖維素醚。適合的羧甲基纖維素鈉聚合物包括，但不局限于Akucell(由AkzoNobel獲得)、Aquasorb(由Hercules獲得)、Blanose(由Hercules獲得)、Finnfix(由Noviant獲4尋)、Nymel(由Noviant獲4尋)和TyloseCB(由Clariant獲得)。在本文中使用的術語"羧甲基纖維素鈣"指以式-CH2-0-C(0)-Cri/2Ca"的懸垂基經(jīng)由醚鍵連接至該纖維素的纖維素醚。在本文中使用的術語"羧甲基纖維素"指以式-HO-C(0)-CH2-的懸垂羧曱基經(jīng)由醚鍵連接至纖維素的纖維素醚。適合的羧甲基纖維素4丐聚合物包括，但不局限于NymelZSC(由Noviant獲得)。在本文中使用的術語"羧乙基纖維素"一詞指以式-HO-C(〇)-CH2-CH2-的懸垂羧曱基經(jīng)由醚鍵連接至纖維素的纖維素醚。在本文中使用的術語"羥乙基纖維素，，指以式-HO-CH2-CH2-的懸垂羥乙基經(jīng)由醚鍵連接至纖維素的纖維素醚。適合的羥乙基纖維素包括，但不局限于CellosizeHEC(由DOW獲得)、Natrosol(由Hercules獲得)和TylosePHA(由Clariant獲得)。在本文中使用的術語"曱基鞋乙基纖維素"一詞指以式-CH3-0-CH2-CH2-的懸垂曱氧乙基經(jīng)由醚鍵連接至纖維素的纖維素醚。適合的羥乙基纖維素曱酯包^fe,-f旦不局限于CulminalMHEC系歹'j(由Hercules獲得)和Tylose系歹'J(由ShinEtsu獲得)。在本文中使用的術語"羥丙基纖維素"或"hypromellose"指具有懸垂羥丙基的纖維素，其包括高和低取代羥丙基纖維素。在一些實施方案中，該羥丙基纖維素具有約5%至約25%的羥丙基。適合的羥丙基纖維素包括，但不局限于Klucel系歹。(由Hercules獲得)、Methocel系列(由Dow獲得)、NissoHPC系列(由Nisso獲得)、Metolose系歹'J(由ShmEtsu獲得)和LH系列包括LHR-11、LH-21、LH-31、LH-20、LH-30、LH-22和LH-32(由ShinEtsu獲得)。在本文中使用的術語"曱基纖維素"指具有懸垂甲氧基的纖維素。適合的曱基纖維素包括，但不局限于CulminalMC(由Hercules獲得)。在本文中使用的術語"乙基纖維素"指具有懸垂乙氧基的纖維素。適合的乙基纖維素包括，但不局限于Aqualon(由Hercules獲得)。在本文中使用的術語"辛基己酰基聚乙二醇甘油酯"指主要由癸酸和辛酸的混合物合成或主要源自癸酸和辛酸混合物的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但其它脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物亦可用于此合成。適合的辛基己?；垡叶几视王グǎ痪窒抻贚abrasolTM(由Gattefoss6獲得)。在本文中使用的術語"羧甲基纖維素鈣"指羧甲基纖維素釣的交聯(lián)共聚物。在本文中使用的術語"共聚維酮，，指聚乙烯吡咯啶酮和醋酸乙烯酯的共聚物，其中該醋酸乙烯酯單體可部分水解。適合的共聚維酮聚合物包括，但不局限于KolidonVA64(由BASF獲得、LuviskolVA(由BASF獲得)、PlasdoneS-630(由ISP獲得)和MajsaoCT(由Cogms獲得)。在本文中使用的術語"交聯(lián)羧曱基纖維素鈉"指象曱基纖維素鈉的交聯(lián)聚合物。在本文中使用的術語"交聚維酮"指聚乙烯吡咯啶酮的交聯(lián)聚合物。適合的交聚維酮聚合物包括，但不局限于PolyplasdoneXL-10(由ISP獲得)以及KolidonCL和CL-M(由BASF獲得)。在本文中使用的術語"交聯(lián)聚(丙烯酸)"指被交聯(lián)的丙烯酸的聚合物。該交聯(lián)聚合物除丙烯酸之外可含有其它的單體。此外，交聯(lián)聚合物上的懸垂羧基可被部分或完全中和而形成聚合物的藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，該交聯(lián)聚(丙烯酸)被氨或氬氧化鈉所中和。適合的交聯(lián)聚(丙烯酸)聚合物包括，但不局限于Carbopol系歹'J(由Noveon獲得)。在本文中使用的術語"基于食物酸和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統(tǒng)"指施用后可釋出二氧化碳氣體的食物酸和堿性碳酸鹽的賦形劑的組合。適合的泡騰系統(tǒng)為利用食物酸(例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸)和堿性碳酸鹽成分(例如碳酸氫鈉、》友酸釣、碳酸鎂、碳酸鉀、-友酸銨等)。在本文中單獨或結合使用的術語"脂肪酸"指飽和或不飽和的脂族酸。在一些實施方案中，該脂肪酸為不同脂肪酸的混合物。在一些實施方案中，該脂肪酸具有平均約8至約30個碳原子。在一些實施方案中，該脂肪酸具有平均約8至約24個碳原子。在一些實施方案中，該脂肪酸具有平均約12至約18個碳原子。適合的脂肪酸包括，但不局限于硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥子酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸、鯨基硬脂酸、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半異十八烷酸、山崳酸、異山崳酸和花生油酸，或其混合物。在本文中使用的術語"脂肪酸酯"指脂肪酸和含羥基化合物之間所形成的化合物。在一些實施方案中，該脂肪酸酯為脂肪酸的糖酯。在一些實施方案中，該脂肪酸酯為脂肪酸的甘油酯。在一些實施方案中，該脂肪酸酯為乙氧基化脂肪酸酯。在本文中單獨或結合其它術語使用的術語"脂肪醇"指飽和或不飽和的脂族醇。在一些實施方案中，該脂肪醇為不同脂肪醇的混合物。在一些實施方案中，該脂肪醇具有平均約8至約30個碳原子。在一些實施方案中，該脂肪醇具有平均約8至約24個碳原子。在一些實施方案中，該脂肪醇具有平均約12至約18個碳原子。適合的脂肪醇包括，但不局限于硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、棕櫚酰酸、鯨蠟醇、癸醇、辛醇、油醇、次亞麻醇(linolenylalcohol)、花生油醇(amchidonicalcohol)、山崳醇、異山崳醇、鯊油醇、鮫肝醇和亞油醇(lmoleylalcohol),或其混合物。在本文中使用的術語"凝膠"指任何源自動物的煮沸骨骼、韌帶和/或皮膚的材料，或源自海藻的已知為瓊脂的材料。術語"凝膠"亦指天然凝膠的任何合成改性物。適合的凝膠包括，但不局限于Byco(由Croda化學獲得)以及Cryogel和Instagel(由Tessenderlo獲得)，及R.C.Rowe和P丄Shesky,屋秀JC多W手辦2006)第五版中所述的材料，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的術語"脂肪酸的甘油酯"指脂肪酸的單-、雙-或三酸甘油酯。該脂肪酸的甘油酯可任選地被磺酸基或其藥學上可接受的鹽所取代。形成脂肪酸的甘油酯的適合脂肪酸包括，但不局限于本文所述的脂肪酸?？捎糜诒景l(fā)明脂肪酸的甘油酯包括，但不局限于單肉豆寇酸甘油酯NikkolMGM(由Nikko獲得)；單油酸甘油酯Peceol(由Gattefoss6獲得)、HodagGMO畫D、NikkolMGO(Nikko);單油酸/亞油酸甘油酯OlicmeTM(由Gattefoss6獲得)；單亞油酸甘油酯Maisine35-1(Gattefoss6)、MYVEROL18-92、Myverol18-06(由Eastman獲得)；蓖麻油酸甘油酯Softigen701(由Goldschmidt獲得)、HodagGMR-D(由Calgene獲得)、AldoMR(由Lonza獲得)；單月桂酸甘油酯ALDOMLD(由Lonza獲得)、HodagGML(由Calgene獲得)；單棕櫚酸甘油酯EmalexGMS-P(由Nihon獲得)；山崳酸甘油酯Compritol888ATO(Gattesfosse);單油酸甘油酯AldoMO(由Lonza獲得)、AtlasG-695(由Uniqema獲得)、Monomuls90-018(由Cognis獲得)、PerceolTM(由Gattefoss6獲得)、StepanGMO(由Stepan產(chǎn)品獲得)、RyloTM系列(由Danisco獲得)、Dimodan系列(由Danisco獲得)、EmuldanTM(由Danisco獲得)、ADMDMG-40、70和IOO(由ADM獲得)；單硬脂酸甘油酯Imwitor900(由Sasol獲得)、LipoGMS410、450和600(由Lipo化學獲得)、RitaGMS(由Rita公司獲得)、StepanGMS(由Stepan產(chǎn)品獲得)、TeginTM(由Goldschmidt獲得)、KesscoGMS(由AkzoNobel獲得)、CapmulGMS(由Abitec獲得)、MyvaplexTM(由Eastman獲得)、CutinaTMGMS、AldoMS(由Lonza獲得)、NikkolMGS系歹寸(由Nikko獲得)；棕櫚硬脂酸甘油酯PrecirolATOJ(由Gattefoss6獲得)；單二油酸甘油酯CapmulGMO-K(由Abitec獲得)；棕櫚酸/硬脂酸甘油酯CutinaTMMD-A、ESTAGEL-G18;醋酸甘油酯LaneginEE(由GrunauGmbH獲得)；月桂酸甘油酯MonomulsTM90-45(由Cognis獲得)、AldoTMMLD(由Lonza獲得)；檸檬酸/乳酸/油酸/亞油酸甘油酯；辛酸甘油酯CapmulMCMC8(由Abitec獲得)；甘油辛酸/癸酸酯CapmulMCM(由Abitec獲得)；辛酸單、二酸甘油酯；辛酸/癸酸甘油酯；單-和雙乙?；瘑嗡岣视王yvacetTM9-45、9-40和9-08(由Eastman獲得)、LameginTM(由Brenntag獲得)；單硬脂酸甘油酯AldoMS(由Lonza獲得)、LipoGMS(由Lipo化學獲得)；MyvaplexTM(由Eastman獲得)；單、二酸甘油酯的乳酸酯LameginGLP(由Brenntag獲得)；二月桂酸甘油酯CapmulGDL(由Abitec獲得)；二油酸甘油酯CapmulGDO(由Abitec獲得)；以及脂肪酸的甘油酯Gelucire39/01、33/01和43/01(由Gattefoss6獲得)。其它適合的脂肪酸甘油酯包括，但不局限于單硬脂酸甘油酯、單異硬脂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸二甘油酯、山崳酸甘油酯和單異硬脂酸二甘油酯。在本文中使用的術語"阿拉伯膠"指天然或合成的改性阿拉伯膠。在本文中使用的術語"黃蓍樹膠"指天然或合成的改性黃蓍樹膠。在本文中使用的術語"金合歡膠"一詞指天然或合成的改性金合歡膠。在本文中使用的術語"酪蛋白"指天然或合成的改性酪蛋白。在本文中使用的術語"高嶺土，，指天然或合成的改性高嶺土粘土。適合的阿拉伯膠、黃蓍樹膠、金合歡膠、酪蛋白和高嶺土包括，但不局限于R.C.Rowe和P.J.Shesky,屋秀JC多浙手新2006)第五版中所述的材料，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的術語"離子交換樹脂"指藥學上可接受的且可為弱酸、弱堿、強酸或強堿的離子交換樹脂。適合的離子交換樹脂包括，但不局限于AmberliteIRP64、IRP88和IRP69(由Rohm和Haas獲得)以及DuoliteTMAP143(由Rohm和Haas獲得)。在一些實施方案中，該離子交換樹脂含有丙烯酸、曱基丙烯酸或磺酸聚苯乙烯或其鹽類。在一些實施方案中，該離子交換樹脂為聚二乙烯苯丙烯酸樹脂(polacrilex)、波拉g林鐘樹脂(polacrilinpotassium)或膽苯烯胺樹脂(cholestyramine)。在本文中使用的術語"月桂酰基聚乙二醇甘油酯"指主要由月桂酸合成或主要源自月桂酸的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但其它脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物亦可用于此合成。適合的月桂?；垡叶几视王グǎ痪窒抻贕elucne44/14(由Gattefoss6獲得)。在本文中使用的術語"卵磷脂"指天然或合成卵磷脂或可被精制的磷脂。適合的卵磷脂包括，但不局限于源自卵或大豆磷脂的卵磷脂，例如蛋卵磷脂、蛋磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、植物單半乳糖甘油二酯(氫化)或植物雙半乳糖甘油二酯(氬化)等。其它有用的卯磷酯包括，但不局限于磷脂酰膽堿及其衍生物、磷脂酰乙醇胺及其衍生物、磷脂酰絲氨酸及其衍生物，或聚合脂質(zhì)，其中親水性聚合物系共軛至該脂質(zhì)的頭基。進一步適合的卯磷脂包括，但不局限于二己?；?L-a-卵磷脂、二辛?；?L-a-卵磷脂、二癸?；?L-a-卵磷脂、雙十二?；?L-a-卵磷脂、雙四癸?；?L-a-卵磷脂、雙十六?；?L-a-卵磷脂、雙十八?；?L-a-卵磷脂、二油?；?L-a-卵磷脂、二亞油?；?L-a-卵磷脂、a-椋櫚?；?，P-油?；?L-a-卵磷脂、L-a-甘油磷?；憠A等?？