專利名稱：控制包衣工藝的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控制制造藥品如藥丸、片劑或膠囊包衣的過程的方法。
背景技術(shù)：
一般說來，藥品的包衣由一層或幾層膜組成，每層膜都由一層或幾層組成。在下面，用“包衣”來作為包括從單層到幾層不同膜的組合的廣泛性表達(dá)方式。每層膜都是一個(gè)一般在包衣罐中進(jìn)行的單一包衣步驟的結(jié)果，在那里組成了比如說幾層這樣的膜?？梢栽诹骰仓羞M(jìn)行此包衣工藝，在那里將特定的包衣混合物噴到核上，也可以將核通過所述混合物的噴粉來實(shí)現(xiàn)。在現(xiàn)有技術(shù)中，幾種常用的其它包衣技術(shù)是已知的，比如熔融、聚集等。制造一個(gè)完整包衣的整個(gè)方法可能涉及多個(gè)這樣的包衣步驟。然而，該方法可以是順序的，借此整個(gè)方法表示一個(gè)連續(xù)的流。
出于幾個(gè)原因要給藥品包衣。保護(hù)性包衣一般防護(hù)活性成分不受環(huán)境，比如光照和濕度以及溫度和震動(dòng)等可能的負(fù)面影響。通過涂布這樣的包衣，活性物質(zhì)在儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)倪^程中受到保護(hù)。涂布包衣也使藥品容易吞咽，使其具有令人愉悅的味道或用來鑒別藥品。再有，涂布包衣可起到藥物功能，如賦予其腸溶和/或控釋的功能。功能性包衣的目的是提供具有所需性能的藥物制劑或配方，從而能通過消化系統(tǒng)將活性藥物物質(zhì)運(yùn)送到其將被釋放和/或吸收處。通過這樣的粗略控制釋放可獲得所希望的活性物質(zhì)在體內(nèi)隨時(shí)間而變化的濃度曲線。腸溶包衣用于保護(hù)藥品不被胃中的酸性環(huán)境所消化。再有，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，即在儲(chǔ)存過程中所需功能是恒定的這一點(diǎn)是重要的。通過控制包衣的質(zhì)量也可以控制最終產(chǎn)品的所需功能。
不同的注冊(cè)當(dāng)局對(duì)藥品都有嚴(yán)格的條件。這些條件對(duì)包衣的質(zhì)量將提出高的要求，要求包衣的綜合性能保持在窄的界限內(nèi)。為了滿足這些要求，就需要精確地控制包衣工藝。再有，為了能夠控制包衣工藝，應(yīng)該直接測(cè)量包衣的質(zhì)量。
包衣的質(zhì)量取決于幾個(gè)與包衣的物理和/或化學(xué)性能有關(guān)的參數(shù)。這些主要參數(shù)可以是以下任何參數(shù)化學(xué)組成、局部不均勻性、物理和化學(xué)均勻性、密度、機(jī)械性能、靜電參數(shù)、模量、拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率、壓縮性、延展性、粘彈性參數(shù)、形態(tài)、宏觀和微觀性能、無定形和/或結(jié)晶性、滲透性、孔隙率、聚集性、可濕潤(rùn)性、聚結(jié)度/熟化度、穩(wěn)定性和抵抗化學(xué)和/或物理降解的能力。除了上面列舉的參數(shù)以外，還有一些其它此處未列舉的參數(shù)。包衣的質(zhì)量在很大程度上影響釋放性能，并對(duì)儲(chǔ)存穩(wěn)定性有明顯的影響。為了保持包衣質(zhì)量在所需的窄界限內(nèi)，必須精確地控制包衣的制造工藝。
為了能進(jìn)行精確的控制，希望在整個(gè)包衣工藝中連續(xù)而又直接地評(píng)估包衣質(zhì)量。本發(fā)明提供了精確控制制造藥品包衣的包衣工藝的方法，它滿足了對(duì)包衣質(zhì)量的要求。
在現(xiàn)有技術(shù)用于控制制造包衣工藝的方法中，間接地評(píng)估包衣的質(zhì)量，即通過藥品的釋放性能和儲(chǔ)存穩(wěn)定性來評(píng)估包衣質(zhì)量。通過提取藥品試樣并使試樣經(jīng)歷模擬人體消化系統(tǒng)的環(huán)境來確定釋放性能。然后測(cè)量釋放的活性物質(zhì)隨時(shí)間變化的量。為了評(píng)估儲(chǔ)存穩(wěn)定性，在確定的正常或加速條件下將藥品儲(chǔ)存預(yù)先確定的時(shí)間，此后對(duì)該藥品進(jìn)行測(cè)量。加速條件的一般特征是高溫(30～100℃)和/或高濕度。如果結(jié)果不令人滿意，就分析包衣工藝，導(dǎo)致調(diào)節(jié)原材料或用于包衣的混合物的各組分之間的關(guān)系。對(duì)制造過程進(jìn)行的其它調(diào)節(jié)也可能是此評(píng)估過程的結(jié)果。然后對(duì)制造的產(chǎn)品重復(fù)進(jìn)行這些測(cè)量和調(diào)節(jié)，直至測(cè)量的釋放性能和/或儲(chǔ)存穩(wěn)定性符合所需的性能。
