專利名稱：：一種獨一味軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有獨一味提取物的藥物軟膠囊制劑，其能顯著增強該制劑的有益效果。
背景技術(shù)：
：獨一味目前的上市劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑，可以鎮(zhèn)痛、止血。由獨一味藥材經(jīng)水提后加入適量輔料制備而得。顆粒劑的制劑缺點一目了然，每次口服用量大，需要先用開水化開后沖服，且藥本身苦味很重，這種給藥量大、口感差且服用不便的給藥方式，以及攜帶不便等等極易造成患者使用順應(yīng)性差；且顆粒劑不易儲存，極易吸潮染菌進而發(fā)霉。多年的生產(chǎn)和臨床實踐證明，己有的獨一味硬膠囊和獨一味片存在著一定的缺陷，例如，生物利用度低；使用期限短，長期存放易發(fā)生內(nèi)容物潮解、板結(jié)成塊等現(xiàn)象；而且在實際使用中受環(huán)境影響大，經(jīng)常在有效期內(nèi)即失效或性狀不合格；片劑氣味難聞，疼痛患者的依從性差等等。本發(fā)明人將獨一味按照上述提取工藝制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準確、外形美觀、遮蔽不良氣味，患者易于服用使得其依從性好，同時軟膠囊中不加入糖類等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長期使用。通常而言，軟膠囊的基質(zhì)分為植物油和聚乙二醇，由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，在軟膠囊儲存期間，部分溶解軟膠囊殼中的水溶性成分，尤其是對于軟膠囊接縫比較薄的地方，一旦溶解就會發(fā)生內(nèi)容物泄漏現(xiàn)象，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員面對聚乙二醇基質(zhì)至今無法解決的難題。本發(fā)明人經(jīng)過研究后選擇植物油為獨一味軟膠囊的內(nèi)容物基質(zhì)。將獨一味制成軟膠囊劑，劑型雖然改良了，但需要克服很多困難，例如現(xiàn)有技術(shù)的軟膠囊貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分發(fā)生沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性問題。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些問題是難于預(yù)料的。眾所周知，從藥廠生產(chǎn)藥品到消費者使用的過程一般要經(jīng)歷生產(chǎn)、入庫、藥廠倉儲、運輸、經(jīng)銷商倉儲、藥店或醫(yī)院提貨后上架、消費者購買、消費者在藥品有效期內(nèi)使用。那么利用現(xiàn)有技術(shù)所獲得的獨一味軟膠囊除了在倉儲可以保持低溫的理想保存環(huán)境，其他環(huán)節(jié)都成為影響崩解的不利因素，而上述現(xiàn)有技術(shù)的獨一味軟膠囊產(chǎn)品又無法克服以上不利因素，這就不可避免的帶來產(chǎn)品在有效期內(nèi)崩解不合格，影響藥品療效無法達到治療目的，說明現(xiàn)有技術(shù)教導的方案得到的的獨一味軟膠囊產(chǎn)品，其普遍存在有效期短、崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生產(chǎn)、運輸和銷售環(huán)節(jié)上不可避免的缺陷。雖然目前市場上有獨一味軟膠囊產(chǎn)品，但是鑒于獨一味提取物自身的特殊性質(zhì)和理化性質(zhì)的復(fù)雜性及其臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的問題，至今為止也沒有任何文獻教導我們?nèi)绾慰朔氁晃盾浤z囊制劑所存在的上述所有問題，也沒有人對包含獨一味的軟膠囊劑的有益效果提供科學的預(yù)測。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出新的獨一味口服藥物劑型，該制劑應(yīng)在有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時，將其負面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有以獨一味提取物作為活性成分的軟膠囊，它在成功的解決了目前軟膠囊制劑普遍存在的共性問題的同時，例如崩解隨著時間的推移而延長，還能顯著增強獨一味的有益效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點。本發(fā)明的目的在于提供一種獨一味軟膠囊藥物制劑，特別是含有獨一味的軟膠囊制劑，其克服了現(xiàn)有獨一味口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常常出現(xiàn)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性差的問題，并增強了獨一味的有益效果。