捎糜诒景l(fā)明的市售卵磷脂包括，但不局限于LSC5050和6040(由Avatar公司獲得)、Phosal50PG和53MCT(由美國卵石壽脂公司獲得)、Phospholipon100H、90G、90H和80(由美國卵磷脂公司獲得)、向日葵型卵石岸脂LecistarSun100和200(由SternChemie獲得)、大豆型卵磷脂Greencithin(由SternChemie獲得)和黃豆型卵磷脂YellothinTM(由SternChemie獲得)，以及R.C.Rowe和P丄Shesky，厓夯瘋'多浙手新2006)第五版中所述的材料，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的術語"亞油?；垡叶几视王?指主要由亞油酸合成或主要源自亞油酸的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但其它脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物亦可用于此合成。適合的亞油酰基聚乙二醇甘油酯包括，^旦不局限于LabrafilTMM2125CS(由Gattefoss6獲得)。適合的甘露糖醇包括，但不局限于PharmMannidex(由Cargill獲得)、Pearhtol(由Roquette獲得)和Mannogem(由SPIPolyols獲得)。在本文中使用的術語"烷基硫酸金屬鹽"指形成于烷基硫酸鹽化合物和無機堿之間的金屬鹽。在一些實施方案中，該烷基硫酸金屬鹽具有約8至約18個碳原子。在一些實施方案中，該烷基硫酸金屬鹽為月桂基硫酸金屬鹽。在一些實施方案中，該烷基硫酸金屬鹽為月桂基硫酸鈉。在本文中使用的術語"鋁硅酸金屬鹽"指鋁硅酸的任何金屬鹽，包括但不局限于鋁偏硅酸鎂。適合的鋁偏硅酸鎂包括，但不局限于Neusilin(由Fuji4b學獲4尋)、Pharmsorb(由Engelhard獲4尋)牙口Veegum(由R.T.Vanderbilt有限公司獲得)。在一些實施方案中，該鋁硅酸金屬鹽為膨潤土。在本文中使用的術語"碳酸金屬鹽"指任何的碳酸金屬鹽，包括但不局限于碳酸鈉、碳酸鈣和碳酸鎂，以及碳酸鋅。在本文中使用的術語"金屬氧化物"指任何的金屬氧化物，包括但不局限于氧化鈣或氧化鎂。在本文中使用的術語"硬脂酸金屬鹽"指硬脂酸的金屬鹽。在一些實施方案中，該硬脂酸的金屬鹽為硬脂酸媽、硬脂酸鋅或硬脂酸鎂。在一些實施方案中，該硬脂酸金屬為硬脂酸鎂。在本文中使用的術語"礦物油"指未精制和精制(輕)礦物油。適合的礦物油包括，但不局限于AvatechTM級(由Avatar公司獲得)、Drakeol級(由Penreco獲得)、SiriusTM級(由Shell獲得)和CitationTM級(由Avater公司獲得)。在本文中使用的術語"油?；垡叶几视王?指主要由油酸合成或主要源自油酸的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但該合成亦可使用其它的脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物。適合的油酰基聚乙二醇甘油酯包括，^旦不局限于LabrafilM1944CS(由Gattefoss6獲得)。在本文中使用的術語"聚乙氧基化蓖麻油"指形成自乙氧基化蓖麻油的化合物，其中聚乙二醇的至少一鏈接為共價鍵連接至該荒麻油。該荒麻油可被氳化或未氫化。聚乙氧基化蓖麻油的同義詞包括，但不局限于聚氧蓖麻油、氫化聚氧蓖麻油、蓖麻油聚乙二醇甘油酯、羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧35蓖麻油和聚氧40氳化蓖麻油。適合的聚乙氧基化蓖麻油包括，但不局限于NikkolHCO系歹ll(由Nikko化學有限公司獲得)如NikkolHCO-30、HC-40、HC-50和HC-60(分另'J為聚乙二醇-30氬化蓖麻油、聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-50氬化蓖麻油和聚乙二醇-60氬化蓖麻油)；EmulphorTMEL-719(40摩爾乙氧基化蓖麻油，由Stepan產(chǎn)品獲得)；CremophoreTM系歹'J(由BASF獲得)，其包括CremophoreRH40、RH60和EL35(分別為聚乙二醇40氬化蓖麻油、聚乙二醇60氫化蓖麻油和聚乙二醇35氫化蓖麻油)；以及Emulgii^RO和HRE系歹'j(由CognisPharmaLine獲得)。其它適合的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括R.C.Rowe和P.J.Shesky,厓秀/4'多^/手;^(2006)第五版中所述者，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的術語"聚乙氧基化膽固醇"指形成自乙氧基化膽固醇的化合物或其混合物。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約100個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約50個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約5至約30個氧化乙烯單體。在本文中使用的術語"聚乙氧基化脂肪酸酯"指源自乙氧基化脂肪酸的單酯或雙酯，或其混合物。該聚乙氧基化脂肪酸酯亦可含有游離脂肪酸和聚乙二醇。用于形成聚乙氧基化脂肪酸酯的脂肪酸包括，但不局限于本文所述的那些。適合的聚乙氧基化脂肪酸酯包括，但不局限于EmulphorVT-679(8.3摩爾乙氧基化硬脂酸，由Stepan產(chǎn)品獲得)；AlkasurFMCO系歹'J(由Alkaril獲得);聚乙二醇15羥基硬脂酸酯；SolutolHS15(由BASF獲得)；以及述于R.C.Rowe和P.J.Shesky,屋秀/《承^/手,2006)第五版中的聚氧乙烯硬脂酸酯，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的術語"聚乙氧基化山梨糖醇酯"指源自乙氧基化山梨糖醇酯的化合物或其混合物。在本文中使用的術語"山梨糖醇s旨，，指源自山梨糖醇和至少一種脂肪酸的酯化作用的化合物或化合物的混合物。用于產(chǎn)生聚乙氧基化山梨糖醇酯的脂肪酸包括，但不局限于本文所述者。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約100個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約80個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約40個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約20個氧化乙烯單體。適合的聚乙氧基化山梨糖醇酯包括，但不局限于TweenTM系歹l)(由Umqema獲得)，其包括Tween20(POE(20)山梨糖醇單月桂酸酯)、21(POE(4)山梨糖醇單月桂酸酯)、40(POE(20)山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60(POE(20)山梨糖醇單硬脂酸酯)、60K(POE(20)山梨糖醇單硬脂酸酯)、61(POE(4)山梨糖醇單硬脂酸酯)、65(POE(20)山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(POE(20)山梨糖醇單油酸酯)、80K(POE(20)山梨糖醇單油酸酯)、81(POE(5)山梨糖醇單油酸酯)和85(POE(20)山梨糖醇三油酸酯)。在本文中使用縮寫"POE，，指聚氧乙烯。POE縮寫后的數(shù)字指化合物內(nèi)氧化乙烯重復單體的數(shù)目。其它適合的聚乙氧基化山梨糖醇酯包括述于R.C.Rowe和P丄Shesky,厓秀賦多W^識2006)第五版中的聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的術語"聚乙氧基化固醇"指源自乙氧基化固醇分子的化合物，或化合物的混合物。適合的聚乙氧基化固醇包括，但不局限于PEG-24膽固醇醚；SolulanC-24(由Amerchol獲得)；PEG-30膽固烷醇，NikkolDHC(由Nikko獲得)；植物固醇，GENEROL系列(由Henkel獲得)；PEG陽25植物固醇，NikkolBPSH-25(由Nikko獲得)；PEG-5黃豆固醇，NikkolBPS-5(由Nikko獲得)；PEG-10黃豆固醇，NikkolBPS-10(由Nikko獲得)；PEG-20黃豆固醇，NikkolBPS畫20(由Nikko獲得)；以及PEG-30黃豆固醇，NikkolBPS-30(由Nikko獲得)。在本文中使用的術語"PEG"指聚乙二醇。在本文中使用的術語"聚乙氧基化植物油"指形成自乙氧基化植物油的化合物或化合物的混合物，其中聚乙二醇的至少一鏈接為共價鍵連接至該植物油。在一些實施方案中，該脂肪酸具有約12至約18個碳原子。在一些實施方案中，乙氧基化的數(shù)量為從約2至約200、約5至100、約10至約80、約20至約60,或約12至約18個乙二醇重復單體。該植物油可被氳化或未氬化。適合的聚乙氧基化植物油包括，但不局限于CremaphorEL或RH系歹寸(由BASF獲得)；EmulphorEL-719(由Stepan產(chǎn)品獲得)和EmulphorEL-620P(由GAF獲得)。在本文中使用的術語"聚乙二醇"一詞指含式-0-CH2-CH2-的乙二醇單體的聚合物。適合的聚乙二醇在聚合物分子的各端具有一游離羥基，或具有經(jīng)低級烷基如甲基所醚化的一或多個羥基。亦可使用具有可醚化羧基的聚乙二醇衍生物。用于本發(fā)明的聚乙二醇可為任何鏈長或分子量及包括支鏈的聚合物。在一些實施方案中，聚乙二醇的平均分子量為從約200至約9,000。在一些實施方案中，聚乙二醇的平均分子量為從約200至約5,000。在一些實施方案中，聚乙二醇的平均分子量為從約200至約900。在一些實施方案中，聚乙二醇的平均分子量為約400。適合的聚乙二醇包括，但不局限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名稱中長劃線后的數(shù)目指該聚合物的平均分子量。在一些實施方案中，該聚乙二醇為聚乙二醇-400。適合的聚乙二醇包括，但不局限于CarbowaxTM和CarbowaxSentry系列(由Dow獲得)；LipoxoFM系列(由Brenntag獲得)；Lutrol系歹寸(由BASF獲得)和PluriolTM系歹'J(由BASF獲得)。在本文中使用的術語"聚乙二醇化甘油酯"指形成自聚乙二醇、甘油和脂肪酸的酯化作用；甘油酯和聚乙二醇的轉(zhuǎn)酯化作用；或甘油酯和脂肪酸的乙氧基化作用的產(chǎn)品。在本文中使用的術語"聚乙二醇化甘油酯酯"可另外或進一步指單酸甘油酯、二酸甘油酯和/或三酸甘油酯與聚乙二醇的單酯和/或雙酯的混合物。聚乙醇二化甘油酯可源自本文所述的脂肪酸、脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇。甘油酯、單酯或雙酯上的脂肪酸側(cè)鏈可為任何的《連長度以及可為飽和或不飽和。聚乙二醇4t甘油酯可含有作為污染物或副產(chǎn)品的其它材料，例如但不局限于聚乙二醇、甘油和脂肪酸。在一些實施方案中，該聚乙二醇化甘油酯為月桂?；垡叶几视王?、硬脂?；垡叶几视王?、亞油酰基聚乙二醇甘油酯、油?；垡叶几视王セ蛐粱乎；垡叶几视王ァＴ诒疚闹惺褂玫男g語"聚氧乙烯-烷基醚，，指聚氧乙烯的單烷基或二烷基醚，或其混合物。在一些實施方案中，該聚氧乙烯-烷基醚是聚氧乙烯脂肪醇醚。在本文中使用的術語"聚氧乙烯脂肪醇醚"指形成于聚乙二醇和脂肪醇之間的單醚或雙醚，或其混合物。用于產(chǎn)生聚氧乙烯脂肪醇醚的脂肪醇包括，但不局限于本文所述者。在一些實施方案中，該分子的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該分子的聚氧乙烯部分具有約2至約100個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該分子的聚氧乙烯部分具有約4至約50個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該分子的聚氧乙烯部分具有約4至約30個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該聚氧乙烯脂肪醇醚包括乙氧基化硬脂醇、鯨蠟醇和鯨蠟基硬脂醇(鯨蠟芳基醇)。適合的聚氧乙烯脂肪醇醚包括，但不局限于BrijTM系列的表面活性劑(由Umqema獲得)，其包括Brij30、35、52、56、58、72、76、78、93Veg、97、98和721;CremophorA系歹'j(由BASF獲得)，其包括CremophorA6、A20和A25;Emulgen系歹'J(由Kao公司機票的)，其包括Emulgen104P、123P、210P、220、320P和409P;EthosperseT，由Lonza機票的)，其包括Ethosperse1A4、1A12、TDAa6、S120和G26;EthylanTM系歹寸(由Brenntag獲得)，其包■feEthylanD252、253、254、256、257、2512禾口2560;PlurafacTM系歹'J(由BASF獲得)，其包括PlurafacRA20、RA30、RA40、RA43和RA340;RitolethTM和Ritox系列(由Rita公司獲得)；Volpo系列(由Croda獲得)，其包括VolpoNlO、N20、S2、S10、C2、C20、CS10、CS20、L4和L23;以及TexaforTM系列，其包括TexaforA1P、AP、A6、A10、A14、A30、A45和A60。