專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種含藥軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有忍冬藤、雞血藤等提取物的藥物軟膠囊制劑，其能顯著增強(qiáng)該制劑的有益效果。
背景技術(shù)：
：盆炎凈目前的上市劑型為顆粒劑，可以治療慢性盆腔炎。由忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車(chē)前草、赤芍、川芎八味藥材經(jīng)水提醇沉后加入適量輔料制備而得。顆粒劑的制劑缺點(diǎn)一目了然，每次口服12g，服用量大，需要先用開(kāi)水化開(kāi)后沖服，且藥本身苦味很重，這種給藥量大、口感差且服用不便的給藥方式，以及攜帶不便等等極易造成患者使用順應(yīng)性差；且顆粒劑不易儲(chǔ)存，極易吸潮染菌進(jìn)而發(fā)霉。本發(fā)明人將盆炎凈按照上述提取工藝制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、遮蔽不良?xì)馕?，患者易于服用使得其依從性好，同時(shí)軟膠囊中不加入糖類(lèi)等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長(zhǎng)期使用。通常而言，軟膠囊的基質(zhì)分為植物油和聚乙二醇，由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，在軟膠囊儲(chǔ)存期間后部分溶解軟膠囊殼中的水溶性成分，尤其是對(duì)于軟膠囊接縫比較薄的地方，一旦溶解就會(huì)發(fā)生內(nèi)容物泄漏現(xiàn)象，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員面對(duì)聚乙二醇基質(zhì)至今無(wú)法解決的難題。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究后選擇植物油為盆炎凈軟膠囊的內(nèi)容物基質(zhì)。將盆炎凈制成軟膠囊劑，劑型雖然改良了，但需要克服很多困難，例如現(xiàn)有技術(shù)的軟膠囊貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分發(fā)生沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性問(wèn)題。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些問(wèn)題是難于預(yù)料的。眾所周知，從藥廠生產(chǎn)藥品到消費(fèi)者使用的過(guò)程一般要經(jīng)歷生產(chǎn)、入庫(kù)、藥廠倉(cāng)儲(chǔ)、運(yùn)輸、經(jīng)銷(xiāo)商倉(cāng)儲(chǔ)、藥店或醫(yī)院提貨后上架、消費(fèi)者購(gòu)買(mǎi)、消費(fèi)者在藥品有效期內(nèi)使用。那么利用現(xiàn)有技術(shù)所獲得的盆炎凈軟膠囊除了在倉(cāng)儲(chǔ)可以保持低溫的理想保存環(huán)境，其他環(huán)節(jié)都成為影響崩解的不利因素，而上述現(xiàn)有技術(shù)的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品又無(wú)法克服以上不利因素，這就不可避免的帶來(lái)產(chǎn)品在有效期內(nèi)崩解不合格，影響藥品療效無(wú)法達(dá)到治療目的，說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案得到的的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品，其普遍存在有效期短、崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生產(chǎn)、運(yùn)輸和銷(xiāo)售環(huán)節(jié)上不可避免的缺陷。鑒于盆炎凈提取物自身的特殊性質(zhì)和理化性質(zhì)的復(fù)雜性及其臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的問(wèn)題，至今為止也沒(méi)有任何文獻(xiàn)教導(dǎo)我們?nèi)绾慰朔柩變糗浤z囊制劑所存在的上述所有問(wèn)題，也沒(méi)有人對(duì)包含盆炎凈的軟膠囊劑的有益效果提供科學(xué)的預(yù)測(cè)。因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)出新的盆炎凈口服藥物劑型，該制劑應(yīng)在有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時(shí)，將其負(fù)面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有以盆炎凈提取物作為活性成分的軟膠囊，它在成功的解決了目前軟膠囊制劑普遍存在的共性問(wèn)題的同時(shí)，例如崩解隨著時(shí)間的推移而延長(zhǎng)，還能顯著增強(qiáng)盆炎凈的有益效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目的在于提供一種盆炎凈軟膠囊藥物制劑，特別是含有盆炎凈的軟膠囊制劑，其克服了現(xiàn)有盆炎凈口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常常出現(xiàn)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性差的問(wèn)題，并增強(qiáng)了盆炎凈的有益效果。同時(shí)，采用體外測(cè)定藥效的方法，采用本發(fā)明的方法制備的軟膠囊與現(xiàn)有技術(shù)方法制備的軟膠囊樣品相比，藥物效果有了顯著提高。