同時，采用體外測定藥效的方法，采用本發(fā)明的方法制備的軟膠囊與現(xiàn)有技術(shù)方法制備的軟膠囊樣品相比，藥物效果有了顯著提高。另外，本發(fā)明提供了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種劑型將是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認可的。本發(fā)明提供了一種含有獨一味提取物的軟膠囊，由軟膠囊的內(nèi)容物和囊材組成，該軟膠囊的內(nèi)容物含有獨一味提取物、植物油、液狀石蠟、助懸劑、表面活性劑；其中獨一味提取物植物油液狀石蠟助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0,055:0.055:0.051:0.011;上述基質(zhì)為植物油，優(yōu)選為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油中的一種或兩種混合物。助懸劑為本領(lǐng)域常規(guī)助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化綿子油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、氫化棕櫚油中的一種或混合物。表面活性劑為吐溫，優(yōu)選吐溫-80。上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物至少含有2070%的獨一味提取物。活性成分獨一味提取物與植物油的重量比例為1:0.055，優(yōu)選1:0.24，更優(yōu)選l:0.52?；钚猿煞知氁晃短崛∥锱c液狀石蠟的重量比例為1:0.055，優(yōu)選1:0.083，更優(yōu)選1:0.12。活性成分獨一味提取物與助懸劑的重量比例為1:0.051，優(yōu)選1:0.080.8，更優(yōu)選1:0.10.5?；钚猿煞知氁晃短崛∥锱c表面活性劑的重量比例為1:0.011，優(yōu)選l:0.020.8，更優(yōu)選l:0.030.5。所述的獨一味提取物可以按照2000年版藥典中獨一味膠囊中獨一味藥材提取項下的步驟方法進行制備，例如由下述方法制得取獨一味藥材，粉碎，加水煎煮，水煎液濾過，濾液濃縮后干燥，粉碎，即得。優(yōu)選方法為取獨一味藥材，粉碎，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.30的清膏，干燥，粉碎即得獨一味提取物。為更有效的達到提高制劑的臨床效果，更有利的是對活性成分進行預(yù)處理，其中包括將所述的獨一味提取物預(yù)先粉碎成粉碎，使其為80目以上的細粉，優(yōu)選100目以上，更優(yōu)選120目以上，甚至微粉化。有利的，將獨一味提取物與表面活性劑混合完全，例如吐溫。本發(fā)明還提供一種制備上述獨一味軟膠囊的方法，其中包括1)取獨一味提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油和液狀石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，過膠體磨研磨數(shù)遍后，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。獨一味軟膠囊的方法，其中包括1)取獨一味提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油和液狀石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。更有利的，將獨一味提取物與表面活性劑和潤濕劑混合完全，例如吐溫和磷脂。獨一味軟膠囊的方法，其中包括1)取獨一味提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油和液狀石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊?，F(xiàn)有技術(shù)教導我們軟膠囊的基質(zhì)可以是植物油，聚乙二醇等單一基質(zhì)，另外加入助懸劑或者潤滑劑等組成軟膠囊的內(nèi)容物。以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊通常比較普遍，獨一味提取物采用水提的提取工藝，其中含有大量的水溶性成分；試驗發(fā)現(xiàn)，以聚乙二醇為基質(zhì)配制的獨一味軟膠囊在放置一段時間后，提取物中的水溶性成分會隨著內(nèi)容物中水分的遷移而轉(zhuǎn)移至囊殼中，從而引起囊殼的變性而導致崩解延遲；同時由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，與軟膠囊殼中的組成有相互溶解的能力，尤其是對于軟膠囊殼偏薄的接縫處，導致內(nèi)容物不斷泄漏；這個問題不只是針對本發(fā)明所涉及的獨一味提取物，幾乎所有以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊普遍存在的共性問題。所以本發(fā)明采用植物油為基質(zhì)。