其它適合的聚氧乙烯脂肪醇醚包括，但不局限于聚乙二醇(13)硬脂醇醚(steareth-13)、聚乙二醇(14)硬脂醇醚(steareth-14)、聚乙二醇(15)硬脂醇醚(steareth-15)、聚乙二醇(16)硬脂醇醚(steareth-16)、聚乙二醇(17)硬脂醇醚(steareth-17)、聚乙二醇(18)硬脂醇醚(steareth-18)、聚乙二醇(19)硬脂醇醚(steareth-19)、聚乙二醇(20)硬脂醇醚(steareth-20)、聚乙二醇(12)異硬脂醇醚(isosteareth-12)、聚乙二醇(13)異硬脂醇醚(isosteareth-13)、聚乙二醇(14)異硬脂醇醚(isosteareth-14)、聚乙二醇(15)異硬脂醇醚(isosteareth-15)、聚乙二醇(16)異硬脂醇醚(isosteareth-16)、聚乙二醇(17)異硬脂醇醚(isosteareth-17)、聚乙二醇(18)異硬脂醇醚(isosteareth-18)、聚乙二醇(19)異硬脂醇醚(isosteareth-19)、聚乙二醇(20)異硬脂醇醚(isosteareth-20)、聚乙二醇(13)鯨蠟基醚(ceteth-13)、聚乙二醇(14)鯨蠟基醚(ceteth-14)、聚乙二醇(15)鯨蠟基醚(ceteth-15)、聚乙二醇(16)鯨蠟基醚(ceteth-16)、聚乙二醇(17)鯨蠟基醚(ceteth-17)、聚乙二醇(18)鯨蠟基醚(ceteth-18)、聚乙二醇(19)鯨蠟基醚(ceteth-19)、聚乙二醇(20)鯨蠟基醚(ceteth-20)、聚乙二醇(13)異鯨蠟基醚(isoceteth-13)、聚乙二醇(14)異鯨蠟基醚(isoceteth-14)、聚乙二醇(15)異鯨蠟基醚(isoceteth-15)、聚乙二醇(16)異鯨蠟基醚(isoceteth-16)、聚乙二醇(17)異鯨蠟基醚(isoceteth-17)、聚乙二醇(18)異鯨蠟基醚(isoceteth-18)、聚乙二醇(19)異鯨蠟基醚(isoceteth-19)、聚乙二醇(20)異鯨蠟基醚(isoceteth-20)、聚乙二醇(12)油基醚(oleth-12)、聚乙二醇(13)油基醚(oleth-13)、聚乙二醇(14)油基醚(oleth-14)、聚乙二醇(15)油基醚(oleth-15)、聚乙二醇(12)月桂基醚(>1^111-12)、聚乙二醇(12)異月桂基醚(isolaureth-12)、聚乙二醇(13)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth-13)、聚乙二醇(14)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth-14)、聚乙二醇(15)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth-15)、聚乙二醇(16)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth-16)、聚乙二醇(17)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth-17)、聚乙二醇(18)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth-18)、聚乙二醇(19)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth-19)、聚乙二醇(20)鯨蠟硬脂基醚(ceteareth-20)。術語"聚乙二醇"名詞后的數(shù)字指化合物內(nèi)氧化乙烯重復單體的數(shù)目。聚氧乙烯脂肪醇醚與其它材料的混合物亦可用于本發(fā)明。適合的混合物的非限制性實施例為Arlacel165或165VEG(由Umqema機票的)，其為單硬脂酸甘油酯與聚乙二醇-100硬脂酸酯的混合物。其它適合的聚氧乙烯脂肪醇醚包括述于R.C.Rowe和P丄Shesky，厓秀^t多浙手Jf(2006)第五版中者，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的術語"聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯，，指甘油的乙氧基化脂肪酸酯，或其混合物。在一些實施方案中，該分子的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該分子的聚氧乙烯部分具有約2至約100個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該分子的聚氧乙烯部分具有約4至約50個氧化乙烯單體。在一些實施方案中，該分子的聚氧乙烯部分具有約4至約30個氧化乙烯單體。適合的聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯包括，但不局限于PEG-20月桂酸甘油酯，TagatL(Goldschmidt);PEG-30月桂酸甘油酯，TagatL2(Goldschmidt);PEG-15月桂酸甘油酯，GlyceroxL系列(Croda);PEG-40月桂酸甘油酯，GlyceroxL系歹'J(Croda);PEG-20硬脂酸甘油酯，CapmulEMG(ABITEC)、AldoMS-20KFG(Lonza);PEG-20油酸甘油酯，TagatO(Goldschmidt);PEG-30油酸甘油酯，Tagat02(Goldschmidt)。在本文中使用的術語"聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物"指氧化乙烯單體和氧化丙烯單體的共聚物。適合用于本發(fā)明的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可為任何鏈長或分子量及包括支鏈者。該鏈端可具有一游離羥基或具有經(jīng)低級烷基或羧基所醚化的一或多個羥基。該聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物亦可包括被共聚合化而形成一部分主鏈的其它單體。例如，氧化丁烯可與氧化乙烯和氧化丙烯共聚合而形成用于本發(fā)明的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。在一些實施方案中，該聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物系嵌段共聚物，其中一嵌段為聚氧乙烯而另一嵌段為聚氧丙烯。適合的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物包括，但不局限于Pluronu^系列的表面活性劑(由BASF獲得)，其構成CTFA命名中的表面活性劑Poloxamer108、124、188、217、237、238、288、338、407、101、105、122、123、124、181、182、183、184、212、231、282、331、401、402、185、215、234、235、284、333、334、335和403的組。其它適合的聚氧乙Dow化學獲得)、DowFax⑧N-系列表面活性劑(由Dow化學獲得)、Lutrol表面活性劑(由BASF獲得)和Synperomc表面活性劑(由Uniqema獲得)。在本文中使用的術語"聚乙烯醇"指形成自部分或全部水解的聚醋酸乙烯酯的聚合物。適合的聚乙烯醇包括，但不局限于Airvol系列(由Air產(chǎn)品獲得)；Alcotex系列(由Synthomer獲得)；Elvanol系列(由DuPont獲得)；Gelvatol系列(由Burkard獲得)；以及Gohsenol系歹'J(由Gohsenol獲得)。在本文中使用的術語"聚乙烯吡咯啶酮"指乙烯吡咯啶酮的聚合物。在一些實施方案中，該聚乙烯吡咯啶酮含有一或多個附加的聚合單體。在一些實施方案中，該附加聚合單體為含羧基的單體。在一些實施方案中，該聚乙烯吡咯啶酮為聚維酮。在一些實施方案中，該聚乙烯吡咯啶酮具有2,500至3,000,000的分子量。在一些實施方案中，該聚乙烯吡咯咬酮為聚維酮K12、K17、K25、K30、K60、K90或K120。在一些實施方案中，該聚乙烯吡咯啶酮為聚維酮K25。適合的聚乙烯吡咯啶酮聚合物包括，但不局限于KollidoneTM系列(由BASF獲得)及PlasdoneTM系列(由ISP獲得)。在本文中使用的術語"丙二醇脂肪酸酯"指形成自丙二醇或聚丙二醇和脂肪酸的單醚或雙酯，或其混合物?？捎糜诋a(chǎn)生丙二醇脂肪醇醚的脂肪酸包括，但不局限于本文所述者。在一些實施方案中，該單酯或雙酯源自丙二醇。在一些實施方案中，該單酯或雙酯具有約1至約200個氧化丙烯單體。在一些實施方案中，該分子的聚丙二醇部分具有約2至約100個氧化丙烯單體。在一些實施方案中，該單酯或雙酯具有約4至約50個氧化丙烯單體。在一些實施方案中，該單酯或雙酯具有約4至約30個氧化丙烯單體。適合的丙二醇脂肪酸酯包括，但不局限于丙二醇月桂酸酯LauroglycolFCC和90(由Gattefoss6獲得)；丙二醇辛酸酯CapryolPGMC和卯(由Gatefosse獲得)；以及二辛基己酰基丙二醇酯LabrafacPG(由Gatefosse獲得)。在本文中使用的術語"季銨化合物"指含有至少一個季銨基的化合物。特別有用的季銨化合物為可用于水中的乳化劑、溶解劑或懸浮疏水性材料者?？捎糜诒景l(fā)明的其它季銨化合物為給病人施用時可加強活性藥劑的生物可利用率者。適合的季銨化合物包括，但不局限于1,2-雙油烯基-3-三曱基銨丙烷、溴化二曱基雙十八烷基銨、N-[l-(l,2-雙油烯氧基)丙基]-N,N,N-三曱基氯化銨、1,2-雙油烯基-3-乙基磷膽堿或3-P-[N-[(N，,N，-二曱氨基)乙烷]氨曱?；鵠膽固醇。其它適合的季銨化合物包括，但不局限于Stepanquat50NF和65NF(正烷二甲千基氯化銨，由Stepan產(chǎn)品獲得)。適合的山梨糖醇包括，但不局限于PharmSorbidexE420(由Cargill獲得)；Liponic70-NC和76-NC(由Lipo化學獲得)；Neosorb(由Roquette獲得)；PartechSI(由Merck獲得)；以及Sorbogem(由SPIPolyols獲得)。淀粉、淀粉乙醇酸鈉和預膠化淀粉包括，但不局限于R.C.Rowe和P.J.Shesky，屋秀成'多^/手新2006)第五版中所述者，將其全部引入本文作為參考。在本文中使用的術語"淀粉"指任何類型的天然或改性淀粉包括，但不局限于玉米淀粉(亦稱為玉薯黍淀粉或maydisamylum)、馬鈴薯淀粉(亦一爾為solaniamylum),米;定4分(亦一爾為oryzaeamylum)以及小麥;定粉(亦稱為triticiamylum)和木薯淀粉。術語"淀粉"亦指針對分子量和支鏈被改性的淀粉。術語"淀粉"進一步指已被化學改性而連接化學功能基如羧基、羥基、羥亞烷基或羧亞烷基的淀粉。在本文中使用的術語"羧亞烷基"指式-亞烷基-C(O)OH的基團，或其鹽類。在本文中使用的術語"羥亞烷基"指式-亞烷基-OH的基團。適合的淀粉乙醇酸鈉包括，但不局限于Explotab(由JRSPharma獲得)；Glycolys(由Roquette獲得)；Primojel(由DMV國際獲得)；以及Vivastar(由JRSPharma獲得)。適合的預膠化淀粉包括，但不局限于LycatabC和PGS(由Roquette獲得)；Merigel(由Brenntag獲得)；National78-155l(由NationalStarch獲得)；SpressB820(由GPC獲得)；以及Starch1500(由Colorcon獲得)。在本文中使用的術語"硬脂?；垡叶几视王?指主要合成自硬脂酸或主要源自硬脂酸的化合物的聚乙二醇化甘油酯，但其它脂肪酸或源自其它脂肪酸的化合物亦可用于此合成。適合的硬脂?；垡叶几视王グ?，但不局限于Gelucire50/13(由Gattefoss6獲得)。在本文中使用的術語"脂肪酸糖酯"指形成于脂肪酸和碳水化合物或糖分子之間的酯化合物。在一些實施方案中，該碳水化合物為葡萄糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖糊精等。適合的脂肪酸糖酯包括，但不局限于蔗糖脂肪酸酯(例如由Mitsubishi化學獲得那些)。在本文中使用的術語"磺基琥珀酸酯"指式R-0-C(0)CH2CH(S03-M+)C(O)OR的雙烷基磺基琥珀酸金屬鹽，其中R為烷基或環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基可任選地被一或多個羥基所取代，M為金屬如鈉、鉀等。在一些實施方案中，R為異丁基、戊基、己基、環(huán)己基、辛基、三癸基或2-乙基己基。適合的磺基琥珀酸酯為Aerosol系列的磺基琥珀酸酯表面活性劑(由Cytec獲得)。在本文中4吏用的術語"牛石黃酸酯，，指式R-C(0)NR，-CH2-CH2-S03-M+的烷基?；撬峤饘冫}，其中R和R，為烷基或環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基可任選地;故一或多個羥基所取代，以及M為金屬如鈉、鉀等。在一些實施方案中，R為椰油?；蛴王；?。在一些實施方案中，R，為曱基或乙基。適合的牛磺酸酯包括，但不局限于GeroponTMT系列，其包括GeroponTC42和T77(由Rhodia獲得)和HostaponT系列(由Clariant獲得)。在本文中使用的術語"植物油"指可被精制、分餾或氬化的天然或合成的油，包括三酸甘油酯。