上述用于控制包衣質(zhì)量的現(xiàn)有技術(shù)方法很慢，這就是說從產(chǎn)品制造直到確定該產(chǎn)品是否可用所經(jīng)過的時(shí)間很長(zhǎng)。另外，啟動(dòng)新的生產(chǎn)線、擴(kuò)大現(xiàn)有生產(chǎn)工藝、復(fù)制現(xiàn)有生產(chǎn)線等的方法在生產(chǎn)線能夠連續(xù)運(yùn)行生產(chǎn)出具有可接受性能的適當(dāng)包衣之前都有一個(gè)很長(zhǎng)的調(diào)整期。再有，這些已知的測(cè)量包衣質(zhì)量的方法都是間接的和粗糙的。
一般為校正釋放性能而調(diào)節(jié)的主要因素是包衣的厚度。為了確定包衣厚度，在實(shí)際的包衣工藝之前和之后要對(duì)藥品稱重，確定其差值。重量差提供了包衣厚度的粗略測(cè)量值。此測(cè)量值僅僅是整批包衣厚度的平均值，但用作調(diào)節(jié)制造質(zhì)量，即工藝本身質(zhì)量以及最終產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)不太可靠。間接的測(cè)量引起附加的問題。借助于現(xiàn)有技術(shù)的釋放曲線測(cè)量可能無法檢測(cè)在儲(chǔ)存過程中質(zhì)量波動(dòng)對(duì)產(chǎn)品性能的不良影響。因此，在產(chǎn)品儲(chǔ)存完成之前，無法檢測(cè)出劣化的釋放性能。這就造成極長(zhǎng)的調(diào)整期。因此，為能明顯地縮短調(diào)整期，需要一種更快地確定產(chǎn)品儲(chǔ)存穩(wěn)定性的方法。
因此，非常需要一種改進(jìn)的技術(shù)，用來測(cè)量和控制在制造藥品工藝中包衣的質(zhì)量。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種控制制造藥品包衣工藝的方法，該方法克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，明顯地縮短了所述調(diào)整期的時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明，通過一種控制制造藥品包衣的工藝的方法實(shí)現(xiàn)了此目的。在權(quán)利要求1中規(guī)定的方法包括如下步驟-對(duì)所述包衣進(jìn)行光譜測(cè)量；-從所述的光譜測(cè)量生成測(cè)量值的樣本向量；-將所述測(cè)量值精簡(jiǎn)為至少一個(gè)主參數(shù)；-將所述至少一個(gè)主參數(shù)與預(yù)先確定的相應(yīng)模型參數(shù)進(jìn)行比較；-確定所述至少一個(gè)主參數(shù)與所述相應(yīng)的模型參數(shù)的差值，得出直接與所述包衣質(zhì)量有關(guān)的信息；以及-至少部分地在所述信息的基礎(chǔ)上控制該工藝。
對(duì)包衣進(jìn)行光譜測(cè)量、生成測(cè)量值的樣本向量等步驟提供了一定量的數(shù)值，并精簡(jiǎn)與包衣的物理和/或化學(xué)性能直接相關(guān)的所述測(cè)量值。這些性能在很大程度上形成了包衣的質(zhì)量。因此，根據(jù)此方法，得以直接地測(cè)量包衣質(zhì)量，且對(duì)制造工藝的控制至少部分地基于這種測(cè)量。
按照本發(fā)明的方法能夠有利地在包衣工藝的任何階段基于樣品包衣質(zhì)量的測(cè)量進(jìn)行控制。在實(shí)際包衣工藝中，即在包衣罐中，或者從包衣罐中取出樣品時(shí)可以進(jìn)行此測(cè)量，而不會(huì)中斷或干擾包衣工藝。也可以在包衣工藝以后，例如對(duì)從包衣罐提出的樣品或?qū)ψ罱K藥品進(jìn)行測(cè)量。