就單純的植物油基質(zhì)而言，在軟膠囊領(lǐng)域也存在著許多難以克服的困難，其中內(nèi)容物中治療成分的性質(zhì)對軟膠囊成品的質(zhì)量影響至關(guān)重要，主要存在漏油、內(nèi)容物分層等問題，這些可以采用手冊或者文獻中教導的減少提取物顆粒的粒度和合理篩選助懸劑進行克服，例如文獻中論述過"改善含中藥提取物的軟膠囊滲油問題"；但是對于崩解遲緩，這個難題卻是至今為止無法解決的難題。雖然馬旭等人在2003年就對軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象影響因素進行了研究，但是崩解遲緩的現(xiàn)象沒有明顯改善，這種現(xiàn)象的存在導致了軟膠囊這一優(yōu)勢劑型無法增加藥物溶出達到提高藥效的目的。經(jīng)過大量創(chuàng)造性的探索試驗，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，軟膠囊中加入適量的液狀石蠟，能特定地、出人意料地解決獨一味軟膠囊所存在的問題。因此，含有液狀石蠟的軟膠囊構(gòu)成了本發(fā)明的重要部分，也就是液狀石蠟與植物油這種復(fù)合基質(zhì)起到了本領(lǐng)域技術(shù)人員無法想象的相互促進作用。發(fā)明人在本發(fā)明的大量的摸索實驗中，分析選擇定量的液蠟明顯改善獨一味軟膠囊的品質(zhì)的機理在于獨一味提取物內(nèi)含有大量的黃酮類成分，相對于軟膠囊領(lǐng)域常規(guī)的油性基質(zhì)而言，這些成分表現(xiàn)為更親水(即水溶性更好)，而軟膠囊皮中含有至少10%的水分，這些水分的存在會引導黃酮類物質(zhì)緩慢轉(zhuǎn)移至軟膠囊皮內(nèi)，與明膠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)從而延長軟膠囊的崩解；液狀石蠟的加入改變了內(nèi)容物的性質(zhì)，在內(nèi)容物和膠囊皮中間形成了一層保護膜，阻止或者延緩了黃酮類成分向膠囊皮的轉(zhuǎn)移，保護了明膠自身的固有性質(zhì)從而延長了軟膠囊的崩解。作為劑型的改良，本發(fā)明經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，選擇適當?shù)莫氁晃短崛∥锱c基質(zhì)，以及獨一味提取物與液狀石蠟的合適的配比，然后進行組合，可得到穩(wěn)定性顯著增強的軟膠囊。對于基質(zhì)的選擇，本發(fā)明做了大量的篩選實驗，同時與現(xiàn)有技術(shù)的以單純植物油為基質(zhì)的軟膠囊進行了比較試驗。最終確定活性成分獨一味提取物與植物油的重量比例為1:0.055，優(yōu)選1:0.24，更優(yōu)選1:0.52;活性成分獨一味提取物與液狀石蠟的重量比例為1:0.055，優(yōu)選l:0.083，更優(yōu)選l:0.12。發(fā)明人采用中國藥典2005版二部相關(guān)附錄項下規(guī)定的方法進行崩解試驗，試驗樣品分別為單純采用植物油為基質(zhì)的獨一味軟膠囊(樣品A)，以及采用植物油和液狀石蠟混合物為復(fù)合基質(zhì)的獨一味軟膠囊(樣品B)。樣品崩解試驗結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>按照現(xiàn)有技術(shù)教導的方案所獲得的產(chǎn)品，37"C加速試驗3個月崩解就已經(jīng)不合格，提示產(chǎn)品的有效期很短，基本在一年以內(nèi)；而室溫試驗6個月崩解不合格；而采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品加速試驗3個月時的崩解時間比樣品A足足縮短了接近1小時，25度室溫留樣都可以保持2年內(nèi)崩解合格。上述試驗數(shù)據(jù)足以證明采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品，解決了長期困擾本領(lǐng)域技術(shù)人員的難題，獲得了意想不到的技術(shù)突破。按照本領(lǐng)域公知的常識，快速崩解就意味著快速吸收，從而達到快速起效甚至提高藥效的以外效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標，為廣大患者提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的獨一味軟膠囊臨床產(chǎn)品。但是藥效學試驗表明復(fù)合基質(zhì)制備的產(chǎn)品與單純以植物油為基質(zhì)的獨一味軟膠囊相比，藥效并沒有顯著提高；提示我們快速崩解并不意味著快速吸收從而獲得好的藥效。本發(fā)明人試圖采用另一種選擇，即將本發(fā)明軟膠囊中獨一味提取物干粉盡可能保持較小的粒徑以滿足體內(nèi)快速吸收提高藥效的要求，例如借助超微粉(90%以上粒徑小于5um)達到目的，遺憾的是，同樣沒有取得滿意的效果。另一種方法是在超微粉提取物的過程中，適當加入按照固體制劑可以增加溶出度的常用手段和方法，例如，將提取物與表面活性劑或者水溶性輔料超微粉，促進溶出的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，促進溶出的水溶性輔料如乳糖，超微后得到的微粒的粒徑90X以上均小于5um;遺憾的是，同樣沒有取得滿意的效果。