另外，本發(fā)明提供了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種劑型將是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認(rèn)可的。本發(fā)明提供了一種含有盆炎凈提取物的軟膠囊，由軟膠囊的內(nèi)容物和囊材組成，該軟膠囊的內(nèi)容物含有盆炎凈提取物、植物油、助懸劑、表面活性劑；其中盆炎凈提取物植物油助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0.055:0.051:0.011;上述基質(zhì)為植物油，優(yōu)選為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油中的一種或兩種混合物。助懸劑為本領(lǐng)域常規(guī)助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化綿子油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、氫化棕櫚油中的一種或混合物。表面活性劑為吐溫，優(yōu)選吐溫-80。上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物至少含有2070%的盆炎凈提取物?；钚猿煞峙柩變籼崛∥锱c植物油的重量比例為1:0.055，優(yōu)選1:0.24，更優(yōu)選1:0.52?；钚猿煞峙柩變籼崛∥锱c助懸劑的重量比例為1:0.051，優(yōu)選l:0.080.8，更優(yōu)選l:0.10.5?；钚猿煞峙柩變籼崛∥锱c表面活性劑的重量比例為1:0.011，優(yōu)選l:0.020.8，更優(yōu)選l:0.030.5。所述的盆炎凈提取物可以按照中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)收載(標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)WS3-B-2387-97)中的盆炎凈顆粒中制備項(xiàng)下的步驟方法進(jìn)行制備，例如由下述方法制得取忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車(chē)前草、赤芍、川芎八味藥材，加水煎煮二次，合并煎液，濾過(guò)，濃縮，加乙醇，攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥，即得盆炎凈提取物。為更有效的達(dá)到提高制劑的臨床效果，更有利的是對(duì)活性成分進(jìn)行預(yù)處理，其中包括將所述的盆炎凈提取物預(yù)先粉碎成粉碎，使其為80目以上的細(xì)粉，優(yōu)選100目以上，更優(yōu)選120目以上，甚至微粉化。有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑混合完全，例如吐溫。本發(fā)明還提供一種制備上述盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細(xì)粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，過(guò)膠體磨研磨數(shù)遍后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細(xì)粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。更有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑和潤(rùn)濕劑混合完全，例如吐溫和磷脂。盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細(xì)粉。2)取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，過(guò)膠體磨后壓制成軟膠囊?，F(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)我們軟膠囊的基質(zhì)可以是植物油，聚乙二醇等單一基質(zhì)，另外加入助懸劑或者潤(rùn)滑劑等組成軟膠囊的內(nèi)容物。以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊通常比較普遍，盆炎凈提取物采用水提醇沉的提取工藝，其中含有大量的水溶性成分；試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以聚乙二醇為基質(zhì)配制的盆炎凈軟膠囊在放置一段時(shí)間后，提取物中的水溶性成分會(huì)隨著內(nèi)容物中水分的遷移而轉(zhuǎn)移至囊殼中，從而引起囊殼的變性而導(dǎo)致崩解延遲；同時(shí)由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，與軟膠囊殼中的組成有相互溶解的能力，尤其是對(duì)于軟膠囊殼偏薄的接縫處，導(dǎo)致內(nèi)容物不斷泄漏；這個(gè)問(wèn)題不只是針對(duì)本發(fā)明所涉及的盆炎凈提取物，幾乎所有以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊普遍存在的共性問(wèn)題。所以本發(fā)明采用植物油為基質(zhì)。就單純的植物油基質(zhì)而言，在軟膠囊領(lǐng)域也存在著許多難以克服的困難，其中內(nèi)容物中治療成分的性質(zhì)對(duì)軟膠囊成品的質(zhì)量影響至關(guān)重要，主要存在漏油、內(nèi)容物分層等問(wèn)題，這些可以采用手冊(cè)或者文獻(xiàn)中教導(dǎo)的減少提取物顆粒的粒度和合理篩選助懸劑進(jìn)行克服，例如文獻(xiàn)中論述過(guò)"改善含中藥提取物的軟膠囊滲油問(wèn)題"；但是對(duì)于崩解遲緩，這個(gè)難題卻是至今為止無(wú)法解決的難題。