適合的植物油包括，但不局限于蓖麻油、氫4匕蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄一覽油、葵花油、紅花子油、大豆油、苯曱酸千酯、芝麻油、棉籽油和椋櫚油。其它適合的植物油包括市售的合成油例如，^旦不局限于Miglyol810和812(由DynamitNobelChicals獲得，瑞典)；NeobeeM5(由Drew化學公司機票的)；AlofineTM(由Jarchem工業(yè)獲得)；LubritabTM系歹'J(由JRSPharma獲得)；SterotexTM(由Abitec公司機票的)；Softisan154(由Sasol獲得)；CroduretTM(由Croda獲得)；Fancol(*Fanning公司獲得)；CutinaHR(由Cognis獲得)；SimulsoFM(由CJPetrow獲得)；EmConCO(由Amisol公司獲得)；LipvolCO、SES和HS-K(由Lipo獲得)和SterotexHM(由Abitec公司機票的)。其它適合的植物油包括述于R.C.Rowe和RJ.Shesky，厓秀/4'多*手;#(2006)第五版中的芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油，將其全部引入本文作為參考。在定義的醫(yī)藥成分中，本領域的技術人員將了解某些制劑成分可能兼具本文一類以上的定義。例如，脂肪酸糖酯也可被視為是一種脂肪酸酯。本發(fā)明亦涉及制造本發(fā)明的藥物制劑的方法。在一個方面，該方法利用直接混合技術來制造本發(fā)明的藥物制劑。在另一個方面，該方法利用濕式造粒法來制造本發(fā)明的藥物制劑。在進一步的方面，本發(fā)明涉及制造本發(fā)明的藥物制劑的干式造粒法。可通過本領域技術人員所熟知的任何造粒法制造藥物制劑的顆粒。例如，千式造粒法包括但不局限于在重型壓片機內(nèi)的高壓下通過滾壓或"騰涌(slugging)"壓制混合粉末。濕式造粒法包括，但不局限于高速混合造粒法、單罐法、頂噴造粒法、底噴造粒法、流化噴霧造粒法、擠壓/搓圓和滾筒造粒法。因此，本發(fā)明進一步提供制造本發(fā)明的藥物制劑的方法，其包括(a)將活性藥劑與第一稀釋劑/填充劑成分、崩解劑成分和任選的第二稀釋劑/填充劑成分(如果存在)混合而形成初步混合物；和(b)以含有濕潤劑成分的水溶液顆粒化該初步混合物而形成?；旌衔?。在一些實施方案中，步驟(a)包括(i)將活性藥劑與至少一部分第一稀釋劑/填充劑成分混合而形成第一混合物；(ii)混合第一混合物與其余的第一稀釋劑/填充劑成分、崩解劑成分和任選的第二稀釋劑/填充劑成分(如果存在)而形成初步的混合物。在一些實施方案中，該水溶液進一步含有粘合劑成分。在一些實施方案中，該方法進一步包括(i)干燥該顆?；旌衔锒纬筛稍镱w粒混合物；和(ii)將任選的潤滑劑成分(如果存在)與該干燥顆?；旌衔锘旌隙纬山K混合物。在一些實施方案中，該步驟(ii)包括(a)將任選的潤滑劑成分(如果存在)與一部分的干燥顆粒化混合物混合；(b)將(i)的混合物與其余的干燥顆?；旌衔锘旌?。在一些實施方案中，在混合機內(nèi)進行(ii)(b)的步驟。本發(fā)明進一步提供制造本發(fā)明的藥物制劑的方法，其包括(i)將活性藥劑與至少一部分第一稀釋劑/填充劑成分混合而形成第一混合物；(ii)將第一混合物與其余的第一稀釋劑/填充劑成分、崩解劑成分和任選的第二稀釋劑/填充劑成分(如果存在)混合而形成初步的混合物；(iii)以含有濕潤劑成分的水溶液顆?；摮醪交旌衔锒纬闪；旌衔?；(iv)干燥該?；旌衔锒纬筛稍锪；旌衔?；(v)將任選的潤滑劑成分(如果存在)與至少一部分的該干燥粒化-混合物混合；和(vi)將(v)的混合物與其余的干燥?；旌衔锘旌稀Ｔ谝恍嵤┓桨钢?，該水溶液進一步含有粘合劑。本發(fā)明進一步提供制造本發(fā)明的藥物制劑的方法，其包括(i)將第一稀釋劑/填充劑成分、任選的第二稀釋劑/填充劑成分(如果存在)、崩解劑成分、粘合劑成分、濕潤劑成分和活性藥劑混合而形成第一混合物；和(ii)任選地顆粒化該第一混合物。在一些實施方案中，該第一混合物進一步含有任選的潤滑劑成分。本文所述的方法可用于制造本文所述的任何藥物制劑，以及其實施方案的4壬<可組合及次組合。本發(fā)明進一步提供含有本發(fā)明的藥物制劑的片劑。本文所述的任何藥物制劑以及其實施方案的任何組合及次組合均可^皮用于制備本發(fā)明的片劑。本發(fā)明進一步提供制造本發(fā)明的片劑的方法，包括將本發(fā)明的藥物制劑壓制成片劑。在一些實施方案中，該壓制為直接壓制。在一些實施方案中，該壓制可產(chǎn)生約7Kp至約13Kp硬度的片劑。在一些實施方案中，該片劑具有約7Kp至約13Kp的硬度。本文所述的制造片劑的方法可用于制造本文所述的任何藥物制劑，或其組合或次組合的片劑。本發(fā)明進一步提供本發(fā)明的各種方法所制造的產(chǎn)品。通過美國專利案號6,794,403中所述的方法可制造本發(fā)明的活性藥劑，包括2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇，將其全部引入本文作為參考。本發(fā)明的活性藥劑也可包括藥學上可接受的鹽。在本文中使用的術語"藥學上可接受的鹽"指通過將藥學上可接受的酸或堿加入本文所述的化合物而形成的鹽。在本文中使用的短語"藥學上可接受，，指從毒理學的觀點而言可作為藥物用途并且不與活性成分產(chǎn)生不良交互作用的物質(zhì)。藥學上可接受的鹽，包括單-和雙-式鹽，包括但不局限于源自有機和無機酸者，如但不局限于醋酸、乳酸、檸檬酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氳溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、曱磺酸、乙磺酸、曱苯磺酸、水楊酸、苯甲酸，及已知類似的可接受鹽。適合的鹽類歹"舉于Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,Pa.,1985,p.1418和JournalofPharmaceuticalScience,66，2(1977)中，將其全部引入本文作為參考。活性藥劑也可為2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并鵬唑-5-醇的無水合物型及單水合物型的兩種結晶型中之一?？赏ㄟ^任何適當?shù)姆椒ㄖ圃炱浣Y晶型。在一些實施方案中，制造本發(fā)明的單水合物的方法包括從含水的溶液中沉淀出該單水合物。該溶液進一步含有一或多種其它的溶劑，例如可與水相混合的溶劑。在一些實施方案中，該溶液含有醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。在一些實施方案中，該醇為乙醇。該溶液含有4壬何適當比例的醇或水。在一些實施方案中，醇與水的的重量比為約1:1至約3:1、約1.5:1至約2.5:1,或約2:1?？稍谒腿芜x的溶劑內(nèi)通過混合2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇而制備該溶液。該溶液可任選,皮加熱和/或攪拌以幫助化合物的溶解?？赏ㄟ^任何適當?shù)姆椒?使其沉淀，包括冷卻、加入反溶劑或改變?nèi)芤旱膒H,或其組合。在一些實施方案中，該溶液的溫度從約65。C至約95。C、約70。C至約90。C或約75。C至約80。C被冷卻至約-2(TC至約50°C、約0。C至約2(TC、約0。C至約1CTC或約0。C至約5°C。在一些實施方案中，該溶液的溫度從約75。C至約80。C被冷卻至約0。C至約5°C。在一些實施方案中，該溶液在一皮冷卻至最終溫度之前先在一中間溫度維持一段時間。在一些實施方案中，該中間溫度為約4(TC至約60°C、約45。C至約55°C,或約50°C。在替代性的實施方案中，通過調(diào)節(jié)溶液的pH可/人含水的溶液中沉淀出該單水合物。例如，可增加該溶液的pH而導致單水合物的沉淀。在一些實施方案中，pH從約7(或更低)上升至約9或更高?？筛鶕?jù)常規(guī)的的方法調(diào)節(jié)其pH,例如加入石咸如氫氧化物(例如，氬氧化鈉)。通過向溶解2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的溶液內(nèi)加入反溶劑也可使該單水合物產(chǎn)生沉淀。適合的反溶劑包括水或其它諸如此類的液體。適合的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，或其混合物或其它與水可混溶的溶劑。通過將2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇的無水化合物在水中或含水的溶劑(例如，乙醇/水混合物)內(nèi)中制漿亦可制備該單水合物。在一些實施方案中，通過由無水溶液的沉淀可制造該無水結晶型。無水溶液可含有低于約1%、低于約0.5%、低于約0.2%、低于約0.1%、低于約0.05%,或低于約0.01%的水。用于沉淀該無水結晶的適合溶劑包括烴例如戊烷、己烷、庚烷等；醚例如二乙醚或四氫呋喃；芳族化物例如苯或甲苯等；氯化烴例如二氯曱烷等；以及其它有機溶劑例如醋酸乙酯等，及其混合物。在一些實施方案中，該無水化物從含醋酸乙酯的溶劑沉淀。在一些實施方案中，該溶劑進一步含有例如己烷的烴。在進一步的實施方案中，醋酸乙酯與烴的重量比為約3:l至約l:1、約1:1至約1:1,或約1.5:1。可通過任何各種熟知的沉淀法誘發(fā)無水合物的沉淀。例如，可通過溶液的冷卻或加入反溶劑i秀發(fā)沉淀。在一些實施方案中，該溶液的溫度一皮從約6(TC至約9(TC、約7CTC至約85。C或約75T至約8(TC冷卻至至約-20。C至約30°C、約(TC至約l(TC或約(TC至約5°C。在冷卻過程中，該溫度可任選在一中間溫度例如約4(TC至約6(TC(例如，約45°C至約50°C)被維持一段時間。反溶劑法包括將適合的反溶劑例如烴(例如，不易溶解2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的戊烷、己烷、庚烷)加入溶解2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的溶劑內(nèi)。適合的溶劑包括至少可部分溶解2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇者，例如醋酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃等?？筛鶕?jù)例如差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末衍射法(XRPD)及其它固態(tài)法筌別該兩種結晶型的特殊固態(tài)標記?？赏ㄟ^任何常規(guī)的方法進一步測定該結晶型的水或溶劑含量的特性，例如熱重分析(TGA)、動態(tài)蒸汽吸附(DVS)、DSC和其它技術。例如DSC,己知所觀察的溫度將根據(jù)溫度的改變速率以及樣品制備技術及使用的特定儀器而定。因此，本文記錄的DSC熱分析圖的值的變化可在約土4。C之間。對XRPD而言，其峰的相對強度取決于樣品的制備技術、樣品的固定程序及使用的特定儀器。此外，儀器的偏差和其他因素經(jīng)常會影響2e值。因此，將衍射才莫式的峰設定可在約±0.2。之間變化。區(qū)別無水合物和單水合物結晶型的物理性質(zhì)及X-射線數(shù)據(jù)摘錄于表1和2。表2的資料是關于結晶型的水含量，其顯示根據(jù)TGA經(jīng)測定，單水合物結晶型含有接近理論含水量6.23重量％的含水量(請參見例如圖3)。DSC證實單水合物內(nèi)有水的存在，其顯示在約IO(TC的脫水作用(其依樣品而不同，請參見例如圖2)。對照之下，無水合物基本上不含有水，其在TGA下顯示低于0.02%的含水量(圖5)以及在DSC下缺乏脫水吸熱(圖5)。根據(jù)DSC和TGA分析提供的區(qū)別特征，該單水合物具有包括脫水吸熱的差示掃描量熱曲線。在一些實施方案中，該單水合物具有的差示掃描量熱曲線所包括的脫水吸熱發(fā)生在約95。C至約120°C、約98。C至約118°C,或約95。C至約115°C。在一些實施方案中，具有DSC特征的該單水合物進一步包括發(fā)生在約250。C的脫水吸熱和熔解吸熱。在進一步的實施方案中，該單水合物具有的差示掃描量曲線基本上如圖2所示。在一些實施方案中，該單水合物具有熱重分析圖顯示在約6(TC至約150。C產(chǎn)生約5.0%至約7.0%、約5.5%至約6.5%,或約5.9%至約6.4%的重量損失。在進一步的實施方案中，該單水合物具有熱重分析圖基本上如圖3所示。該無水結晶型具有的差示掃描量熱曲線包括發(fā)生在約250。C的熔解吸熱并且基本上在夾乏相當于脫水事件的吸熱反應。在一些實施方案中，該無水結晶型具有的差示掃描量熱曲線基本上如圖4所示。在進一步的實施方案中，該無水結晶型具有的熱重分析圖顯示在約60。C至約15(TC產(chǎn)生低于約0.5%、低于約0.2%、低于約0.1%,或低于約0.05%的重量損失。在又進一步的實施方案中，該無水結晶型具有的熱重分析圖基本上如圖5所示。表2的DVS資料(參見圖6和圖7)顯示兩種結晶型的重量增加極少，這表明單水合物和無水合物型大部分均為非吸水性。對照之下，示于表2的兩種型的水溶解度則有明顯的不同，單水合物具有明顯低于無水合物的溶解度。兩種結晶型(參見例如圖l)具有不同的XRPD圖，而可根據(jù)其獨特的光譜標記來表征各結晶型。因此，在一些實施方案中，以26計，該單水合物具有的X射線粉末衍射圖包括在約9.2°和約12.2。