經(jīng)過大量的富有創(chuàng)造性的試驗摸索和篩選，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，表面活性劑吐溫的加入，獲得了出乎意料的效果，顯著提高了獨一味軟膠囊的藥物效果。常規(guī)油性基質(zhì)的軟膠囊的制備方法，是先將助懸劑和表面活性劑加入到高溫的植物油中，熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌均勻。試驗中發(fā)現(xiàn)，按照上述方法制備的獨一味軟膠囊，藥物療效與現(xiàn)有的獨一味制劑相比藥物效果并沒有顯著提高。而采用將獨一味提取物先分散在吐溫中，再將含有助懸劑的油性基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，可以獲得意想不到的效果。這種效果是采用體外測定獨一味軟膠囊溶出度的方法實現(xiàn)的。但是，并不是只要將獨一味提取物先分散在吐溫中就萬事大吉，試驗中還發(fā)現(xiàn)，分散時間與獲得體外抑菌作用的強弱關(guān)系密切。將二者簡單混合后，立即加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，測定溶出度71%。將獨一味提取物分散到吐溫中，攪拌io分鐘，加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，測定溶出度78%。。將獨一味提取物分散到吐溫中，攪拌20分鐘，加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，測定溶出度91%。。將獨一味提取物分散到吐溫中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，測定溶出度93。％。。將獨一味提取物分散到吐溫中，攪拌60分鐘，加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，測定溶出度95%。。有利的，將獨一味提取物與表面活性劑混合完全，混合時間不得少于20分鐘。制備上述獨一味軟膠囊的方法，其中包括1)取獨一味提取物，粉碎至少成為80目細粉。ii2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油和液狀石蠟，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有必要過膠體磨研磨數(shù)遍后，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。常規(guī)油性基質(zhì)的軟膠囊的潤濕劑的加入方法，是先將助懸劑加入到高溫的植物油中，熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌均勻。由于本發(fā)明中表面活性劑的特殊作用和具有創(chuàng)造性的使用方法和配置時間，以及在軟膠囊中所發(fā)揮的獨特作用與現(xiàn)有技術(shù)完全不同，試驗以本發(fā)明的試驗方法為前提，考察了潤濕劑的不同加入方法所獲得的產(chǎn)品之間的區(qū)別。樣品制備方法l:將獨一味提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，攪拌均勻。樣品制備方法2:將獨一味提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，攪拌均勻后，加入潤濕劑，攪拌均勻。樣品制備方法3:將獨一味提取物先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的復(fù)合基質(zhì)加入其中，攪拌均勻。本發(fā)明人在試驗中驚奇的發(fā)現(xiàn)，樣品1和2的體外溶出度測定結(jié)果接近，而采用制備方法3制備的獨一味軟膠囊樣品，獲得的溶出度測定結(jié)果更加出人意料，較樣品1和2提高至少10%。其中上述獨一味提取物潤濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選1:0.020.2，更優(yōu)選l:0.030.1;潤濕劑為磷脂，優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。有利的，將獨一味提取物與表面活性劑混合完全，混合時間不得少于20分鐘。更有利的，將獨一味提取物與表面活性劑和潤濕劑混合完全，混合時間不得少于20分鐘，例如吐溫和大豆磷脂。制備上述獨一味軟膠囊的方法，其中也可以包括1)取獨一味提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油和液狀石蠟，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明人為了更有利的說明本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著止血和鎮(zhèn)痛效果，采用藥效試驗和動物模型來進一步驗證本發(fā)明產(chǎn)品的藥物療效。