雖然馬旭等人在2003年就對(duì)軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象影響因素進(jìn)行了研究，但是崩解遲緩的現(xiàn)象沒(méi)有明顯改善，這種現(xiàn)象的存在導(dǎo)致了軟膠囊這一優(yōu)勢(shì)劑型無(wú)法增加藥物溶出達(dá)到提高藥效的目的。經(jīng)過(guò)大量創(chuàng)造性的探索試驗(yàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，軟膠囊中加入適量的表面活性劑，能特定地、出人意料地解決盆炎凈軟膠囊所存在的問(wèn)題。因此，含有表面活性劑的軟膠囊構(gòu)成了本發(fā)明的重要部分，也就是表面活性劑與植物油這種復(fù)合基質(zhì)起到了本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法想象的相互促進(jìn)作用。發(fā)明人在本發(fā)明的大量的摸索實(shí)驗(yàn)中，分析選擇定量的表面活性劑明顯改善盆炎凈軟膠囊的品質(zhì)的機(jī)理在于盆炎凈提取物內(nèi)含有大量的黃酮類(lèi)成分，相對(duì)于軟膠囊的品質(zhì)的機(jī)理在于盆炎凈提取物內(nèi)含有大量的黃酮類(lèi)成分，相對(duì)于軟膠囊領(lǐng)域常規(guī)的油性基質(zhì)而言，這些成分表現(xiàn)為更親水(即水溶性更好)，而軟膠囊皮中含有至少10%的水分，這些水分的存在會(huì)引導(dǎo)黃酮類(lèi)物質(zhì)緩慢轉(zhuǎn)移至軟膠囊皮內(nèi)，與明膠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)從而延長(zhǎng)軟膠囊的崩解；表面活性劑的加入改變了內(nèi)容物的性質(zhì)，在內(nèi)容物和膠囊皮中間形成了一層保護(hù)膜，阻止或者延緩了黃酮類(lèi)成分向膠囊皮的轉(zhuǎn)移，保護(hù)了明膠自身的固有性質(zhì)從而延長(zhǎng)了軟膠囊的崩解。作為劑型的改良，本發(fā)明經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇適當(dāng)?shù)呐柩變籼崛∥锱c基質(zhì)，以及盆炎凈提取物與表面活性劑的合適的配比，然后進(jìn)行組合，可得到穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)的軟膠囊。對(duì)于基質(zhì)的選擇，本發(fā)明做了大量的篩選實(shí)驗(yàn)，同時(shí)與現(xiàn)有技術(shù)的以單純植物油為基質(zhì)的軟膠囊進(jìn)行了比較試驗(yàn)。最終確定活性成分盆炎凈提取物與植物油的重量比例為1:0.055，優(yōu)選l:0.24，更優(yōu)選1:0.52;活性成分盆炎凈提取物與表面活性劑的重量比例為1:0.055，優(yōu)選l:0.083，更優(yōu)選l:0.12。發(fā)明人采用中國(guó)藥典2005版二部相關(guān)附錄項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行崩解試驗(yàn)，試驗(yàn)樣品分別為單純采用植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊(樣品A)，以及采用植物油和表面活性劑混合物為復(fù)合基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊(樣品B)。樣品崩解試驗(yàn)結(jié)果如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>按照現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案所獲得的產(chǎn)品，37"C加速試驗(yàn)3個(gè)月崩解就已經(jīng)不合格，提示產(chǎn)品的有效期很短，基本在一年以?xún)?nèi)；而室溫試驗(yàn)6個(gè)月崩解不合格；而采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品加速試驗(yàn)3個(gè)月時(shí)的崩解時(shí)間比樣品A足足縮短了接近1小時(shí)，25度室溫留樣都可以保持2年內(nèi)崩解合格。上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)足以證明采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品，解決了長(zhǎng)期困擾本領(lǐng)域技術(shù)人員的難題，獲得了意想不到的技術(shù)突破。發(fā)明人在追求穩(wěn)定性高的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品的同時(shí)，也著力于能夠顯著提高藥物的效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標(biāo)，為廣大患者提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的盆炎凈軟膠囊臨床產(chǎn)品。本發(fā)明人試圖采用另一種選擇，即將本發(fā)明軟膠囊中盆炎凈提取物干粉盡可能保持較小的粒徑以滿足體內(nèi)快速吸收提高藥效的要求，例如借助超微粉(90%以上粒徑小于5um)達(dá)到目的，遺憾的是，同樣沒(méi)有取得滿意的效果。經(jīng)過(guò)大量的富有創(chuàng)造性的試驗(yàn)摸索和篩選，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，表面活性劑吐溫的加入，獲得了出乎意料的效果，顯著提高了盆炎凈軟膠囊的藥物效果。常規(guī)油性基質(zhì)的軟膠囊的制備方法，是先將助懸劑和表面活性劑加入到高溫的植物油中，熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤(rùn)濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌均勻。