的峰。在一些實施方案中，以26計，該單水合物具有的X射線粉末衍射圖包括在約9.2。、約12.2°和約15.2°的峰。在進一步的實施方案中，以26計，該單水合物具有的X射線粉末衍射圖包括在約9.2。、約12.2。、約15.2。和約24.3°的峰。在又進一步的實施方案中，以26計，該單水合物具有的X射線粉末書f射圖包括在約9.2。、約12.2。、約15.2°、約24.3°、約25.4。和約28.0°的峰。在又進一步的實施方案中，該單水合物具有的X射線粉末衍射圖基本上如圖1所示(上部)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>在一些實施方案中，以26計，該無水合物具有的X射線粉末衍射圖包括在在約8.2。、約10.3°和約14.6°的峰。在一些實施方案中，以26計，該結晶型具有的X射線粉末衍射圖包括在約8.2°、約10.3°、約14.6°、約15.1°和約16.3°的峰。在一些實施方案中，以26計，該結晶型具有的X射線粉末衍射圖包括在約8.2°、約10.3°、約14.6°、約15.1。、約16.3°、約22.3。、約24.8。和約26.7°的峰。在進一步的實施方案中，該結晶型具有的X射線粉末衍射圖基本上如圖1所(下部)。本發(fā)明制劑內(nèi)的活性藥劑含有無水合物或單水合物結晶型的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并鵬唑-5-醇。在一些實施方案中，該藥物制劑含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、至少約99.1%、至少約99.2%、至少約99.3%、至少約99.4%、至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99.8%、至少約99.9%重量的單水合物或無水合物結晶型的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑含有單水合物和無水合物結晶型的混合物。在一些實施方案中，該藥物制劑進一步含有附加的活性成分如黃體素。通常，該活性藥劑在本發(fā)明制劑內(nèi)的含量為藥學上的有效量。短語"藥學上的有效量，，指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)生可在組織、系統(tǒng)、動物、個體、病人或人類誘發(fā)生物或醫(yī)學反應的活性藥劑的量。所希望的生物或醫(yī)學反應包括預防病人的疾病(例如，預防病人的疾病，該病人傾向發(fā)生疾病但仍未產(chǎn)生或顯示疾病的病理或癥狀)。所希望的生物或醫(yī)學反應亦包括抑制已發(fā)生或顯示疾病的病理或癥狀(即，阻止或延緩病理和/或癥狀的進一步發(fā)展)的病人的疾病。所希望的生物或醫(yī)學反應亦包括緩解已發(fā)生或顯示疾病病理或癥狀(即，逆轉(zhuǎn)其病理或癥狀)的病人的疾病。用于預防或治療特定疾病的藥學上的有效量可根據(jù)所治療的特定疾病、病人的體重、年齡和反應才莫式、疾病的嚴重程度、主治醫(yī)師的判斷等而變化。通常，每天口服施用的有效量為約0.01至1,000mg/kg,優(yōu)選為約0.5至500mg/kg,用于腸胃外施用的有效量為約0.1至100mg/kg,優(yōu)選為約0.5至50mg/7〉斤。通常，可通過4壬何適當?shù)耐緩饺缈谠耹施用該藥物制劑及其組合物。含有本發(fā)明固體分散劑的口服制劑包括任何常規(guī)使用的口服形式，包括片劑、膠嚢、含劑、含錠、糖錠和口服液、混懸液等。膠嚢或片劑稀釋劑的混合物。用于本文的口服制劑可常規(guī)的延遲或延時釋放制劑或膠嚢。本發(fā)明制劑的薄膜包衣在本領域是已知的，其通常由聚合物(一般為纖維素型的聚合物)、著色劑和增塑劑所構成。薄膜包衣制劑內(nèi)可含有其它成分例如濕潤劑、糖、香料、油和潤滑劑而可影響薄衣的某些特性。本文的組合物和制劑亦可被組合并被加工成固體，然后置入膠嚢內(nèi)如凝膠月交嚢。本文的藥物制劑亦可含有抗氧化劑或抗氧化劑的混合物例如抗壞血酸?？墒褂玫钠渌寡趸瘎┌箟难徕c和抗壞血酸棕櫚酸酯，任選與抗壞血酸結合使用?？寡趸瘎┖康膶嵗秊榧s0.05%至約15%重量、約0.5%至約15%的重量，或約0.5%至約5%重量。在一些實施方案中，該藥物制劑基本上不含有抗氧化劑。本發(fā)明制劑可結合使用本領域中已知的其它各種賦形劑、劑型、分散劑等，其歹'J舉于Remington'sPharmaceuticalSciences,第17片反，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985中，將其全部引入本文作為參考。為便于更有效地理解本文所揭示的發(fā)明，提供了下列的實施例。應理解這些實施例〗又用于說明的目的，而不是應解釋為以4壬何方式限制本發(fā)明。實施例在本文中使用的術語"cmax"指給藥后該活性藥劑在病人血漿內(nèi)所能達到的最高濃度。在本文中使用的術語"tmax"指給藥后該活性藥劑在病人血漿內(nèi)達到最高濃度所需的時間。在本文中使用的術語"t1/2，，指血漿半衰期，或病人血漿內(nèi)活性藥劑的濃度降低至一半Cmax所需的時間。在本文中使用的術語"AUC，，指血漿藥物濃度的時間函數(shù)的曲線下面積。在本文中使用的術語"AUCt"指血漿藥物濃度至時間點"t，，的曲線下面積。在本文中使用的術語"AUCo—"指全部曲線在無限時間后的曲線下面積。實施例1制備2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的無水合物結晶型在75-80。C下將2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并鵬唑-5-醇的固體(170g,0.627摩爾)溶解于醋酸乙酯(3946g,23體積)內(nèi)。在75-80。C下用炭(17g)處理所得的溶液。然后在大氣壓下將濾液濃縮至7體積，維持在75-8(TC下將庚烷(793g,6體積)加入漿料內(nèi)，然后冷卻至45-50。C并維持0.5小時，接著冷卻至0-5。C并維持1小時。濾除固體，在55-65。C和5-10mgHg下干燥而獲得87%的回收率，產(chǎn)物純度99.4%。實施例2制備2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并S!惡唑-5-醇的單水合物結晶型將274g的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇和1375ml的預過濾的乙醇放入配備攪棒、冷凝器和溫度探針的3升多頸燒瓶內(nèi)。將混合物加熱至75-80。C而在10分4中后形成溶液。在75-80。C的0.5小時過程中將水(688ml)加入溶液內(nèi)。在0.5小時的過程中將溶液冷卻至50°C,然后在5(TC下維持0.5小時(在約74。C下開始出現(xiàn)結晶)。然后在0.5小時的過程中將形成的懸浮液冷卻至0-5。C,在0-5。C下維持1小時。通過過濾收集該固體，然后以預冷卻至0-5。C的洗2x300ml的乙醇:水(2:1體積/體積)清濾餅。在32-38。C和20-25mgHg下下將該經(jīng)清洗的濾餅干燥20小時而產(chǎn)生281.8g(96.11。/。產(chǎn)量)的最終單水合物產(chǎn)品。水含量(KF)-6.5Q/。；TGA-6.35。/。水；DSC和XRPD與單水合物具有一致性。實施例3將無水合物轉(zhuǎn)變成單水合物結晶型pH法將無水2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚅唑-5-醇(71mg)加入2ml的水中，然后在溶液開始變澄清的時間點以1N氫氧^:鈉將pH調(diào)節(jié)至pH10。在2小時之后，該溶液變成混濁的淡黃色。離心該溶液，去除上清液，將該沉淀物空氣干燥后再真空干燥。該產(chǎn)物的XRPD和TGA與單水合物具有一致性。溶劑/反溶劑法將無水2-(3-氟-4-羥苯基)-7_乙烯基-1，3-苯并》惡唑-5-醇(約100mg)溶解于3ml的乙醇內(nèi)，之后緩慢加入4ml的水直至溶液呈混濁為止。離心該溶液，去除上清液，將該沉淀物空氣干燥后再真空干燥。該產(chǎn)物的XRPD和TGA與單水合物具有一致性。水性懸浮液法將無水2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇(84mg)懸浮于4.2ml的水中，在室溫下攪拌40小時。離心該溶液，去除上清液，然后將該沉淀物空氣干燥后再真空干燥。其XRPD和TGA與無水合物和單水合物的混合物(TGA下為2.4%的含水量)具有一致性。實施例4該兩種結晶型的穩(wěn)定性研究短期XRPD研究顯示該單水合物在70。C下可維持1小時的穩(wěn)定，但是在90。C的1.5小時之后部分脫水，以及在9CTC的1小時之后完全脫水。中期將單水合物的樣品在室溫、56。C和70。C儲藏一周。在室溫下時，濕度維持在0。/。RH。未控制在較高溫度下的濕度。通過XRPD和TGA分才斤該樣品J諸藏在室溫和56。C下的樣品顯示在一周后無明顯的脫水。儲藏在70。C下的樣品在1天后無明顯的脫水，^f旦在4天后該樣品呈部分脫水。在7天后，儲藏在70。C下的樣品大部分已脫水。長期將單水合物和無水合物的未微?；瘶悠吩?0°C/75%RH下儲藏三個月。該單水合物亦儲藏于4(TC之下，沒有控制濕度。在三個月的期間，在2周、1個月、2個月和3個月之后檢查該樣品。XRPD和TGA顯示單水合物和無水合物在三個月后均未纟皮轉(zhuǎn)化，HPLC顯示這些樣品在測試條件下均具有化學穩(wěn)定性。在一單獨的研究中，XRPD顯示無水合物的樣i粒化樣品在25°C/60%1111下儲藏三個月之后不會轉(zhuǎn)化成單水合物；然而，在40。C/750/0RH下儲藏一個月之后微粒化樣品已部分轉(zhuǎn)化成單水合物。對照之下，儲藏在相同條件(40。C/75%RH)下的無水合物的未微粒化樣品未顯示任何明顯的轉(zhuǎn)化。實施例5獲得該兩種結晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)利用X射線粉末繞射儀(Scintag公司，Cupertino,CA)獲得X射線數(shù)據(jù)(例如，參見圖1和表1),其具有下列的參數(shù)電壓45kv,電流40.0mA,功率1.80千瓦，掃描范圍(26)3至40°,掃描步幅0.02°,總掃描時間22.6分鐘。實施例6獲得該兩種結晶型的差示掃描量熱法數(shù)據(jù)利用DSC(PerkinElmer,Norwalk,CT)收集差示掃描量熱法數(shù)據(jù)(參見圖2和3)，其具有下列的參數(shù)排氣(N2)20ml/min,掃描范圍25至30(TC,掃描速率10°C/min。實施例7獲得該兩種結晶型的熱重分析數(shù)據(jù)利用TGA儀(PerkinElmer,Norwalk,CT)收集熱重分析數(shù)據(jù)(參見圖4和5),其具有下列的參數(shù)排氣(N2)20ml/min,掃描范圍25至300°C,掃描速率lCTC/min。實施例8獲得該兩種結晶型的動態(tài)蒸氣吸附的數(shù)據(jù)利用動態(tài)蒸氣吸附儀(Allentown,PA)測定本發(fā)明的無水合物和單水合物的吸水性(參見圖6和7圖)。該步驟條件為各在0%、30%、52.5%、75%和90%RH下三小時，兩次全循環(huán)。實施例9通過濕粒法制備含75mg2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇的顆粒和片劑利用示于表3的成分的重量/重量百分比(％wt/wt)通過下列步驟l-7制備藥物制劑。通過下列步驟8-10制備片劑。各片劑含有示于表3的單位劑量。1.在純水內(nèi)制備聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮K25)和月桂基硫酸鈉的水溶液。2.將無水結晶型的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇與一部分的甘露糖醇(Pearhtol200SD)混合，通過適當?shù)暮Y網(wǎng)，然后置入高速的混合滾筒內(nèi)。3.將其余的甘露糖醇、微晶纖維素(AvicelpH113)和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉通過適當?shù)暮Y網(wǎng)，然后置入混合滾筒內(nèi)并進行混合；4.利用步驟1的溶液顆?；襟E3的混合物。5.干燥步驟4的顆粒，通過適當?shù)暮Y網(wǎng)。6.將硬脂酸鎂通過適當?shù)暮Y網(wǎng)。7.將硬脂酸鎂與等量的步驟5的混合物預混合，然后將該預混合物加入步驟5的其余材料并在混合機內(nèi)進行混合。8.利用壓片機將步驟7的最終混合物壓制成片劑。9.制備Opaglos2的7.5%固態(tài)溶液。10.將足量的包衣溶液涂布于該片劑而使其增加的重量為干燥片劑重量的3.0%重量/重量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>a若總量未達100.0%,調(diào)整甘露糖醇的加入量。b在過程中使用，但不存在于最終片劑產(chǎn)物。實施例10通過濕粒法制備含25%重量的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的制劑和片劑通過實施例9的步驟1-7利用示于表4的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備藥物制劑。