由于本發(fā)明使用的光譜測(cè)量有利于在線分析包衣質(zhì)量，即在制造過程中在工藝罐中進(jìn)行分析，本發(fā)明提供了對(duì)工藝進(jìn)行在線調(diào)整的方法。進(jìn)行在線調(diào)整的可能性減少了其性能超出預(yù)定限的產(chǎn)品的浪費(fèi)。
從下面的詳細(xì)敘述和舉例的實(shí)施方案，從所附的權(quán)利要求2～22使本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)變得顯而易見。
附圖
的簡(jiǎn)要說明附圖顯示按照本發(fā)明方法的實(shí)施方案的流程圖。
在第一步101中，對(duì)樣品進(jìn)行光譜測(cè)量，優(yōu)選是NIRS(近紅外分光光度計(jì))測(cè)量，得到多個(gè)測(cè)量值。樣品可以在生產(chǎn)線的任何部分或制造的任何階段，即包衣工藝進(jìn)行測(cè)量，或自此任何部分或階段取樣。用樣本向量來表示得到的數(shù)值。NIRS既提供了包衣的物理性能，也提供了化學(xué)性能。象其它許多常用的光譜法一樣，此光譜法是非侵入型的也是非破壞型的。如上面所說明的，NIRS法是快速的，因而可用于各種樣品的測(cè)量，包括在包衣工藝中保持的樣品。下面將進(jìn)一步討論用NIRS測(cè)量所得到的可能性。
再有，用本發(fā)明的光譜測(cè)量有可能從進(jìn)行光譜測(cè)量的樣品幾種不同的深度，即從表面以及包衣的更深水平得到信息。另外，直接測(cè)量包衣的厚度是可能的?？梢砸赃@樣的方式進(jìn)行光譜測(cè)量，使所要測(cè)量包衣厚度的樣品調(diào)節(jié)到所需的水平。因此，與現(xiàn)有技術(shù)中所敘述的方法相反，可以在一劑的水平(即一個(gè)片劑的水平)，或者甚至在子劑的水平(即在一個(gè)多單位劑型中的一個(gè)藥丸)上測(cè)量平均包衣厚度或包衣厚度的變化。
在第二步103中，評(píng)估樣本向量以得到與包衣質(zhì)量直接有關(guān)的信息。在本實(shí)施方案中，此評(píng)估是這樣進(jìn)行的對(duì)樣本向量進(jìn)行數(shù)學(xué)分析，連同前面的數(shù)值，給數(shù)值以權(quán)重，并將它們精簡(jiǎn)為至少一個(gè)能夠描述表示所述信息的某些主要特征的主參數(shù)。在本實(shí)施方案中使用了化學(xué)計(jì)量法。更特定地，至少在包衣工藝中進(jìn)行連續(xù)測(cè)量樣品的情況下，對(duì)樣本向量進(jìn)行多變量分析，如PCA(主分量分析)或PLS(偏最小二乘法)分析。
然后，在表示為105的步驟中，將提取的主參數(shù)與預(yù)先確定的相應(yīng)模型參數(shù)比較。模型參數(shù)表示與特定物理和/或化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)的已知質(zhì)量特征，它進(jìn)而引起比如特定的釋放性能。通過分析從大量測(cè)試批次得到的質(zhì)量特征來預(yù)先確定模型參數(shù)。該質(zhì)量特征也包括與其它所感興趣的性能相關(guān)的質(zhì)量特征，比如最終產(chǎn)品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。評(píng)估從模型參數(shù)得到的參數(shù)的偏差。
在步驟107中，確定任何參數(shù)的偏差是否超過第一預(yù)定限，即所謂的處理界限(action limit)，如果沒有，就在顯示為步驟113的步驟中繼續(xù)此方法，但如果超過了處理界限，就在步驟109中繼續(xù)此方法。
在步驟109中，確定超過處理界限的各個(gè)參數(shù)的偏差是否超過第二界限，即所謂的臨界限。如果超過了臨界限，就在步驟117中繼續(xù)此方法，在那，該工藝和分析程序都終止。在處理界限和臨界限之間的范圍內(nèi)，需要調(diào)整包衣工藝。如果沒有超過臨界限，就在步驟111中繼續(xù)此方法，以調(diào)整包衣工藝。按照超過處理界限的參數(shù)，并與偏差的大小有關(guān)來進(jìn)行調(diào)整。進(jìn)一步進(jìn)行調(diào)整，作為施加到包衣罐內(nèi)條件的反饋控制。然后，在步驟113繼續(xù)此方法。
然而，如果任何主參數(shù)，或者特定數(shù)目或組的主參數(shù)超過指示在包衣工藝中有干擾的臨界限，隨后就應(yīng)該終止包衣工藝和分析程序。這樣的干擾可能表明操作者應(yīng)該研究的有害故障。