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，按照上述方法制備的盆炎凈軟膠囊，藥物療效與現(xiàn)有的盆炎凈顆粒相比藥物效果并沒(méi)有顯著提高。而采用將盆炎凈提取物先分散在吐溫中，再將含有助懸劑的油性基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，可以獲得意想不到的效果。這種效果是采用體外抑菌試驗(yàn)，考察藥物抗病原微生物作用的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的，也就是采用瓊脂稀釋方法測(cè)定不同樣品對(duì)致病菌的最低抑菌濃度。但是，并不是只要將盆炎凈提取物先分散在吐溫中就萬(wàn)事大吉，試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，分散時(shí)間與獲得體外抑菌作用的強(qiáng)弱關(guān)系密切。將二者簡(jiǎn)單混合后，立即加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗(yàn)表明，抑菌作用等同于沒(méi)有加入吐溫。將盆炎凈提取物分散到吐溫中，攪拌10分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗(yàn)表明，最小抑菌濃度較沒(méi)有加入吐溫的樣品降低13%。將盆炎凈提取物分散到吐溫中，攪拌20分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗(yàn)表明，最小抑菌濃度較沒(méi)有加入吐溫的樣品降低34%。將盆炎凈提取物分散到吐溫中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗(yàn)表明，抑最小抑菌濃度較沒(méi)有加入吐溫的樣品降低42%。將盆炎凈提取物分散到吐溫中，攪拌60分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，體外抑菌試驗(yàn)表明，最小抑菌濃度較沒(méi)有加入吐溫的樣品降低54%。有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑混合完全，混合時(shí)間不得少于20分鐘。制備上述盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細(xì)粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有必要過(guò)膠體磨研磨數(shù)遍后，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。發(fā)明人在本發(fā)明的大量的摸索實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，表面活性劑的作用絕非文獻(xiàn)報(bào)道中的潤(rùn)濕劑和簡(jiǎn)單分散的作用，分析選擇定量的表面活性劑明顯提高盆炎凈軟膠囊的抑菌效果的機(jī)理在于表面活性劑的加入，使得原本與植物油很不相容的盆炎凈提取物變得相互相容，加強(qiáng)了二者的協(xié)同作用，同時(shí)表面活性劑與盆炎凈提取物在油性基質(zhì)內(nèi)形成一種高度分散的復(fù)合物，這種復(fù)合物在進(jìn)入體內(nèi)遇到消化液以后，很快形成一種乳化甚至是自乳化的狀態(tài)，這種狀態(tài)大大提高了機(jī)體對(duì)活性成分的吸收和利用，從而表現(xiàn)為藥效的顯著提高。常規(guī)油性基質(zhì)的軟膠囊的潤(rùn)濕劑的加入方法，是先將助懸劑加入到高溫的植物油中，熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤(rùn)濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌均勻。由于本發(fā)明中表面活性劑的特殊作用和具有創(chuàng)造性的使用方法和配置時(shí)間，以及在軟膠囊中所發(fā)揮的獨(dú)特作用與現(xiàn)有技術(shù)完全不同，試驗(yàn)以本發(fā)明的試驗(yàn)方法為前提，考察了潤(rùn)濕劑的不同加入方法所獲得的產(chǎn)品之間的區(qū)別。樣品制備方法l:將盆炎凈提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻。樣品制備方法2:將盆炎凈提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，加入潤(rùn)濕劑，攪拌均勻。樣品制備方法3:將盆炎凈提取物先分散在吐溫和潤(rùn)濕劑的混合溶液中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油基質(zhì)加入其中，攪拌均勻。本發(fā)明人在試驗(yàn)中驚奇的發(fā)現(xiàn)，樣品1和2的體外抑菌濃度接近，而采用制備方法3制備的盆炎凈軟膠囊樣品，獲得的抑菌效果更加出人意料，最小抑菌濃度較樣品1和2降低至少10°%。其中上述盆炎凈提取物潤(rùn)濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選1:0.020.2，更優(yōu)選l:0.030.1;潤(rùn)濕劑為磷脂，優(yōu)選優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑混合完全，混合時(shí)間不得少于20分鐘。更有利的，將盆炎凈提取物與表面活性劑和潤(rùn)濕劑混合完全，混合時(shí)間不得少于20分鐘，例如吐溫和大豆磷脂。制備上述盆炎凈軟膠囊的方法，其中也可以包括1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細(xì)粉。