通過實施例9的步驟8-10制備該片劑。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>a若總量未達100.0%,調(diào)整甘露糖醇的加入量。b在過程中使用，但不存在于最終片劑產(chǎn)物。實施例11通過濕粒法制備含25%重量的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑_5-醇的制劑和片劑通過實施例9的步驟1-7利用示于表5的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備藥物制劑。通過實施例9的步驟8-10制備該片劑。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>a若總量未達100.0%,調(diào)整甘露糖醇的加入量。b在過程中使用，但不存在于最終片劑產(chǎn)物。實施例12通過濕粒法制備含25%重量的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑_5-醇的制劑和片劑通過實施例9的步驟1-7利用示于表6的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備藥物制劑。通過實施例9的步驟8-10制備該片劑。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>a若總量未達100.0%,調(diào)整甘露糖醇的加入量。b在過程中使用，但不存在于最終片劑產(chǎn)物。實施例13通過濕粒法制備含25mg的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇的制劑和片劑通過實施例9的步驟1-7利用示于表7的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備藥物制劑。通過實施例9的步驟8-10制備該片劑。各片劑含有示于表7的單位劑量。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>a若總量未達100.0%,調(diào)整甘露糖醇的加入量。b在過程中使用，但不存在于最終片劑產(chǎn)物。實施例14通過濕粒法制備含5mg的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并》惡唑-5-醇的制劑和片劑通過實施例9的步驟1-7利用示于表8的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備藥物制劑。通過實施例9的步驟8-10制備該片劑。各片劑含有示于表8的單位劑量。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>a若總量未達100.0%,調(diào)整甘露糖醇的加入量。b在過程中使用，但不存在于最終片劑產(chǎn)物。實施例15通過濕粒法制備含150mg的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并IS惡唑-5-醇的制劑和片劑通過實施例9的步驟1-7利用示于表9的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備藥物制劑。通過實施例9的步驟8-10制備該片劑。各片劑含有示于表9的單位劑量。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>a若總量未達100.0%,調(diào)整甘露糖醇的加入量。b在過程中使用，但不存在于最終片劑產(chǎn)物。實施例16含75mg2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇的片劑通過實施例9的方法制備此實施例的藥物制劑和片劑。以OpadryAMB,黃代替Opaglos2,綠。實施例17含5mg2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的片劑通過實施例9的方法利用實施例13的成分的重量/重量百分比(％wt/wt)制備此實施例的藥物制劑和片劑，以OpadryAMB,黃代替Opaglos2,綠。實施例18含25mg2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的片劑通過實施例9的方法利用實施例14的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備此實施例的藥物制劑和片劑，以OpadryAMB，黃代替Opaglos2,綠。實施例19含150mg2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚼唑-5-醇的片劑通過實施例9的方法利用實施例15的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備此實施例的藥物制劑和片劑，以OpadryAMB,黃代替Opaglos2,綠。實施例20通過直接混合法制備含25mg2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑_5-醇的片劑通過下列程序利用示于表10的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備此實施例的藥物制劑。1.將無水乳糖、微晶纖維素(AvicelpH112)、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、二氧化硅(Syloid244)和無水結晶型2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇置入PK攪拌機內(nèi)，混合5至10分鐘；2.將硬脂酸鎂加入步驟1的混合物內(nèi)，再混合2分鐘；3.利用壓片機將步驟2的混合物壓制成片劑。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實施例21通過直接混合法制備含25%重量的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并P惡唑-5-醇的片劑通過下列程序利用示于表11的成分重量/重量百分比(％wt/wt)制備此實施例的藥物制劑。1.將無水乳糖、微晶纖維素(AvicelpH112)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、二氧化硅(Syloid244)、碳酸鈉和無水結晶型2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并鵬唑-5-醇置入PK攪拌機內(nèi)，混合5至10分鐘；2.將硬脂酸鎂加入步驟1的混合物內(nèi)，再混合2分鐘；3.利用壓片機將步驟2的混合物壓制成片劑。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實施例22-39通過濕粒法制備含25%重量的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇的顆粒和片劑通過藉由下列程序利用如表12所示的重量/重量百分比的月桂基硫酸鈉(SLS)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(Cros.Na)和微晶纖維素(AvicelpH113)以300.0g的批量制造實施例22-39的顆粒和片劑。實施例22-39中各實施例的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗯唑-5-醇的百分比為25.0%重量/重量。顆粒和片劑內(nèi)之硬脂酸鎂的百分比為0.5%。各實施例具有不同百分比的甘露糖醇，其是從100%扣除SLS、PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂的百分比。通過重量/重量百分比乘以300.0g總批量計算各成分的重量值。1.分別稱取用于300g批量的甘露糖醇(Pearlitol200SD)、微晶纖維素(AvicelpH113)、月桂基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮K25)、硬脂酸鎂和2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并U惡峻-5隱醇。2.通過將月桂基硫酸鈉溶解于純水內(nèi)接著加入聚乙烯吡咯啶酮來制備月桂基硫酸鈉和聚乙烯吡咯咬酮(聚維酮K25)的10%溶液。3.使73g的甘露糖醇(Pearlitol200SD)通過弁16篩網(wǎng)直接導入Diosna制4立才幾內(nèi)。4.在袋內(nèi)將2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并囌唑-5-醇與36g甘露糖醇混合。5.使步驟4的混合物通過#16篩網(wǎng)直接導入制粒機內(nèi)。6.將剩余的甘露糖醇通過#16篩網(wǎng)直接導入Gral制粒機內(nèi)。7.使微晶纖維素(AvicelpH113)通過#16篩網(wǎng)直接導入制粒機內(nèi)。8.使交聯(lián)羧曱基纖維素鈉通過#16篩網(wǎng)直接導入制粒機內(nèi)。9.以低速使用plowset將全部材料干法混合2分鐘。10.利用具有plowset的泵以低轉(zhuǎn)速在3分鐘內(nèi)用步驟2的溶液顆粒^七該混合物并關閉切才幾。11.利用下列的公式計算顆?；璧乃陌俜直?/水—水(克)xioo°水(克)+步驟i成分的重量(克)12.完成顆?；螅胮low以〗氐轉(zhuǎn)速將顆粒另外再混合30秒鐘并開啟切Af機。13.在示于下表的入口溫度下流化床干燥該顆粒直至在IO(TC以Computrac濕式分析儀分析樣品時其LOD低于1-2%為止。14.利用Comil研磨步驟13所獲得的干燥顆粒。15.將步驟14的顆粒轉(zhuǎn)入PK-混合才幾內(nèi)，在不啟動加速棒下攪拌5分鐘。16.根據(jù)步驟15的產(chǎn)量計算終混合所需的硬脂酸鎂的數(shù)量(理論上3kg批量需要1.5g的硬脂酸鎂)。17.使硬脂酸鎂通過#20篩網(wǎng)，與約等量的步驟14的顆粒混合物預混合。18.將預混合物轉(zhuǎn)入步驟15的PK-混合機內(nèi)，在不啟動加速棒之下混合2分鐘；19.將步驟18的混合物置入含干燥劑的水箱內(nèi)以防止光和濕氣直至進行壓片時為止；20.稱取用于步驟20壓片所需的最終混合物的數(shù)量；21.為制造所需的片劑，利用配備0.225"x0.6"改良嚢片工具的旋轉(zhuǎn)式壓片機，按需要依下述說明調(diào)整其壓力以壓制步驟20的混合物。片劑特性片劑重量目標300mg土3.75%(288.75-311.25mg)平均0=10)±1.875%(2943.75-3056.25mg)片劑硬度目標IOKp(范圍7-13Kp)表12<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>a對各樣品而言調(diào)整各樣品內(nèi)所含有的25.0%重量/重量的無水結晶2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗯唑-5-醇；0.5%重量/重量的硬脂酸4美；以及甘露糖醇(Pearlitol200SD;K吏其總量為100%重量/重量實施例40單一施用150mg的實施例10、20和21之后測定其在犬體內(nèi)的藥物動力學參數(shù)將9只12歲的雌犬(7.0-11.8公斤)以每組3只分成三組。以單一劑量的150mg的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇給各犬施用。給9只犬中的每只提供2x75mg的，所用藥物制劑選自下列三種之一(1)實施例10片劑；(2)實施例20片劑；或(3)實施例21片劑。犬在給藥前被禁食隔夜。在O(給藥前)及給藥后第0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小時采集血液樣品，分離血漿并檢測2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并囌唑-5-醇的含量。將測得的2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并si惡唑-5-醇的平均血漿濃度以給藥后的時間函數(shù)繪圖(參見圖8)。進行各犬血漿2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇的濃度-時間曲線的非分室藥物動力學分析(WinNonlin，Model200)。然后從犬血漿濃度時間曲線測定各犬的藥物動力學參數(shù)AUCo—、Cmax、tmax和t^(參見表13)。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>括號內(nèi)數(shù)字為標準偏差實施例41在人類生物利用率研究中測定實施例9(75mg2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并P惡唑-5-醇)的藥物動力學參數(shù)在三階段隨機交叉研究中給禁食狀態(tài)下的30位婦女施用三種制劑，接著在第四階段病人隨機接受三種制劑之一與高脂早餐(1/3接受實施例9片劑)。