止血試驗試驗采用小鼠為試驗動物，灌胃給藥3天后，采用斷尾止血法和毛細管凝血法比較各部位的止血作用，分別測定小鼠斷尾出血時間和凝血時間，從而間接反應(yīng)產(chǎn)品的止血作用的強弱，出血時間和凝血時間越短說明產(chǎn)品的止血作用也強。試驗藥物樣品1:市售的獨一味硬膠囊樣品2:將獨一味提取物到加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品3:將獨一味提取物到加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品4:將獨一味提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)，攪拌均勻，壓制軟膠囊。樣品5:將獨一味提取物先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油和液狀石蠟的復(fù)合基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，壓制軟膠囊。試驗結(jié)果各個樣品組均有治療效果。各組止血作用的強弱順序依次為:樣品5〉樣品4〉樣品3>樣品1>樣品2。吐溫作為表面活性劑，長期被用于制藥領(lǐng)域，對于公眾擔心的吐溫溶血問題，藥理試驗規(guī)程中明確了溶血性試驗是用來評價注射液安全性的檢查項目，溶血現(xiàn)象是發(fā)生在注射給藥過程中，而口服制劑不存在溶血問題。而液狀石蠟作為2005版藥典收載的藥物，被描述為一種可以導致腹瀉的活性成分，且作為國家醫(yī)療保險品種被大量廣泛的應(yīng)用在臨床，其用法用量必須達到每次1030毫升，才可以發(fā)揮成為瀉藥的效果。本發(fā)明中的基質(zhì)即使全部為液狀石蠟，單次使用量最多不會超過lml，這樣低的使用量不會引起腹瀉。為了消除公眾對于吐溫和液狀石蠟的安全性的擔憂，本發(fā)明人同時做了急性毒性試驗以驗證產(chǎn)品的安全性。。急性毒性試驗試驗動物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品4為試驗樣品，小鼠日劑量給藥量相當于人用劑量的150倍，服藥后觀察2周后，所有試驗動物均正常，無死亡發(fā)生。急性毒性試驗表明本發(fā)明產(chǎn)品無毒副作用。上述試驗結(jié)果充分說明，本發(fā)明中的獨一味軟膠囊，與采用現(xiàn)有技術(shù)制備的軟膠囊，無論是在體內(nèi)還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質(zhì)量，與獨一味硬膠囊相比，在達到了軟膠囊的諸多優(yōu)勢(掩蓋獨一味提取物嚴重的苦味、裝量準確、外觀美觀且質(zhì)量穩(wěn)定、易于服用和攜帶等等)以外，更加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領(lǐng)域技術(shù)人員一直以來盼望能夠通過采用先進的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。本發(fā)明的獨一味軟膠囊其規(guī)格一般可分為0.40.9g/粒，臨床推薦用量為210g/日。本發(fā)明具有如下特性優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的潮解及劣化被抑制，活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發(fā)生變化，克服現(xiàn)有產(chǎn)品的一系列缺陷。更為有利地的是，本發(fā)明的制劑完全掩蓋了獨一味的不良味道，還可以改善中藥制劑的口味，并且定量準確，即使在無水的情況下也可以容易地、沒有任何不適地給藥，顯著提高了病人對治療的順從性。下面將進一步對本發(fā)明作非限制性描述。活性成分在上下文中，本發(fā)明中的獨一味提取物即是活性成分(有效部位)，該活性成分為符合中藥部頒標準的獨一味提取物。所述獨一味提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。軟膠囊內(nèi)容物所述內(nèi)含物是指軟膠囊(或稱膠丸)中的活性成分和/或負載于賦形劑中的活性成分，其中內(nèi)容物可以下述任一狀態(tài)而存在。鑒于炎癥治療的特殊需要，本發(fā)明尤其優(yōu)選提供混懸液或乳液型的內(nèi)容物來制備軟膠囊劑型。這是因為負載于基質(zhì)和/或賦形劑中的獨一味活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。本發(fā)明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的獨一味提取物以及常規(guī)藥物輔料。軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明對獨一味軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。軟膠囊膠皮采用手冊公開的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同時可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。