2)取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明人為了更有利的說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著抑菌和抗炎效果，采用盆腔炎的動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明產(chǎn)品的藥物療效。臨床上盆腔炎絕大多數(shù)為病菌感染所致，因此該模型的病理結(jié)果、致病原因與臨床上反應(yīng)的療效較為一致。這也是目前最為理想的考察藥物對(duì)盆腔炎癥部位組織病理的影響的動(dòng)物模型。試驗(yàn)采用大鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，致病菌采用混合細(xì)菌為菌種的生理鹽水混懸液，模型為慢性盆腔炎動(dòng)物模型。大鼠試驗(yàn)?zāi)Ｐ桶凑阵w重隨機(jī)分為5組。試驗(yàn)藥物樣品l:市售的盆炎凈顆粒樣品2:將盆炎凈提取物到加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品3:將盆炎凈提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻，壓制軟膠囊。樣品4:將盆炎凈提取物先分散在吐溫和潤(rùn)濕劑的混合溶液中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，壓制軟膠囊。試驗(yàn)結(jié)果各個(gè)樣品組均有治療效果。各組作用的強(qiáng)弱順序依次為樣品4〉樣品3>樣品1>樣品2。吐溫作為表面活性劑，長(zhǎng)期被用于制藥領(lǐng)域，對(duì)于公眾擔(dān)心的吐溫溶血問(wèn)題，藥理試驗(yàn)規(guī)程中明確了溶血性試驗(yàn)是用來(lái)評(píng)價(jià)注射液安全性的檢査項(xiàng)目，溶血現(xiàn)象是發(fā)生在注射給藥過(guò)程中，而口服制劑不存在溶血問(wèn)題。為了消除公眾對(duì)于吐溫的安全性的擔(dān)憂，本發(fā)明人同時(shí)做了急性毒性試驗(yàn)以驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性。。急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品3為試驗(yàn)樣品，小鼠日劑量給藥量相當(dāng)于人用劑量的150倍，服藥后觀察2周，所有試驗(yàn)動(dòng)物均正常，無(wú)死亡發(fā)生。急性毒性試驗(yàn)表明本發(fā)明產(chǎn)品無(wú)毒副作用。上述試驗(yàn)結(jié)果充分說(shuō)明，本發(fā)明中的盆炎凈軟膠囊，與采用現(xiàn)有技術(shù)制備的軟膠囊，無(wú)論是在體內(nèi)還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質(zhì)量，與盆炎凈顆粒劑相比，在達(dá)到了軟膠囊的諸多優(yōu)勢(shì)(掩蓋盆炎凈提取物嚴(yán)重的苦味、裝量準(zhǔn)確、外觀美觀且質(zhì)量穩(wěn)定、易于服用和攜帶等等)以外，更加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領(lǐng)域技術(shù)人員一直以來(lái)盼望能夠通過(guò)采用先進(jìn)的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。本發(fā)明的盆炎凈軟膠囊其規(guī)格一般可分為0.40.9g/粒，臨床推薦用量為210g/日。本發(fā)明具有如下特性?xún)?yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的潮解及劣化被抑制，活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發(fā)生變化，克服現(xiàn)有產(chǎn)品的一系列缺陷。更為有利地的是，本發(fā)明的制劑完全掩蓋了盆炎凈的不良味道，還可以改善中藥制劑的口味，并且定量準(zhǔn)確，即使在無(wú)水的情況下也可以容易地、沒(méi)有任何不適地給藥，顯著提高了病人對(duì)治療的順從性。下面將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作非限制性描述?；钚猿煞衷谏舷挛闹?，本發(fā)明中的盆炎凈提取物即是活性成分(有效部位)，該活性成分為符合中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)的盆炎凈提取物。所述盆炎凈提取物可以自行制備，也可以通過(guò)商售購(gòu)得。軟膠囊內(nèi)容物所述內(nèi)含物是指軟膠囊(或稱(chēng)膠丸)中的活性成分和/或負(fù)載于賦形劑中的活性成分，其中內(nèi)容物可以下述任一狀態(tài)而存在。鑒于炎癥治療的特殊需要，本發(fā)明尤其優(yōu)選提供混懸液或乳液型的內(nèi)容物來(lái)制備軟膠囊劑型。這是因?yàn)樨?fù)載于基質(zhì)和/或賦形劑中的盆炎凈活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。本發(fā)明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的盆炎凈提取物以及常規(guī)藥物輔料。軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明對(duì)盆炎凈軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。軟膠囊膠皮采用手冊(cè)公開(kāi)的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同時(shí)可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。