在步驟113中，單個(gè)分析被終止，在步驟115中繼續(xù)此方法。在步驟115中，確定工藝是否完成和是否應(yīng)該停止。如果回答是肯定的，在步驟117中就終止該工藝過程，分析程序也就終止了。如果在另一方面，回答是否，分析程序繼續(xù)下去。
如上所述，按照本發(fā)明的方法，可以按列在第二頁的參數(shù)，根據(jù)與包衣質(zhì)量有關(guān)的參數(shù)直接測(cè)量包衣的質(zhì)量。這些檢測(cè)可用于以可以預(yù)測(cè)和受控的方式控制包衣的厚度，和控制影響包衣質(zhì)量的不同變量，比如各組分的濃度和產(chǎn)品包衣環(huán)境中的濕度或溫度。再有，對(duì)包衣工藝的不同階段應(yīng)用本發(fā)明的方法就可以做到這一點(diǎn)。
基本的應(yīng)用是在包衣工藝中的每一步提取關(guān)于包衣的足夠信息，以便能精確地控制包衣工藝。本發(fā)明的方法可以用來代替基于對(duì)在模擬消化系統(tǒng)中釋放速度的測(cè)定，并依此劃限的現(xiàn)有技術(shù)分析方法，但更經(jīng)常的是通過增加有關(guān)包衣質(zhì)量的信息，作為所述現(xiàn)有技術(shù)分析方法的補(bǔ)充。此有關(guān)包衣質(zhì)量的信息是用任何現(xiàn)有技術(shù)的方法都無法直接獲得的。應(yīng)該注意，與包衣質(zhì)量有關(guān)的這些信息包括與儲(chǔ)存穩(wěn)定性有關(guān)的信息，這就使得有可能省去在現(xiàn)有技術(shù)方法中如果需要而使用的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的測(cè)試。然后將此結(jié)果用來調(diào)整包衣工藝。
應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，本發(fā)明的方法可用于在實(shí)際運(yùn)行包衣工藝的過程中。通過對(duì)在包衣工藝中所取的樣品進(jìn)行測(cè)量，或者甚至對(duì)在包衣工藝中在包衣罐中的樣品進(jìn)行測(cè)量，可對(duì)包衣工藝進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。因?yàn)楸痉椒ㄊ茄杆俚?，所以有可能根?jù)測(cè)試的結(jié)果來控制包衣的生長(zhǎng)。因此，能夠得到影響樣品所屬的同一條生產(chǎn)線的即時(shí)反饋。
在現(xiàn)有技術(shù)中經(jīng)常使用的方法中，在通過調(diào)整獲得了滿意的性能之后，根據(jù)所進(jìn)行的分析一次性設(shè)定工藝參數(shù)，可是這不能保證最終產(chǎn)品質(zhì)量在批次與批次之間的精確一致。比如，不同供貨來源之間的原料質(zhì)量可能不同，包衣罐中的環(huán)境也可能隨時(shí)間改變等。這些變量可能明顯地影響產(chǎn)品質(zhì)量。通過按照本發(fā)明的連續(xù)監(jiān)測(cè)方法，有可能檢測(cè)出并立即糾正任何變化，從而使產(chǎn)品質(zhì)量的變化較小，并有可能盡量減少材料和最終產(chǎn)品的浪費(fèi)。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，增加一個(gè)預(yù)測(cè)的步驟。包衣的形成可以看作是一個(gè)干燥過程。干燥的速度取決于驅(qū)動(dòng)力、可用面積、擴(kuò)散和材料的組合以及包衣種類。驅(qū)動(dòng)力應(yīng)該表示為蒸汽壓、溫度、濃度、相對(duì)濕度等的差異。因此，比如干燥速度可如下表示 方程(1)其中，KG是空氣中蒸汽的擴(kuò)散常數(shù)，A是可用面積，而在括號(hào)中表示的是蒸汽壓的差值。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都會(huì)理解，按照變化的或不同的生產(chǎn)工藝性能，即加工容器的性能，上面的方程可以以任何不同的方式加以改變。
在一個(gè)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于不同的干燥速度預(yù)測(cè)包衣的質(zhì)量，然后與具有已知所需性能的樣品進(jìn)行比較。此預(yù)測(cè)和樣品非常相符。