進行個體血漿2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并囉唑-5-醇的濃度-時間曲線的非分室藥物動力學分析，并測定每個婦女的藥物動力學參數(shù)AUCq—、Cmax、t，x和t!/2(請看表15)。其結果摘錄于表14。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>括號內(nèi)數(shù)字為標準偏差實施例42實施例10、20和21的溶出曲線根據(jù)美國藥典方法II(漿式)在50rpm下利用含0.25%Tween80的0.1N鹽酸的溶出介質(zhì)產(chǎn)生體外的溶出曲線。；f僉測樣品在15、30、45、60、90、120和150分鐘的藥物濃度。其結果摘錄于圖9。實施例43實施例10、11和12的溶出曲線根據(jù)美國藥典方法II(漿式)在50rpm下利用含0.25%Tween80的0.1N鹽酸的溶出介質(zhì)產(chǎn)生體外的溶出曲線。；f企測樣品在15、30、45、60、90、120和150分鐘的藥物濃度。其結果摘錄于圖10。實施例44實施例10、11和12的壓制曲線圖整個壓片過程中需利用具有壓片機(KorschXLIOO)的自動化界面(KorschPMA)獲得壓制數(shù)據(jù)。利用Schleuniger8E硬度測試器測定以各種壓縮力所制造的片劑的硬度。其結果摘錄于圖11。實施例45實施例9在25。C和4(TC下^f諸藏1-3個月期間的溶出曲線實施例9的片劑在25。C和60%相對濕度下儲藏1個月和3個月，在40。C和75%相對濕度下儲藏1個月、2個月和3個月。然后測定在儲藏后該片劑的溶出曲線。根據(jù)美國藥典方法II(漿式)在50rpm下利用含0.25%Tween80的0.1N鹽酸的溶出介質(zhì)產(chǎn)生體外的溶出曲線。檢測樣品在15、30、45、60、90、120和150分鐘的藥物濃度。其結果摘錄于圖12。實施例46測定實施例22-39的顆粒的幾何平均粒徑在壓片前利用USP程序786測定實施例22-39各顆?；幬镏苿┑牧?。每批藥物制劑進行兩次的粒徑測試。其結果示于表15。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>實施例47測定實施例22-39的顆粒的可壓制性指數(shù)從傾倒的松密度和振實密度計算其可壓制性指數(shù)。通過將已知重量粉末倒在量筒上，然后測定粉末混合物占據(jù)的體積而計算出其松密度。振實密度為以預設的敲打次數(shù)壓實粉末混合物之后依類似密度計算法所測出的密度。其結果摘錄于表15。實施例48測定實施例22-39的片劑的溶出速率(Q15)根據(jù)美國藥典漿式法在50rpm下利用含0.25%Tween80的0.1N鹽酸的溶出介質(zhì)產(chǎn)生實施例22-39的片劑的溶出曲線。利用HPLC穩(wěn)定性指示分析法測定在第15分鐘的樣品。Q15表示在15分鐘時藥物的溶解量。其結果摘錄于表15。實施例49測定實施例22-39的片劑的脆度以每樣品測定三次的方式利用美國藥典程序1216測定實施例22-39的片劑的脆度。本申請要求2006年3月6日提交的美國臨時申請序列號第60/780,045號和2006年5月4日提出的美國專利臨時申請列序號第60/797,503的優(yōu)先權，將其各自公開的內(nèi)容全部引入本文作為參考。除本文所述的方法之外，本領域技術人員可從上述說明清楚了解本發(fā)明的其它各種改良方法。此類改良方法亦仍落于附加的權利要求書的范圍內(nèi)。本申請所引用的各種參考文獻，包括專利、公開出版物和期刊論文全部？1入本文作為參考。權利要求1.一種藥物制劑，其包括(a)藥學上有效量的具有式I的活性藥劑其中R1為氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6三氟烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6三氟烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-6磺氧烷基、C1-6磺酸烷基、C6-10芳基、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、C2-7炔基、C2-7烯基，或具有1至4個選自O、N和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R2和R2a分別為獨立的氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-6三氟烷基或C1-6三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選被被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R3、R3a和R4分別為獨立的氫、C1-6烷基、2-7個碳原子的烯基、C2-7炔基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-6三氟烷基或C1-6三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選被被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、-CONR5R6、-NR5R6或-N(R5)COR6所取代；R5、R6分別為獨立的氫、C1-6烷基或C6-10芳基；X為O、S或NR7；以及R7為氫、C1-6烷基或C6-10芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；或其藥學上可接受的鹽以及(b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約30％至約95％；(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的至多約40％；(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5％至約20％；(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.5％至約10％；(v)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約0.5％至約8％；以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01％至約5％；條件是當該藥物配方包括選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的一種或多種成分時，該成分的總量不超過藥物配方重量的約8％。2.權利要求1的藥物制劑，其中所述活性藥劑占藥物制劑重量的約0.01%至約80%。3.權利要求1或2的藥物制劑，其中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的至多約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約10%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約8%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約7%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約5%。(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.1%至約50%。4.權利要求1的藥物制劑，其中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約7%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約5%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.3%至約5%;以及(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.1%至約50%。5.權利要求l的藥物制劑，其中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約3%至約5%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.5%至4%;(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約1%;以及(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約0.1%至約40%。6.權利要求l的藥物制劑，其中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約60%至約80%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約4%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約2%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約2%;(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約1%;以及(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約1%至約10%。7.權利要求l的藥物制劑，其中(a)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約40%至約60%;(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約10%至約20%;(c)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約4%;(d)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約2%;(e)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約2%;(f)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.1%至約1%;以及(g)活性藥劑，占藥物制劑重量的約10%至約30%。8.權利要求1至7任一項的藥物制劑，其中(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸釣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、磷酸釣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(c)該崩解劑成分包括一或多種的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、基于食物酸和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統(tǒng)、粘土、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸釣、碳酸金屬鹽、碳酸氬鈉、檸檬酸釣，或磷酸釣；(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)聚(丙烯酸)、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或高嶺土；(e)該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亞油?；垡叶几视王?、油?；垡叶几视王ァ⒕垡已趸参镉?、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、?；撬狨セ蚨鄮祯モc；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、一直物油、石蠟、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石#分、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基二醇或氯化鈉。9.權利要求1至8任一項的藥物制劑，其中(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯咬酮、共聚維酮、交聯(lián)聚(丙烯酸)、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝膠；以及(e)該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己?；垡叶几视王?、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、亞油酰基聚乙二醇甘油酯、油?；垡叶几视王ァ⒕垡已趸参镉?、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉。10.