具體實(shí)施例方式實(shí)施例h盆炎凈提取物的制備取忍冬藤1250g、雞血藤1250g、狗脊1250g、蒲公英500g、益母草500g、車(chē)前草500g、赤芍300g、川芎300g八味藥材，加8倍量的水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.21.4，加一定濃度的乙醇攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥得盆炎凈提取物。實(shí)施例2:盆炎凈提取物0.25g大豆油0.09g吐溫-80:0.09g蜂蠟0.005g氫化棕櫚油0.01g大豆磷脂:_0.005g制成1粒(0.45g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，作為備用溶?。取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)200目篩得細(xì)粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例3:盆炎凈提取物0.25g玉米油0.20g吐溫-80:0.025g蜂蠟0.005g氫化棕櫚油0.01g大豆磷脂O.Olg制成1粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，作為備用溶?。取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)180目篩得細(xì)粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例4:盆炎凈提取物0.25g玉米油0.23g吐溫-80:0.02g蜂蠟0.02g氫化棕櫚油0.015g大豆磷脂:_0.015g_制成1粒(0.55g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，作為備用溶?。取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)120目篩得細(xì)粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例5盆炎凈提取物0.25g大豆油0.25g吐溫-80:0.05g蜂蠟0.025g氫化棕櫚油:_0.025g制成l粒(0.6g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)100目篩得細(xì)粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例6盆炎凈提取物0.20g大豆油0.24g吐溫-80:O.Olg蜂蠟0.015g氫化棕櫚油0.025g大豆磷脂:_O.Olg制成1粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆颍鳛閭溆萌芤?。取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10um，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例7盆炎凈提取物0.20g色拉油0.29g吐溫-80:O.Olg蜂蠟0.06g氫化棕櫚油:_0.04g制成l粒(0.6g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)80目篩得細(xì)粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例8盆炎凈提取物0.25g玉米油0.22g吐溫-80:0.13g蜂蠟0.015g氫化棕櫚油0.015g大豆磷脂0.02g制成1粒(O.65g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆颍鳛閭溆萌芤?。取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)150目篩得細(xì)粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。盆炎凈提取物0.25g麻油0.35g吐溫-80:0.02g蜂蠟:_0*18g制成1粒(0.8g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)80目篩得細(xì)粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的麻油，加入蜂蠟，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液1中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例10盆炎凈提取物0.125g菜籽油0.16g吐溫-80:0.lg單硬脂酸甘油脂0.06g氫化棕櫚油0.04g大豆磷脂:_0,015g制成1粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆颍鳛閭溆萌芤?。取實(shí)施例l中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)80目篩得細(xì)粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的菜籽油，加入單硬脂酸甘油脂和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例11盆炎凈提取物0.125g色拉油0.47g吐溫-80:0.04g單硬脂酸甘油脂0.115s制成l粒(0.75g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)80目篩得細(xì)粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的色拉油，加入單硬脂酸甘油脂油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例12盆炎凈提取物0.30g玉米油0.20g吐溫-80:0.02g氫化棕櫚油0.025g卵磷脂:_O.Olg_制成1粒(0.55g)制備工藝取處方量的吐溫-80和卵磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，作為備用溶液l。