通過最初基于所需包衣質(zhì)量來預(yù)測(cè)干燥速度，并按照所述預(yù)測(cè)，即為了得到預(yù)測(cè)的干燥速度來設(shè)定初始工藝參數(shù)，進(jìn)一步縮短了調(diào)整期，使得僅存很微小的調(diào)整。比如，干燥速度與釋放性能以及與儲(chǔ)存穩(wěn)定性都很好地關(guān)聯(lián)，所以通過此預(yù)測(cè)來促進(jìn)為了實(shí)現(xiàn)所需釋放性能和儲(chǔ)存穩(wěn)定性而進(jìn)行的工藝控制。
然后，在制造包衣的過程中，按照本方法的實(shí)施方案測(cè)量干燥速度，據(jù)此進(jìn)行工藝的調(diào)整。
為了預(yù)測(cè)干燥速度，需要一個(gè)包衣罐中的環(huán)境模型。比如當(dāng)工藝放大時(shí)使罐的尺寸或形狀改變時(shí)，環(huán)境就適當(dāng)?shù)刈兓?。通常，這將導(dǎo)致耗時(shí)的測(cè)量和調(diào)整，以重新獲得相同的包衣性能。通過使用本發(fā)明方法，即能夠測(cè)量干燥速度，調(diào)整期就明顯地簡(jiǎn)化了。
除了上述的實(shí)施方案以外，在所附權(quán)利要求所界定的本發(fā)明范圍內(nèi)能夠做進(jìn)一步的變化。
可能改變的例子包括比如，使用其它的光譜方法，如基于拉曼(Raman)散射，或紫外和可見光或紅外(IR)波長(zhǎng)區(qū)吸收，或發(fā)光如熒光發(fā)射等方法。
本發(fā)明方法可供選擇的實(shí)施方案包括多于一個(gè)光譜法或非光譜法的不同結(jié)合，以及一個(gè)或幾個(gè)光譜法和一個(gè)或幾個(gè)現(xiàn)有技術(shù)方法的結(jié)合。
另一個(gè)改變的實(shí)例用如下更簡(jiǎn)單分析代替化學(xué)計(jì)量法。一般說來，當(dāng)使用光譜法時(shí)，得到寬響應(yīng)光譜。然而，代替使用化學(xué)計(jì)量法分析在這樣寬響應(yīng)光譜的范圍內(nèi)所得到的全部數(shù)值，該方法僅僅分析一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)測(cè)量值。比如，能夠分析在幾個(gè)個(gè)別頻率下的測(cè)量值。當(dāng)使用拉曼光譜時(shí)，由于拉曼光譜經(jīng)常導(dǎo)致波長(zhǎng)很離散的數(shù)值，這樣的簡(jiǎn)化分析可能是很有用的。
最后，應(yīng)該注意到，不管使用何種包衣技術(shù)都可以應(yīng)用本發(fā)明的方法。
權(quán)利要求
1．一種控制制造藥品包衣工藝的方法，其特征在于如下的步驟-對(duì)所述包衣進(jìn)行光譜測(cè)量；-從所述的光譜測(cè)量生成測(cè)量值的樣本向量；-將所述測(cè)量值精簡(jiǎn)為至少一個(gè)主參數(shù)；-將所述至少一個(gè)主參數(shù)與預(yù)先確定的相應(yīng)模型參數(shù)進(jìn)行比較；-確定所述至少一個(gè)主參數(shù)與所述相應(yīng)的模型參數(shù)的差值，得出直接與所述包衣質(zhì)量有關(guān)的信息；以及-至少部分地在所述信息的基礎(chǔ)上控制該工藝。
2．如權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述至少一個(gè)主參數(shù)涉及包衣的物理性能。
3．如權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述至少一個(gè)主參數(shù)涉及包衣的化學(xué)性能。
4．如權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述至少一個(gè)主參數(shù)涉及包衣的物理性能和化學(xué)性能。
5．如權(quán)利要求2～4的方法，其特征在于，所述至少一個(gè)主參數(shù)對(duì)應(yīng)于包衣的滲透性。
6．如權(quán)利要求2～4的方法，其特征在于，所述至少一個(gè)主參數(shù)對(duì)應(yīng)于包衣的機(jī)械性能。
7．如權(quán)利要求2～4的方法，其特征在于，所述至少一個(gè)主參數(shù)對(duì)應(yīng)于包衣的穩(wěn)定性。