具體實施例方式實施例l:獨一味提取物的制備取獨一味藥材，粉碎，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.30的清膏，在80。C以下干燥，得獨一味提取物。實施例2:獨一味提取物0.25g大豆油0.045g液狀石蠟0.045g吐溫-80:0.09g蜂蠟0.005g氫化棕櫚油0.01g大豆磷脂0,005g制成1粒(O.45g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過200目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例3:獨一味提取物0.25g玉米油0.15g液狀石蠟0.05g吐溫-80:0.025g蜂蠟0.005g氫化棕櫚油0.01g大豆磷脂:__制成l粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過180目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例4:獨一味提取物0.25g玉米油0.20g液狀石蠟0.03g吐溫-80:0.02g蜂蠟0.02g氫化棕櫚油0.015g大豆磷脂0.015g制成l粒(O.55g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過120目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例5獨一味提取物0.25g大豆油0.20g液狀石蠟0.05g吐溫-80:0.05g蜂蠟0.025g氫化棕櫚油0.025g制成l粒(0.6g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過100目篩得細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的大豆油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例6獨一味提取物0.20g大豆油0.23g液狀石蠟O.Olg吐溫-80:O.Olg蜂蠟0.015g氫化棕櫚油0.025g大豆磷脂:_O.Olg_制成1粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于lOrnn，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例7獨一味提取物0.20g色拉油0.04g液狀石蠟0.25g吐溫-80:O.Olg蜂蠟0.06g氫化棕櫚油:_0.04g制成l粒(0.6g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過80目篩得細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液1。取處方量的色拉油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例8獨一味提取物0,25g玉米油0.14g液狀石蠟0.08g吐溫-80:0.13g蜂蠟0.015g氫化棕櫚油0.015g大豆磷脂0.02g制成1粒(0.65g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過150目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例9獨一味提取物0.25g麻油0.12g液狀石蠟0.23g吐溫-80:0.02g蜂蠟:_0.18g_制成1粒(0.8g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過80目篩得細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液1。取處方量的麻油和液狀石蠟，加入蜂蠟，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例10獨一味提取物0.125g菜籽油0.145g液狀石蠟0.015g吐溫-80:0.lg單硬脂酸甘油脂0.06g氫化棕櫚油0.04g大豆磷脂:_0.015g制成l粒(0.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過80目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的菜籽油和液狀石蠟，加入單硬脂酸甘油脂和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例11獨一味提取物0.125g色拉油0.42g液狀石蠟0.05g吐溫-80:0.04g單硬脂酸甘油脂0.115g制成l粒(O.75g)制備工藝取實施例l中的獨一味提取物，粉碎成可以過80目篩得細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。