取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成微粉，其粒度90X以上均小于5um，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例13盆炎凈提取物0.30g大豆油0.265g吐溫-80:0.03g蜂蠟0.02g氫化棕櫚油0.015g豆磷脂0.02g制成1粒(O.65g)制備工藝取處方量的吐溫-80和豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，作為備用溶液l。取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，粉碎成可以過(guò)280目篩得細(xì)粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開(kāi)的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。權(quán)利要求1.盆炎凈軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內(nèi)容物含有重量百分比為20～70％的盆炎凈提取物、植物油、助懸劑和表面活性劑，所述的盆炎凈提取物∶植物油∶助懸劑∶表面活性劑的重量比例為1∶0.05～5∶0.05～1∶0.01～1。2.如權(quán)利要求1所述的盆炎凈軟膠囊，其中盆炎凈提取物植物油助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0.24:0.080.8:0.020.8。3.權(quán)利要求12所述的盆炎凈軟膠囊，其中盆炎凈提取物植物油助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0.52:0.10.5:0.030.5。4.權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的盆炎凈提取物由下述方法制得取忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車(chē)前草、赤芍、川芎八味藥材，粉碎，加水煎煮二次，合并煎液，濾過(guò)，濃縮，加乙醇，攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥，粉碎備用即得盆炎凈提取物。5.權(quán)利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的植物油為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油中的一種或兩種混合物。6.權(quán)利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化綿子油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、氫化棕櫚油中的一種或混合物。7.權(quán)利要求13所述盆炎凈軟膠囊，其中所述表面活性劑選自吐溫。8.權(quán)利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，含潤(rùn)濕劑。9.權(quán)利要求8所述的盆炎凈軟膠囊，其中盆炎凈提取物潤(rùn)濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選l:0.020.2，更優(yōu)選l:0.030.1。10.權(quán)利要求7所述的潤(rùn)濕劑為磷脂，優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。11.權(quán)利要求13所述盆炎凈軟膠囊的制備方法，其特征為1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細(xì)粉。2)取表面活性劑，將上述1)的細(xì)粉充分分散其中，攪拌分散時(shí)間不得少于20分鐘。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，攪拌均勻。4)將3)加入到2)中，充分?jǐn)嚢韬?，過(guò)膠體磨，壓制成軟膠囊。12、權(quán)利要求19所述盆炎凈軟膠囊的制備方法，其特征為1)取盆炎凈提取物，粉碎至少成為80目細(xì)粉。2)取表面活性劑和潤(rùn)濕劑，將上述l)的細(xì)粉充分分散其中，攪拌分散時(shí)間不得少于20分鐘。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，攪拌均勻。4)將3)加入到2)中，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，過(guò)膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。全文摘要本發(fā)明提供盆炎凈的新劑型—軟膠囊，其中包括基質(zhì)、助懸劑、潤(rùn)濕劑和表面活性劑，該軟膠囊能夠在克服目前制劑所存在的崩解延遲的問(wèn)題地同時(shí)，還可以顯著增強(qiáng)盆炎凈制劑的有益效果，比目前市售產(chǎn)品更具有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K36/71GK101181375SQ20071019360公開(kāi)日2008年5月21日申請(qǐng)日期2007年11月22日優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日發(fā)明者姚俊華申請(qǐng)人:姚俊華