8．如權(quán)利要求1的方法，其特征在于，該樣本向量包括單個(gè)測(cè)量值。
9．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于在包衣工藝的任何階段對(duì)樣品進(jìn)行所述包衣的測(cè)量步驟。
10．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于在實(shí)際包衣工藝中，對(duì)包衣罐中的樣品進(jìn)行所述包衣的測(cè)量步驟。
11．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于為了確定包衣質(zhì)量而對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行包衣的測(cè)量步驟。
12．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，控制工藝的步驟包括對(duì)所述包衣罐內(nèi)的條件施加反饋控制。
13．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，借助于近紅外光譜進(jìn)行所述光譜測(cè)量。
14．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，借助于基于拉曼(Raman)散射的光譜法進(jìn)行所述光譜測(cè)量。
15．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，借助于下面的光譜法之一來進(jìn)行所述光譜測(cè)量，比如基于紫外、可見光或紅外(IR)波長(zhǎng)區(qū)吸收，或發(fā)光如熒光發(fā)射等方法。
16．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于如下的初始步驟-基于所需的包衣質(zhì)量預(yù)測(cè)干燥速度，以及-由此設(shè)定初始工藝參數(shù)。
17．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述包衣的測(cè)量步驟包括借助于多種光譜測(cè)量手段的包衣的測(cè)量步驟，每一種都基于不同的光譜方法。
18．如前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述包衣的測(cè)量步驟包括借助于非光譜法的包衣的其它測(cè)量步驟。
19．按照權(quán)利要求1～18中任何一項(xiàng)的方法測(cè)定主參數(shù)所定義的藥品。
20．如權(quán)利要求1～18中任何一項(xiàng)的方法在控制藥品包衣工藝上的應(yīng)用。
21．如權(quán)利要求1～18中任何一項(xiàng)的方法在確定包衣藥品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面的應(yīng)用。
22．如權(quán)利要求1～18中任何一項(xiàng)的方法在確定包衣藥品的釋放性能方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種控制制造藥品包衣工藝的方法,該方法包括如下的步驟:對(duì)所述包衣進(jìn)行光譜測(cè)量;從所述的光譜測(cè)量生成測(cè)量值的樣本向量;將所述測(cè)量值精簡(jiǎn)為至少一個(gè)主參數(shù);將所述至少一個(gè)主參數(shù)與預(yù)先確定的相應(yīng)模型參數(shù)進(jìn)行比較;確定所述至少一個(gè)主參數(shù)與所述相應(yīng)的模型參數(shù)的差值,得出直接與所述包衣質(zhì)量有關(guān)的信息;以及至少部分地在所述信息的基礎(chǔ)上控制該工藝。
文檔編號(hào)G01N21/63GK1309767SQ9980859
公開日2001年8月22日 申請(qǐng)日期1999年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月13日
發(fā)明者S·福萊斯塔德, I·尼克拉松比約恩 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司