權利要求1至9任一項的藥物制劑，其中(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括甘露糖醇；(b)該任選第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括微晶纖維素；(c)該崩解劑成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；(d)該粘合劑成分包括聚乙烯吡咯啶酮；(e)該濕潤劑成分包括月桂基石危酸鈉；以及00該任選潤滑劑成分若存在時包括硬脂酸鎂。11.一種藥物制劑，包括(a)藥學有效量的具有上述式I的活性藥劑或其藥學上可接受的鹽；和(b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占制劑重量的約38%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約25%;(ill)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約5%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.3%至約5%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%;條件是當該藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約5%。12.權利要求ll的藥物制劑，其中(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸釣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、磷酸鈣、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(c)該崩解劑成分包括一或多種的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸釣、離子交換樹脂、基于食物酸和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統(tǒng)、粘土、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸釣、碳酸金屬鹽、碳酸氪鈉、檸檬酸釣，或磷酸4丐；(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯咬酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)聚(丙烯酸)、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或高嶺土；(e)該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王?、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂?；垡叶几视王?、亞油?；垡叶几视王?、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、牛磺酸酯或多庫酯鈉；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蟲普、亮氨酸、二氧化石圭、硅酸、滑石并分、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基二醇或氯化鈉。13.權利要求11或12的藥物制劑，其中(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮、交聯(lián)聚(丙烯酸)、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝膠；以及(e)該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王?、辛基己?；垡叶几视王?、硬脂?；垡叶几视王?、亞油?；垡叶几视王?、油?；垡叶几视王?、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉。14.權利要求ll的藥物制劑，其中(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括甘露糖醇；(b)該任選第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括微晶纖維素；(c)該崩解劑成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；(d)該粘合劑成分包括聚乙烯吡咯啶酮；(e)該濕潤劑成分包括月桂基碌u酸鈉；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括硬脂酸鎂。15.權利要求11至14任一項的藥物制劑，其中活性藥劑占藥物制劑重量的約0.01%至約80%。16.—種藥物制劑，包括(a)藥學有效量的具有上述式I的活性藥劑或其藥學上可接受的鹽；以及(b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包括(i)第一稀釋劑/填充劑成分，占藥物制劑重量的約38%至約95%;(ii)任選的第二稀釋劑/填充劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約5%至約25%;(iii)崩解劑成分，占藥物制劑重量的約0.5%至約20%;(iv)粘合劑成分，占藥物制劑重量的約1%至約3%;(v)濕潤劑成分，占藥物制劑重量的約1.3%至約4%;以及(vi)任選的潤滑劑成分，當存在時，占藥物制劑重量的約0.01%至約5%;條件是當該藥物制劑包括一種或多種選自月桂基硫酸金屬鹽、月桂基硫酸鈉、烷基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、Poloxamer188、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物和多庫酯鈉的成分時，該成分的總量不超過藥物制劑重量的約4%。17.權利要求16的藥物制劑，其中(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、磷酸銬、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(b)任選的第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括一或多種的甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、磷酸鉀、碳酸金屬鹽、金屬氧化物或鋁硅酸金屬鹽；(c)該崩解劑成分包括一或多種的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、離子交換樹脂、基于食物酸和堿性碳酸鹽成分的泡騰系統(tǒng)、粘土、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉、纖維素屑、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硅酸釣、碳酸金屬鹽、碳酸氬鈉、檸檬酸釣，或磷酸4丐；(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚(丙烯酸)、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍樹膠、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇、凝膠或高嶺土；(e)該濕潤劑成分包括一或多種的月桂基硫酸金屬鹽、聚乙二醇、脂肪酸酯的甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙醇酸化甘油、季銨胺化合物、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、辛基己?；垡叶几视王ァ⒂仓；垡叶几视王?、亞油?；垡叶几视王?、油酰基聚乙二醇甘油酯、聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化膽固醇、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、石黃基琥珀酸酯、?；撬狨セ蚨鄮祯モc；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括一或多種的硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酰富馬酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、石蠟、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石粉、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞烷基二醇或氯化鈉。18.權利要求16或17的藥物制劑，其中(d)該粘合劑成分包括一或多種的聚乙烯吡咯咬酮、共聚維酮、交聯(lián)聚(丙烯酸)、卵磷酯、酪蛋白、聚乙烯醇或凝膠；以及(e)該濕潤劑成分包括一或多種的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-烷基醚、烷基硫酸金屬鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脂肪酸糖酯、聚乙二醇化甘油酯、季銨胺化合物、月桂?；垡叶几视王?、辛基己酰基聚乙二醇甘油酯、硬脂?；垡叶几视王ァ営王；垡叶几视王?、油?；垡叶几视王ァ⒕垡已趸参镉?、聚乙氧基化甘油脂肪酸酯、聚乙氧基化脂肪酸酯或多庫酯鈉。19.權利要求16的藥物制劑，其中(a)該第一稀釋劑/填充劑成分包括甘露糖醇；(b)該任選第二稀釋劑/填充劑成分若存在時包括微晶纖維素；(c)該崩解劑成分包括交聯(lián)羧曱基纖維素鈉；(d)該粘合劑成分包括聚乙烯吡咯啶酮；(e)該濕潤劑成分包括月桂基辟u酸鈉；以及(f)該任選潤滑劑成分若存在時包括硬脂酸鎂。20.權利要求16至19任一項的藥物制劑，其中活性藥劑占藥物制劑重量的約0.01%至約80%。21.權利要求l-20任一項的藥物制劑，其中活性藥劑為2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚼唑-5-醇，或其藥學上可接受的鹽。22.—種片劑，包括權利要求1-21任一項的藥物制劑。23.制備權利要求1-21任一項的藥物制劑的方法，包括(a)將活性藥劑與第一稀釋劑/填充劑、崩解劑和任選的第二稀釋劑/填充劑混合，形成初步的混合物；和(b)以含有濕潤劑的水溶液來顆?；摮醪交旌衔铮纬闪；旌衔铩?4.權利要求23的方法，其中(a)包括(i)將活性藥劑與至少一部分第一稀釋劑/填充劑混合，形成第一混合物；(ii)將第一混合物與其余的第一稀釋劑/填充劑，如果需要，與崩解劑和任選的第二稀釋劑/填充劑混合，形成初步的混合物。25.權利要求23或24的方法，其中所述水溶液進一步包括粘合劑成分。26.權利要求23至25任一項的方法，進一步包括(i)干燥該?；旌衔?，形成干燥?；旌衔?；(ii)如果存在，將任選的潤滑劑與該干燥?；旌衔锘旌弦孕纬勺罱K混合物。27.權利要求26的方法，其中(ii)進一步包括(a)如果存在，將任選的潤滑劑與至少一部分的該干燥?；旌衔锘旌希缓?b)將來自(i)的混合物與其余的干燥?；旌衔锘旌?。28.權利要求27的方法，其中(b)在混合機內(nèi)進行。29.權利要求23的方法，包括(i)將活性藥劑與至少一部分第一稀釋劑/填充劑成分混合而形成第一混合物；(ii)將第一混合物與其余的第一稀釋劑/填充劑成分、崩解劑成分(如果需要)和任選的第二稀釋劑/填充劑成分(如果存在)混合而形成初步的混合物；(iii)以含有濕潤劑成分的水溶液顆?；摮醪交旌衔锒纬闪；旌衔?；(iv)干燥該粒化混合物而形成干燥?；旌衔铮?v)將任選的潤滑劑成分(如果存在)與至少一部分的該干燥?；旌衔锘旌希缓?vi)將(v)的混合物與其余的干燥?；旌衔锘旌?如果需要)。30.權利要求29的方法，其中該水溶液進一步包括粘合劑成分。31.制備權利要求1至21任一項的藥物制劑的方法，包括(i)將第一稀釋劑/填充劑成分、任選的第二稀釋劑/填充劑成分(如果存在)、崩解劑成分、粘合劑成分、濕潤劑成分和活性藥劑混合而形成第一混合物；和(ii)任選地顆?；摰谝换旌衔?。32.權利要求31的方法，其中該第一混合物進一步含有任選的潤滑劑成分。33.權利要求23至32任一項的方法制備的產(chǎn)品。34.制備片劑的方法，包括壓制權利要求1至21任一項的藥物制劑。35.權利要求34的方法，進一步包括在壓制該藥物制劑之前研磨該藥物制劑。36.權利要求34或35的方法，其中該壓制為直接壓制。全文摘要本發(fā)明涉及為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的式I藥理學活性劑的藥物制劑和片劑組合物，及其制備方法。文檔編號A61K9/16GK101394838SQ200780008061公開日2009年3月25日申請日期2007年3月5日優(yōu)先權日2006年3月6日發(fā)明者A·S·納吉,M·K·克利斯南,M·佛拉伯,R·W·卡森,S·K·辛夫,S·哈森申請人:惠氏公司