取處方量的色拉油和液狀石蠟，加入單硬脂酸甘油脂油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例12獨一味提取物0.30g玉米油0.18g液狀石蠟0.02g吐溫-80:0.02g氫化棕櫚油0.025g卵磷脂:_O.Olg_制成1粒(0.55g)制備工藝取處方量的吐溫-80和卵磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成微粉，其粒度90X以上均小于5um，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油和液狀石蠟，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例13獨一味提取物0.30g大豆油0.25g液狀石蠟0.015g吐溫-80:0.03g蜂蠟0.02g氫化棕櫚油0.015g豆磷脂:_0.02g制成l粒(0.65g)制備工藝取處方量的吐溫-80和豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。取實施例1中的獨一味提取物，粉碎成可以過280目篩得細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油和液狀石蠟，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。權(quán)利要求1.獨一味軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內(nèi)容物含有重量百分比為20～70％的獨一味提取物、植物油、液狀石蠟、助懸劑和表面活性劑，所述的獨一味提取物∶植物油∶液狀石蠟∶助懸劑∶表面活性劑的重量比例為1∶0.05～5∶0.05～5∶0.05～1∶0.01～1。2.如權(quán)利要求1所述的獨一味軟膠囊，其中獨一味提取物植物油液狀石蠟助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0.24:0.083:0.080.8:0.020.8。3.權(quán)利要求12所述的獨一味軟膠囊，其中獨一味提取物植物油液狀石蠟助懸劑表面活性劑的重量比例為1:0.52:0.12:0.10.5:0.030.5。4.權(quán)利要求13任一項所述的獨一味軟膠囊，其中所述的獨一味提取物由下述方法制得取獨一味藥材，粉碎，加水煎煮，水煎液濾過，濾液濃縮后干燥，粉碎，即得。5.權(quán)利要求13所述的獨一味軟膠囊，其中所述的植物油為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油中的一種或兩種混合物。6.權(quán)利要求13所述的獨一味軟膠囊，其中所述的助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化綿子油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、氫化棕櫚油中的一種或混合物。7.權(quán)利要求13所述獨一味軟膠囊，其中所述表面活性劑選自吐溫。8.權(quán)利要求13所述的獨一味軟膠囊，含潤濕劑。9.權(quán)利要求8所述的獨一味軟膠囊，其中獨一味提取物潤濕劑的重量比例為l:0.010.5，優(yōu)選l:0.020.2,更優(yōu)選l:0.030.1。10.權(quán)利要求7所述的潤濕劑為磷脂，優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。11.權(quán)利要求13所述獨一味軟膠囊的制備方法，其特征為1)取獨一味提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取表面活性劑，將上述1)的細粉充分分散其中，攪拌分散時間不得少于20分鐘。3)取植物油和液狀石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，攪拌均勻。4)將3)加入到2)中，充分攪拌后，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。12、權(quán)利要求19所述獨一味軟膠囊的制備方法，其特征為1)取獨一味提取物，粉碎至少成為80目細粉。2)取表面活性劑和潤濕劑，將上述1)的細粉充分分散其中，攪拌分散時間不得少于20分鐘。3)取植物油和液狀石蠟，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，攪拌均勻。4)將3)加入到2)中，充分攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。全文摘要本發(fā)明提供獨一味的新劑型—軟膠囊，其中包括基質(zhì)、液狀石蠟、助懸劑、潤濕劑和表面活性劑，該軟膠囊能夠在克服目前制劑所存在的崩解延遲的問題地同時，還可以顯著增強獨一味制劑的有益效果，比目前市售產(chǎn)品更具有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點。文檔編號A61K36/185GK101181346SQ20071019360公開日2008年5月21日申請日期2007年11月22日優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日發(fā)明者姚俊華申請人:姚俊華